專利名稱：：用于傷口愈合的基質蛋白組合物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及釉基質，釉基質衍生物和/或釉基質蛋白作為治療或預防制劑的應用。這些物質具有傷口愈合，抗細菌和/或抗炎制劑的活性。本發明的背景釉基質蛋白例如存在于釉基質中的基質蛋白眾所周知是作為釉質的前體。釉質蛋白和釉基質衍生物以前曾在用于硬組織形成的專利(即釉質形成，美國專利4，672，032(Slavkin))，或硬組織間的連接(EP-B-O337967和EP-B-O263，086)的專利中敘述。因此現有技術主要側重于硬組織的再生，而本申請卻涉及對軟組織傷口愈合的有益效應和抗細菌和抗炎作用這些先前未曾預見到的發現。本發明的描述本發明是基于如下發現，即釉基質，釉基質衍生物和/或釉基質蛋白(術語“活性釉質物質”在下文中也被用于指代釉基質，釉基質衍生物和/或釉基質蛋白)在提高和改善軟組織(即非礦化組織)的傷口愈合中是有利的制劑，所述組織例如含膠原或表皮的組織，包括皮膚和粘膜，肌肉、血液和淋巴管，神經組織，腺體，腱，眼和軟骨。正如在本文中實驗部分所證實的那樣，這種釉基質，釉基質衍生物和/或釉基質蛋白在軟組織傷口的愈合或預防上顯示出特殊的功效。因此，本發明涉及一種活性釉質物質的制劑在制備一種藥物組合物或化妝品組合物中的應用，所述組合物ⅰ)用于傷口的愈合，ⅱ)改善傷口的愈合，和/或ⅲ)用于軟組織再生和/或修復。另一方面，本發明涉及一種改善傷口愈合或促進軟組織再生和/或修復的方法，該方法包括給予有此需要的個體治療或預防有效量的活性釉質物質。另外，釉基質，釉基質衍生物和釉基質蛋白已經被發現具有抗細菌和/或抗炎的性質，可以用于治療軟和硬(即礦化)組織病癥。本發明的另一方面涉及活性釉質物質制劑在制備預防和/或治療感染或炎癥的藥物組合物中的應用。傷口愈合傷口和/或潰瘍經常突出于皮膚或發生在粘膜表面或由于器官的梗死所致(“中風”)。傷口可以源于軟組織的缺陷或損傷或潛在的病癥。實驗條件下所產生的牙周傷口的再生先前已被本發明人闡述過，它們不屬于本發明的范疇。在本文中，術語“皮膚”是指包括人在內的動物身體最外層表面，它包含完整的或幾乎完整的皮膚以及受傷的皮膚。術語“粘膜”指動物例如人的未損害的或損害的粘膜，它可以是口腔，頰，耳腔，鼻腔，肺，眼，胃腸，陰道，或直腸粘膜。在本發明中，術語“傷口”指造成組織結構正常完整性破壞的機體損傷。該術語也包括術語“瘡”，“損害”，“壞死”和“潰瘍”。一般來說，術語“瘡”是涵蓋包括皮膚或粘膜表面幾乎所有損害的廣義術語，術語“潰瘍”則指器官或組織表面由于壞死組織脫落而導致的局部缺損或出現孔洞。損害一般與組織的缺損相關。壞死則是由于感染，受傷，炎癥或梗死而導致的組織死亡。本文中的術語“傷口”指任何傷口(見下文對傷口的分類)，并且指愈合過程中的任何一個特殊階段，包括愈合開始以前的階段甚或一個例如手術切口出現以前的階段(預防治療)。根據本發明可以被預防和/或治療的傷口的例子是，例如無菌傷口，挫傷傷口，切割傷口，撕裂傷口，非穿透傷口(即對皮膚沒有破壞但對下層結構有傷害的傷口)，開放傷口，穿透傷口，穿孔傷口，膿毒傷口，皮下傷口等。瘡的例子是褥瘡，潰瘍，鉻潰瘍，感冒瘡，褥瘡等。潰瘍的例子是，例如消化器官潰瘍，十二指腸潰瘍，胃潰瘍，痛風潰瘍，糖尿病潰瘍，高血壓性局部缺血性潰瘍，郁積潰瘍，下腿部潰瘍(靜脈潰瘍)，舌下潰瘍，粘膜下潰瘍，癥狀性潰瘍，營養性潰瘍，熱帶潰瘍，軟下疳等，例如由淋病所致(包括尿道炎，子宮頸內膜炎和直腸炎)。可以根據本發明成功治療的與傷口或瘡有關的癥狀是灼傷，炭疽，破傷風，氣性壞疽，猩紅熱，丹毒，芒須瘡，毛囊炎，接觸性膿皰病，大皰性膿皰病等。在術語“傷口”和“潰瘍”以及“傷口”和“瘡”之間的使用上經常有一定程度的重疊，而且這些術語經常隨機使用。因此如上所述，在本文中術語“傷口”包含術語“潰瘍”，“損害”，“瘡”和“梗死”，這些術語的使用是無區別的，除非特殊指出。根據本發明可以治療的傷口的種類還包括ⅰ)普通傷口，例如，手術，外傷，感染，缺血、熱、化學和大皰的傷口；ⅱ)特別針對口腔的傷口，例如拔牙后的傷口，特別是針對囊腫和膿腫治療的牙周傷口，細菌性潰瘍和損害，病毒或自身免疫原性的，機械的，化學的，熱，感染性的和青苔狀的傷口；皰疹潰瘍，口腔潰瘍，急性壞死潰瘍性齒齦炎和灼傷性口腔綜合癥則是一些特例；ⅲ)皮膚的傷口例如贅生物，灼傷(例如化學灼傷，熱灼傷)，損害(細菌性，病毒性，自身免疫性)，叮咬和手術切口。對傷口分類的另一種方法是例如，ⅰ)由于手術切口而造成的小的組織喪失，輕微磨損和輕微叮咬，或例如ⅱ)嚴重的組織缺損。后者包括缺血性潰瘍，褥瘡，瘺，撕裂，嚴重叮咬，熱灼傷，和供體部位損傷(軟和硬組織)和梗死。活性釉質物質的愈合效應是通過它對口腔傷口的作用發現的。這種傷口可以是身體損傷和與口腔手術有關的外傷，包括牙周手術，拔牙，牙髓處理，植牙，牙具的應用，諸如此類。在本文的實驗部分，一種活性釉質物質對此類傷口的有益效應得到了證實。而且觀察到了軟組織的愈合效應。在口腔中口瘡，外傷或皰疹相關傷口的愈合在使用了這種活性釉質物質后也得到改善。當然外傷和皰疹相關傷口在口腔以外的身體其它部分也會出現。在本發明的其他方面，可以被預防和/或治療的傷口選自無菌傷口，梗死，挫傷，切割傷口，撕裂傷口，非穿透性傷口，開放傷口，穿透性傷口，穿孔傷口，刺破傷口，膿毒傷口和皮下傷口。與本發明有重要聯系的其它傷口包括缺血性潰瘍，褥瘡，瘺，嚴重叮咬，熱灼傷和供體部位處的傷口。缺血性潰瘍和褥瘡是通常狀況下愈合非常緩慢的傷口，在這種特殊情況下，一種改善的和更快速的愈合當然對病人至關重要。而且涉及此類病人傷口愈合治療的成本也會由于愈合的改善和發生的快速而大大降低。供體部位處的傷口是指例如，將身體一個部分的硬組織轉移到身體的另一部分，例如與移植有關。由于此手術造成的傷口非常疼痛，因此改進的愈合也非常有價值。術語“皮膚”在一個很廣泛的意義上使用，包括皮膚的表皮層，在皮膚的表層或多或少被損壞的情形下，也包括皮膚的真皮層。除了角膜層，皮膚的表皮層是指外皮(上皮)層，皮膚深層的結締組織層稱作真皮。由于皮膚是身體最暴露的部分，它特別易于受到各種損傷，例如破裂，切割，摩擦，灼傷，凍傷或由各種疾病造成的損傷。而且，大部分皮膚也很容易被偶然性損傷。然而，由于皮膚重要的屏障和生理作用，皮膚的完整對每個人的正常生存至關重要，任何裂口和撕裂都需要機體做出反應以保護其繼續生存。除了皮膚的損害外，各種組織也會出現損傷(例如軟組織和硬組織)。包括粘膜和/或皮膚的軟組織的損傷與本發明極其相關。皮膚或粘膜傷口的愈合需要經過一系列的階段才能導致皮膚或粘膜的修復或再生。近年來，再生和修復被區分成兩種形式的愈合。再生被認為是一種失去的組織的結構和功能得到完全更新的生物學過程。另一方面，修復則指受損傷的組織的連續性被新組織恢復，而不是對失去組織的結構和功能的復制的生物學過程。傷口愈合的主要部分是通過修復，它意味著所形成的新組織在結構和化學性質上與原組織不同(疤痕組織)。在組織修復的最初階段，幾乎都要涉及的一個過程是在傷口處形成一個暫時的結締組織。這一過程是通過成纖維細胞形成的一種新的細胞外膠原基質啟動的。此后這種新的膠原基質在愈合的最后階段作為連接組織的支持。對很多組織來說愈合的最后階段是指包含連接組織的傷疤的形成。對于有再生性質的組織例如皮膚和骨骼，最終的愈合包括原組織的再生。再生的組織也經常有一些疤痕的性質，例如，愈合的骨骼的增厚。在正常情況下機體會提供一種使受傷的皮膚或粘膜愈合的機制以恢復皮膚屏障和粘膜的完整性。這種對甚至很微小的割裂或傷口的修復可能要用從幾小時到幾天至幾周的時間。然而，對于潰瘍來說，愈合將非常緩慢，可能持續一段很長的時間，即數月或數年。傷口愈合的階段一般包括發炎(一般1-3天)，遷移(一般1-6天)，增殖(一般3-24天)和成熟(一般1-12個月)。愈合過程是一個復雜的和精確的物理過程，它涉及遷移，增殖，各種細胞類型的分化以及基質組分的合成。愈合過程可以分成以下三個階段ⅰ)止血和炎癥當血小板出現在循環系統以外并暴露于凝血酶和膠原時，它們將被激活并聚集。因此血小板通過聚集并形成確保凝血和防止細菌侵入組織的暫時性血栓來啟動修復的過程。被激活的血小板啟動凝結系統并釋放生長因子，例如血小板衍生生長因子(PDGF)，表皮生長因子(EGFs)和轉化生長因子(TGFs)等。最先進入傷口區的是中性白細胞，緊接著是被巨噬細胞激活的單核細胞。中性白細胞的作用體現在清潔傷口或阻止傷口被感染性細菌感染和通過除去死細胞和血小板來改善傷口的愈合。如果傷口不出現細菌感染，中性白細胞的浸潤將在大約最初48小時終止。多余的中性白細胞被循環系統中血液攜帶的單核細胞所募集的組織巨噬細胞所吞噬。巨噬細胞被確信對有效的傷口愈合是必要的，這表現在它們也負責對致病性生物體進行吞噬和清除組織碎片。而且它們還釋放涉及愈合過程的后續階段的多種因子。巨噬細胞吸引成纖維細胞啟動膠原的生成。ⅱ)肉芽組織形成和上皮重新合成受傷后48小時，成纖維細胞開始增殖并從傷口邊緣的連接組織遷移到傷口處。成纖維細胞生成膠原和粘多糖，傷口處存在的低氧張力等刺激內皮細胞的增殖。這些內皮細胞產生一個新的毛細網絡。膠原酶和纖溶酶原激活物是由角質化細胞分泌的。如果傷口沒有被干擾并有充足的氧氣和營養物質供應，角質化細胞將遷移到傷口上。角質化細胞被認為僅僅遷移到活組織上，因此，角質化細胞將遷移到傷口的死組織和之下的區域。傷口的面積由于收縮的原因進一步縮小。ⅲ)真皮的重構一旦上皮的重新合成完成緊接著就開始真皮的重構。這一階段往往延續若干年以恢復傷口組織的強度。所有如上所述的愈合過程都要經過相當長的時間。愈合的速度受以下因素影響，傷口不被感染，個體的大致健康情況，外源物質的出現等。一些致病性因素例如感染，浸泡，脫水，不良的健康狀況和營養不良可以導致慢性潰瘍，例如缺血性潰瘍。在至少是表面的愈合出現以前，傷口仍有持續或重新感染的危險。因此，傷口愈合愈快，這種危險也會愈快清除。因此，任何可以影響傷口愈合速度或對傷口愈合有益的步驟都具有很高的價值。而且由于在幾乎所有的組織修復以前都包含一個早期連接組織形成的階段，因此對這一階段和其后過程的刺激也被認為可以改善組織愈合。在本文中術語“臨床愈合”被用來指肉眼觀察不到的組織中斷并且僅有離散的炎癥跡象例如輕微紅腫或不連續的腫脹組織存在的情況。而且當器官放松或不被接觸時無疼痛感覺。如上所述，本發明涉及釉基質，釉基質衍生物和/或釉基質蛋白作為傷口愈合制劑的應用，即可以加速，刺激或促進皮膚或粘膜傷口愈合的制劑。相應的，其作為組織再生和/或修復制劑的應用也非常重要。而且，由于其傷口愈合的效應，釉基質，釉基質衍生物和/或釉基質蛋白也具有止痛的作用。傳統上，干燥的或濕到干燥的敷料被廣泛應用于傷口的保護。漸漸的它們被在潮濕環境下使用封閉的繃帶所代替。為了成功的修復或取代受傷的機體部分，傷口愈合，纖維化和微生物的侵入之間必須得到平衡。許多防止感染的手段有損傷口愈合。延遲的傷口愈合或炎癥能加速纖維化。而且，盡管以前曾經認為生長因子例如表皮生長因子(EGF)，轉化生長因子-α(TGF-α)，血小板衍生生長因子(PDGF)，包含酸性成纖維生長因子(α-FGF)和堿性成纖維生長因子(β-FGF)在內的成纖維細胞生長因子(FGFs)，轉化生長因子-β(TGF-β)和胰島素樣生長因子(IGF-1和IGF-2)是傷口愈合過程中的傳導因素，經常被認為是傷口愈合促進劑；但是它們實際上是促進纖維化，后者反過來則損害成功的愈合。盡管加速的愈合對減輕感染的危險提供了最大保證，但加速正常的傷口愈合的過程的治療性嘗試卻僅獲得了相對很少的成功。這可能是由于修復進程涉及一系列如上所述的相關因子的介入。為此，本發明人觀察到在各種成成纖維細胞培養物中(牙周膜，魚或鳥衍生的胚胎成纖維細胞，皮膚成纖維細胞)，通過例如ELISA方法對取自培養物培養基中的樣品進行檢測發現EMDOGAIN刺激過的細胞所產生的TGFβ1的量比未經刺激細胞增加2倍(參閱下面的實施例1)。這種增加在培養24小時后出現，而大量的增加出現在隨后幾天(第2和3天)。第2天以后使用EMDOGAIN刺激的細胞的增殖也明顯增加。在人上皮細胞中也觀察到同樣的但不是很顯著的TGFβ1量的增加。由于TGFβ1似乎在表皮損傷的上皮形成中起重要作用，這些發現支持了本發明的觀點。在口腔中使用敷料是很普通的。這些敷料是傳統的形式，例如在開放傷口中用于止血的外科手術墊料和Coe-Pack牙周塞制劑(CoeLaboratory，GC集團，Chicago，USA)，拔牙時插入牙槽并在幾天后愈合開始時需要去除的在抗生素溶液中浸濕的棉球。用例如洗必太的抗菌劑進行沖洗是在口腔手術后經常使用的。有時也使用全身用或局部用抗生素。一般來說在傷口治療的過程中需要考慮一些特殊的注意事項，例如無菌條件，污染問題，正確使用繃帶/敷料等，這些治療/應用過程一般來說需要受過專門訓練的護士及相關人員進行。因此在用于傷口愈合的制劑需要在一天里反復更換時，傷口的處理經常變為一種非常昂貴的操作。因此一種理想的在傷口愈合治療中降低成本的方法應該是旨在減少(制劑)的使用頻率或改進愈合的程序以縮短傷口愈合所需要的時間。本發明人發現釉基質，釉基質衍生物和/或釉基質蛋白具有傷口愈合的性質。而且有顯示應用釉基質，釉基質衍生物和/或釉基質蛋白可以改善傷口的愈合。特別是本發明人觀察到在使用了釉基質和/或釉基質衍生物后，炎癥的階段得以縮短，熱，紅腫，水腫和疼痛等典型癥狀不大容易觀察到，新的組織形成的非常快。所觀察到的傷口愈合的時間與未使用釉基質，釉基質衍生物和/或釉基質蛋白相比(例如手術后)顯著的縮短。釉基質，釉基質衍生物和/或釉基質蛋白的治療和/或預防活性可以通過實驗動物和人在體內得到證實(參見本文中的實驗部分)。然而，通過進行一些相對比較簡單的體外實驗例如涉及細胞培養物的實驗也可以顯示出釉基質，釉基質衍生物和/或釉基質蛋白的治療和/或預防活性。而且，有很多可以用于評價傷口愈合效果的參數。它們包括計算機輔助測面法(評價開放傷口愈合的速度)激光多普勒成象(評價傷口的灌注)張力測量術(測定傷口強度)組織學/細胞學方法(傷口組織和液體的微觀評價)生化方法(HPLC/RIA)(評價組織愈合的各種藥物和生化成分)電子診斷(評價傷口組織和神經支配的關系)閃爍掃描法(傷口組織的放射性核成象)與傷口/潰瘍治療相關的清創和傷口的清潔也特別重要。已確信傷口/潰瘍的清創和傷口的清潔是愈合過程的前提條件，而且當使用傷口愈合制劑時，這些制劑必須作用于新鮮的或活組織而不是死組織或污染的組織。對壞死組織的清創可以至少采用四種不同的方法ⅰ)切割除創，ⅱ)機械除創，ⅲ)酶法除創，和ⅳ)自裂解除創。因此本發明也涉及除創方法與應用釉基質，釉基質衍生物和/或釉基質蛋白進行傷口愈合和預防的聯合應用。這種聯合治療涉及以下2個步驟，即ⅰ)除創方法，ⅱ)釉基質，釉基質衍生物和/或釉基質蛋白的應用，這兩個步驟可以根據需要按照適當的順序多次進行。傷口已經除創后，釉基質，釉基質衍生物和/或釉基質蛋白即可以直接應用在傷口上或傷口內，也可以以某種合適的藥物組合物例如一種包含釉基質，釉基質衍生物和/或釉基質蛋白的干或濕的清潔敷劑的形式使用。釉基質，釉基質衍生物和/或釉基質蛋白當然也可以與傷口的清潔聯系起來使用。正如后面要討論的，釉基質，釉基質衍生物和/或釉基質蛋白可以直接使用或者它們也可以以一種合適的制備物或藥物組合物的形式使用。降低感染作用本發明另一個方面是釉基質，釉基質衍生物和/或釉基質蛋白被用作具有抗微生物效應的治療和預防制劑。釉基質，釉基質衍生物和/或釉基質蛋白顯示出降低感染的效應。在本文中術語降低感染效應是指當使用釉基質，釉基質衍生物和/或釉基質蛋白處理某個組織或個體時，它們對個體中受感染的組織所產生的治療和預防效應。術語感染指微生物對機體組織的侵入和在其中繁殖或在組織上的聚集，其可以不表現出臨床癥狀，或者由于競爭代謝，酶，毒素，胞內復制或抗原-抗體應答而導致局部細胞損傷。根據本發明，需預防和/或治療的感染可由微生物引起。與本發明有關的微生物包括細菌，病毒，酵母，霉菌，原生動物和里克次氏體。在本發明中術語“抗細菌效應”是指細菌的生長被抑制或細菌被破壞。該術語不僅限定在某一種細菌而是包含幾乎任何細菌。然而，本發明側重于ⅰ)對包括人在內的哺乳動物引起疾病的致病細菌和/或ⅱ)一般情況下在哺乳動物體內正常存在但在特定條件下可以對機體產生有害作用的細菌。相應的本發明涉及使用一種有活性的釉基質物質用以治療和預防機體表面例如皮膚，粘膜表面或指甲或牙齒表面上的細菌生長。對將要遇到的細菌情況的一般和特殊說明釉基質，釉基質衍生物和/或釉基質蛋白可以在存在抗菌劑或不存在抗菌劑時用來治療細菌引起的感染。可以用活性釉質物質處理的革蘭氏陰性菌可以是球菌例如奈瑟氏球菌屬(例如腦膜炎奈瑟氏球菌，淋病奈瑟氏球菌)，和桿菌，例如擬桿菌屬(例如脆壁擬桿菌)，博德特氏菌屬(例如百日咳博德特氏菌和副百日咳博德特氏菌)，布魯氏菌(例如馬爾他布魯氏菌，流產布魯氏菌，豬布魯氏菌)，彎曲桿菌屬(例如空腸彎曲桿菌，大腸彎曲桿菌，胎兒彎曲桿菌)，檸檬酸桿菌，腸桿菌，埃希氏桿菌屬(例如大腸桿菌)，嗜血桿菌(例如流感嗜血桿菌，副流感嗜血桿菌)，克氏桿菌屬(例如肺炎克氏桿菌)，軍團菌屬(例如肺炎軍團菌)，巴斯德氏菌(例如耶爾森氏鼠疫桿菌，多殺巴斯德氏菌)，變形桿菌屬(例如奇異變形桿菌，尋常變形桿菌)，假單胞菌屬(例如銅綠假單胞菌，偽鼻疽假單胞菌，鼻疽假單胞菌)，沙門氏菌屬(例如腸沙門氏菌，嬰兒沙門氏菌，都柏林沙門氏菌，傷寒沙門氏菌，副傷寒沙門氏菌，薛氏沙門氏菌，鼠霍亂沙門氏菌，鼠傷寒沙門氏菌，或其它2500個血清型的任何一個)，沙雷氏菌屬(例如粘質沙雷氏菌，液化沙雷氏菌)，志賀氏菌屬(例如索氏志賀氏菌，弗氏志賀氏菌，痢疾志賀氏菌，鮑氏志賀氏菌)，弧菌(例如霍亂弧菌，艾羅特弧菌)，和耶爾森氏菌屬(例如小腸結腸炎耶爾森氏菌，假結核耶爾森氏菌，鼠疫耶爾森氏菌)。可以使用活性釉質物質治療的革蘭氏陽性菌可以是球菌例如鏈球菌(例如肺炎鏈球菌，綠色鏈球菌，糞鏈球菌，化膿鏈球菌)，葡萄球菌屬(例如金黃色葡萄球菌，表皮葡萄球菌，腐生葡萄球菌，白葡萄球菌)，和桿菌，例如放線菌(例如以色列放線菌)，芽孢桿菌屬(例如蠟狀芽孢桿菌，枯草桿菌，炭疽芽孢桿菌)，梭菌屬(例如肉毒梭菌，破傷風梭菌，產氣莢膜梭菌，艱難梭菌)，棒狀桿菌(例如白喉棒桿菌)，李斯特氏菌屬和普羅威登斯菌屬。其它一些引起感染的細菌包括瘡皰丙酸桿菌和Pityosporonovale。釉基質，釉基質衍生物和/或釉基質蛋白也可以被用來治療由螺旋體例如疏螺旋體，鉤端螺旋體，密螺旋體或假單胞菌引起的感染。和釉基質，釉基質衍生物和/或釉基質蛋白聯合使用的抗菌劑可以是具有抑制細胞壁合成活性的抗菌劑，例如β-內酰胺和萬古霉素，最好是青霉素例如巴比妥霉素，氨芐青霉素，羥氨芐青霉素，阿洛西林，氨芐青霉素，芐星青霉素G，羧芐青霉素，鄰氯青霉素，氨環己青霉素，雙氯青霉素，甲基青霉素，梅茲洛西林，乙氧萘(胺)青霉素，苯甲異唑青霉素，青霉素G，青霉素V，嗶哌青霉素，和羧噻吩青霉素；頭孢菌素，例如第一代的頭孢羥氨芐，氯頭孢菌素，頭孢氨芐，頭孢菌素，頭孢吡硫，和頭孢環己烯，第二代氯頭孢菌素，羥下四唑頭孢菌素，鹽頭孢菌素，水溶性頭孢菌素，頭孢甲氧霉素和頭孢噻甲羧肟，第三代氧哌羥苯唑頭孢菌素族抗菌素，氨中噻肟頭孢菌素，頭孢雙硫唑甲氧，去甲噻肟頭孢菌素，菌必治，和羥羧氧酰胺菌素；carbapenems例如亞胺培南；或monobactem例如氨曲南；其它通過抑制蛋白質合成的抗菌藥物有，例如氯霉素；其它四環素特別是地美環素，強力霉素，甲烯土霉素，二甲胺四環素，和地霉素；氨基肽酶例如氨基丁卡霉素，慶大霉素，卡那霉素，新霉素，乙基西梭霉素，巴龍霉素，奇放線菌素，鏈霉素，和托普霉素；多粘菌素例如粘菌素，colistimathate，和多粘菌素B，紅霉素和林肯霉素；具有抑制核苷酸合成活性的抗菌劑藥物特別是磺胺類藥物例如sulfacytine，磺胺嘧啶，磺胺異嘧唑，磺胺甲基異惡唑，磺胺甲基硫代二嗪，和磺胺嘧啶，甲氧芐氨嘧啶，喹啉衍生物，新生霉素，乙嘧啶，和利福平。作為本發明的一個特殊實施方案，感染可以出現在口腔并且感染可以由細菌引起。可以被完全抑制或被抵抗的口腔細菌。例子(不是條件)包括引起潰瘍的細菌，例如突變鏈球菌，乳酸桿菌。引起牙周疾病的細菌例如伴放線放線桿菌，牙齦卟啉單胞菌，中間普雷沃氏菌，微小消化鏈球菌，彎曲桿菌(梭桿菌，葡萄球菌)，B.forsythus。引起牙槽炎等的細菌例如葡萄球菌，放線菌和桿菌。引起尖周損害的細菌，例如螺旋體和所有上述細菌。抗炎效應本發明涉及釉基質，釉基質衍生物和/或釉基質蛋白作為具有抗炎效應的治療和預防制劑的應用。很多藥物被用來抑制炎癥的出現，包括腎上腺皮質類固醇，包含所謂非類固醇抗炎藥物或稱NSAID在內的一大組藥物，和例如免疫抑制劑藥物。腎上腺皮質類固醇，特別是糖皮質激素當使用藥物學劑量時，具有強抗炎效應。它們通過降低血管的滲透性進而降低粒細胞的遷移以此特異性地抑制早期血管相的炎癥進程。糖皮質激素也干擾晚期炎癥和修復進程，這一效應是通過抑制間葉細胞的增殖和細胞外包括蛋白多糖和膠原在內大分子的生成來完成的。實驗證明糖皮質激素還抑制例如巨噬細胞的功能，體液抗體的產生，細胞免疫，或許還有溶菌酶的釋放。組織損害的嚴重程度依賴于機體的抗原抗體反應和受損傷區域炎癥產物存在的程度。局部炎癥介體的積聚加速了這個進程。在大多數情況下，這個進程是緩慢的，它伴隨著組織的免疫滲透和包含炎癥細胞的粒狀組織的形成。在本文中術語“抗炎效應”指對抗或抑制炎癥的發生。所治療的炎癥情況的種類的一般和特殊說明根據本發明所能治療的炎癥情況當然可以是機體任何部分內/上的或軟(或硬)組織內出現的任何炎癥情況。作為本發明的一個實施方案，炎癥可以出現在口腔。關于口腔炎癥情況的例子是牙槽炎，唇炎，牙周壞死(外傷后)，牙破碎。在本發明的另一個實施方案中，炎癥的情況出現在骨髓捐獻者的相應位置。在本發明的第三個實施方案中炎癥出現在關節腔。該種炎癥情況的例子是風濕性關節炎和與其相關的癥狀。與抗炎相對應的抗細菌作用與現今正在使用的多種抗菌劑相比，釉基質蛋白可以促進傷口愈合，因此反過來，它也就不會給慢性或長期存在的炎癥進程的發生留有余地。而且，正如所敘述的那樣，當釉基質衍生物作用于牙周感染后，適當組織的重新組成由快速的傷口愈合并且沒有細菌或炎癥反應而受益。釉基質，釉基質衍生物和/或釉基質蛋白的應用可以導致手術傷口的快速愈合，這可能是通過它們可以產生一個與細菌接觸的表面從而抑制細菌的生長并同時增強成纖維細胞的遷移和膠原的合成。如果炎癥階段縮短，其典型的跡象例如熱，紅腫，水腫和疼痛也不大容易觀察到。釉基質，釉基質衍生物和/或釉基質蛋白釉基質是釉質的前體，它可以從任何相關的自然原料獲得，例如正處于牙齒發育階段的哺乳動物。一個合適的來源是從被屠宰動物的正在發育的牙齒獲得，例如小牛，豬或羊。另一個來源可以是例如魚皮。釉基質可以通過先前所述的方法從發育的牙齒制備(EP-B-0337967和EP-B-0263086)。將釉基質刮下以制備釉基質衍生物，例如使用水溶液如一種緩沖液、稀酸或堿或水/溶劑混合物抽提，然后進行大小分離，除鹽或其它純化步驟，隨后任選地凍干。酶類可以通過加熱或溶劑處理滅活，這樣可以使制備的衍生物以液體形式存在而無須凍干。在本文中，釉基質衍生物是指通過可變剪接或加工天然生成的，或通過對天然長度的蛋白用酶或化學方法切割得到的，或通過體外或體內的多肽合成獲得的(重組DNA方法或二倍體細胞的培養)包含一個或多個釉基質蛋白或蛋白部分的釉基質的衍生物。釉基質蛋白衍生物也包括與釉基質相關的多肽或蛋白。這些蛋白或多肽可以被連接在適當的可生物學降解的載體分子上，例如聚氨基酸或多糖，或其組合。而且，術語釉基質衍生物也包括合成的類似物。蛋白是通過肽鍵連接起來的氨基酸殘基所組成的生物學大分子。蛋白作為氨基酸的線形多聚體也叫多肽。典型的蛋白有50-800個氨基酸殘基，因此分子量界于6000至幾十萬道爾頓之間。小的蛋白被稱作肽或寡肽。釉基質蛋白一般是指存在于釉基質中的蛋白，即釉質前體(TenCate口腔組織學，1994；Robinson歐洲口腔科學雜志，1998年1月，106supp1.1282-91)，或通過切割此種蛋白而獲得的新蛋白。一般來說，此種蛋白的分子量低于120，000道爾頓，具體包括琺瑯蛋白，非琺瑯蛋白，富含脯氨酸的非琺瑯蛋白，成釉質蛋白(amelin)(成釉細胞蛋白(ameloblastin)，鞘質蛋白(sheathlin)和簇質蛋白(tuftelin)。根據本發明所使用的蛋白的例子包括琺瑯蛋白，富含脯氨酸的非琺瑯蛋白，簇質蛋白，簇蛋白(tuftprotein)，血清蛋白，唾液蛋白，成釉質蛋白，成釉細胞蛋白，鞘質蛋白，和其相應衍生物及混合物。含有用于本發明的活性釉質物質的制劑也包含至少兩種上述蛋白物質。包含琺瑯蛋白和可能的其它一些釉基質蛋白的商品化的產品品為EMDOGAIN(BioraAB)。一般來說釉基質的主要蛋白已知為琺瑯蛋白。它們組成大約90％w/w的基質蛋白。剩余的10％w/w包含富含脯氨酸的非琺瑯蛋白，簇質蛋白，簇蛋白，血清蛋白和至少一種唾液蛋白；然而也可存在一些其它蛋白，例如已經被鑒定的與釉基質相關的成釉質蛋白(成釉質細胞蛋白，鞘質蛋白)。而且各種蛋白可以被合成和/或加工成不同的大小(例如不同的分子量)。因此釉基質中的主要蛋白琺瑯蛋白被發現以多種不同大小的形式存在，這些蛋白在一起組成超分子聚合物。它們在生理條件形成明顯疏水性物質。它們可以攜帶其他蛋白或肽或是其他蛋白或肽的載體。其它一些蛋白也被認為適合本發明的使用。這些蛋白的例子包括例如富含脯氨酸的蛋白和聚脯氨酸。被認為適合本發明使用的其它物質的例子包括釉基質衍生物和/或釉基質蛋白的聚合物以及釉基質，釉基質衍生物和釉基質蛋白的代謝物。代謝物可以是分子量從蛋白質到短肽的任何大小。如上所述，根據本發明所使用的典型的蛋白，多肽和肽的分子量多數為大約120kDa，例如通過SDS-PAGE確定多數為100kDa，90kDa，80kDa，70kDa或60kDa。根據本發明所使用的蛋白一般是以制備物的形式存在，制備物中活性釉質物質的蛋白含量的范圍在0.05％w/w至100％w/w之間，例如大約5-99％w/w，大約10-95％w/w，大約15-90％w/w，大約20-90％w/w，大約30-90％w/w，大約40-85％w/w，50-80％w/w，大約60-70％w/w，大約70-90％w/w，或大約80-90％w/w。根據本發明所使用的活性釉質物質的制備物也可包括不同分子量的活性釉質物質的混合物。一種釉基質的蛋白可以被分成高分子量部分和低分子量部分，且已經發現一種已熟知的釉基質蛋白的組分在牙周缺損(例如牙周傷口)的治療中具有很高的價值。這種組分包括醋酸抽提的蛋白即通常所指的琺瑯蛋白并組成釉基質的低分子量部分(參考EP-B-0337967和EP-B-0263086)。正如上面所討論的，釉基質的低分子量部分具有誘導牙周缺陷中的硬組織連接的適當活性。然而在本文中，活性蛋白不只局限在釉基質的低分子量部分。本文中優選的蛋白包括釉基質蛋白例如琺瑯蛋白，成釉質蛋白，簇質蛋白等，其分子量(體外SDS-PAGE測定)小于約60000道爾頓，但是大于60000道爾頓的蛋白在作為傷口愈合，抗細菌和/或抗炎候選制劑上也顯示出很好的前景。相應的，根據本發明所使用的活性釉質物質的分子量大于大約40，000，例如分子量約在5000-25000之間。在本發明的范圍內也包括WO97/02730中敘述的肽，即包括選自四肽DGEA(Asp-Gly-Glu-Ala)，VTKG(Val-Thr-Lys-G1y)，EKGE(Glu-Lys-Gly-Glu)和DKGE(Asp-Lys-Gly-Glu)的至少一個序列單元的肽，并且進一步包含一氨基酸序列，該序列的連續20個氨基酸與選自SEQIDNO1的氨基酸序列，SEQIDNO1中1到103位氨基酸及SEQIDNO2中的6到324位氨基酸的相同長度的氨基酸序列有至少80％相同性。術語“序列相同性”被認為是肽段之間氨基酸的序列和相應位置相同。一個或幾個氨基酸不相同的間隔是合適的。該種肽可以包含6-300個氨基酸，例如至少20個氨基酸，至少30個氨基酸，至少60個氨基酸，至少90個氨基酸，至少120個氨基酸，至少150個氨基酸或至少200個氨基酸。一種分離釉基質蛋白的方法涉及對蛋白進行抽提和通過一種適當的方法從溶解的羥磷灰石中除去鈣離子和磷酸根離子，所述方法例如凝膠過濾，透析或超濾(參見例如Janson，J-C&Ryden，L.(Eds.)，蛋白純化，VCH出版社1989和Harris，ELV&Angal，S.，蛋白純化方法-一種實用方法，IRS出版社，Oxford，1990)。一種典型的凍干蛋白質制備物可高至70-90％主要或僅包含分子量在40000到5000道爾頓之間的琺瑯蛋白，另外10-30％是由短肽，鹽和殘余水分組成。主要的蛋白帶位于20kDa，12-14kDa和大約5kDa。通過例如沉淀，離子交換層析，制備電泳，凝膠滲透層析，反向層析或親和層析的方法分離蛋白，可以對不同分子量大小的琺瑯蛋白進行純化。不同分子量的琺瑯蛋白的組合可以多種多樣，從20kDa的化合物占主要成分到40-5kDa的不同分子量的聚集體直至5kDa的化合物占主要組分。在釉基質中經常發現的其它一些釉基質蛋白例如成釉質蛋白，簇質蛋白或蛋白水解酶也可以被加入到琺瑯蛋白聚集體并被其攜帶。作為又一個來源，也可以使用本領域技術人員熟知的已經被應用的合成途徑或通過用重組DNA技術改造的培養的細胞或細菌生成釉基質衍生物或蛋白。釉基質，釉基質衍生物和釉基質蛋白的理化特性釉基質，釉基質衍生物和/或釉基質蛋白是疏水性物質，也就是水中溶解性很低，特別是在溫度升高時。一般來說，這些蛋白在非生理條件的pH值和較低溫度例如大約4-20℃時溶解，然而它們在體溫(35-37℃)和中性pH條件下卻積聚和沉淀。根據本發明所使用的釉基質，釉基質衍生物和/或釉基質蛋白也包括活性釉質物質，其中至少部分活性釉質物質是以聚集體的形式存在或在體內使用時能夠形成聚集體。聚集體中粒子的大小在20nm-1um之間。釉基質，釉基質衍生物和/或釉基質蛋白的可溶性被認為是對該種物質所具有的預防和治療活性非常重要的。當一個包含釉基質，釉基質衍生物和/或釉基質蛋白的組合物(在下文中也使用“活性釉質物質”作為通用術語)作用于，例如人體時，其中的蛋白物質由于存在于正常的生理條件下的pH值占優勢的條件將會發生沉淀。因此，就會在作用區域處形成一個釉基質，釉基質衍生物和/或釉基質蛋白層，這一層(在聚集體形成時也可是一個分子層)在生理條件下很難被去除。而且由于該物質的生物學粘附特征(見下文)，該沉積層會與組織在沉積層和組織的邊緣緊密結合。這樣，施加了釉基質，釉基質衍生物和/或釉基質蛋白或其組合物的組織就被該蛋白層覆蓋，并且活性釉質物質在作用區域保持很長的時間，即不需以短間隔給予活性釉質物質。另外，在作用區域處形成的層可以被視作一個封閉的敷料，也就是說所形成的層可以阻止被其覆蓋的組織與周圍組織的的接觸。在有受傷組織，感染組織或炎癥組織的情況下，該層可保護組織避免被周圍環境中存在的微生物進一步感染。而且，所形成的蛋白層可以通過與組織或存在于組織內/上的微生物的直接接觸發揮作用。為了使用后能夠在作用區域形成一個蛋白層，將適當的緩沖物質摻入釉基質，釉基質衍生物和/或釉基質蛋白的藥物或化妝品組合物是有利的，這種緩沖物質的目的是避免活性釉質物質在作用區域處溶解。釉基質，釉基質衍生物和/或釉基質蛋白還(被本發明人)觀察到具有生物粘附性質，即，它們可以粘附于皮膚或粘膜表面。這些性質至少是基于以下幾個原因對于它們的治療和/或預防作用是很有價值的-對治療和/或預防起作用的活性物質可以在作用區域處保持很長的時間，(即ⅰ)給藥頻率可以降低，ⅱ)可獲得活性物質的受控釋放，ⅲ)在作用區域處的局部治療可以得到改善)；-釉基質，釉基質衍生物和/或釉基質蛋白本身還適于做其它治療或預防活性物質的載體，因為包含釉基質，釉基質衍生物和/或釉基質蛋白的載體可以被設計成一種生物粘附載體(也就是說，基于釉基質，釉基質衍生物和/或釉基質蛋白的生物粘附性質的新型生物粘附藥物輸送系統)。與作用機制相關的原理釉基質是可以粘附于礦物表面及蛋白表面的細胞外蛋白基質的一個例子。在生理性pH值和溫度條件下，該蛋白形成一種不溶的超分子聚集體(Fincham等，結構生物學雜志，19943-4月；112(2)103-9和結構生物學雜志19957-8月；115(1)50-9)，該聚集體在蛋白水解酶的作用下逐漸降解(如果蛋白酶不失活，此種情況可以在體內或體外都發生)。最近觀察到的關于釉基質在牙根和牙根牙骨質的形成過程中形成并短暫存在的情況可以用來解釋釉基質，釉基質衍生物和/或釉基質蛋白是怎樣促進牙周組織的再生的。然而本發明所觀察到的釉基質，釉基質衍生物和/或釉基質蛋白也具有對軟組織缺損例如傷口愈合的積極作用是非常令人驚奇的。同樣令人驚奇地觀察到了這些物質在抗感染和抗炎上的功效。在很多物種中，當牙齒在口腔內長出時，在新生的礦化牙冠中發現有釉基質的殘留物。這可能是由于新生的牙齒對通常的口腔細菌的侵害來說是非常脆弱的，除非在起始階段有一個天然的保護存在。具有適當的抗細菌和/或抗炎的性質的不溶性的釉基質，釉基質衍生物和/或釉基質蛋白在傷口表面應用會促進和改善傷口的愈合。正如在本文的實驗部分所證實的那樣，釉基質，釉基質衍生物和/或釉基質蛋白或蛋白聚集體通過接觸抑制阻止細菌的生長，而暴露的細胞作為正常的環境與釉基質反應以抑制炎癥反應。根據本發明釉基質，釉基質衍生物和/或釉基質蛋白可以用作治療和預防。而且釉基質，釉基質衍生物和/或釉基質蛋白還可以與其它有活性的藥物物質例如抗細菌，抗炎，抗病毒，抗真菌物質一起使用，或與生長因子例如TGFβ，PDGF，IGF，FGF，角化細胞生長因子或其相應的肽類似物合并使用(據信EGF通過促進上皮細胞的遷移和細胞分化促進傷口愈合，另外，EGF通過增加傷口處的成纖維細胞的數目導致大量的膠原合成)。釉基質或其制劑中固有的或添加的酶也可以與釉基質，釉基質衍生物和/或釉基質蛋白合并使用，特別是蛋白酶。活性釉質物質的制劑一般被配制成一種藥物或化妝品組合物。這種組合物當然可以由蛋白制備物組成，或者它可以進一步包含可以接受的藥物或化妝品賦形劑。藥物和化妝品組合物中使用的特別合適的賦形劑是丙二醇海藻酸鹽，或透明質酸，或其鹽或衍生物。藥物和/或化妝品組合物以下給出了包含活性釉質物質的適當組合物的例子。根據活性釉質物質的應用，組合物可以是藥物組合物或化妝品組合物。在下文中，術語“藥物組合物”也包含化妝品組合物以及屬于界于藥物和化妝品之間的所謂灰色區域的組合物，即藥物化妝品。當給予個體(動物或人)時，釉基質，釉基質蛋白和/或釉基質衍生物(以下稱作“活性釉質物質)，和/或其制劑優選設計成一個包含活性釉質物質以及任選的一種或幾種藥物學可接受的賦形劑的組合物。組合物可以以例如固體，半固體，或流體的形式存在，比如可生物吸收片，浸濕物，敷料，水凝膠，水狀膠體敷料，薄膜，泡沫，薄片，繃帶，膏藥，輸送裝置，植入物，粉劑，小顆粒，顆粒，膠囊，瓊脂糖或脫乙酰殼多糖珠，片劑，丸劑，小球，微膠囊，微球體，納米顆粒，噴灑劑，氣霧劑，吸入裝置，凝膠，水溶膠，糊劑，軟膏，乳膏，皂，栓劑，vagitorie，牙膏，溶液，分散液，懸浮液，乳狀液，混合物，洗液，漱口液，洗發精，灌腸劑，試劑盒，其包含例如兩個分開的容器，第一個容器含有活性釉質物質，任選地與其它活性藥物和/或藥物學可接受的賦形劑混合，第二個容器含有適當的介質以備在使用前加入第一個容器獲得待用的組合物；以及其它一些合適的形式，例如植入物或植入物涂層或一種適合于植入和移植條件下使用的形式。用于皮膚或粘膜的組合物被認為是本發明最重要的。因此，包含待給藥的活性釉質物質的組合物可適合任何適當的使用途徑，例如，通過局部(皮膚)，口腔，面頰，鼻腔，耳腔，直腸或陰道使用和體腔使用，例如牙根或牙根槽。而且，組合物可適合與手術相關的使用，例如在機體的切口給藥以推動內部傷口和軟組織損傷的愈合。如上所述，活性釉質物質組合物可適合于手術中的應用，例如以一種凝膠，薄膜或干片劑的形式局部使用(例如口腔)，或作為清洗溶液或糊劑或乳膏作用于組織或表面阻止細菌侵入。牙根槽區域的手術或植入時，可以使用能封閉牙腔的糊劑。組合物可以根據常規的藥物實踐來配制，參見，例如“Remington′s藥物科學”和“藥物技術百科全書”，由Swarbrick,J.&J.C.Boylan編輯，MarcelDekker公司出版，紐約，1988。如上所述包括活性釉質物質的組合物趨向于使用在皮膚或粘膜上。當然其它一些應用也可涉及，例如在義齒，假體，植入物上的應用，以及應用于體腔例如口腔，鼻腔和陰道。粘膜優選選自口腔、頰、鼻腔、耳腔、直腸和陰道粘膜。另外，該組合物還可以直接作用于傷口或其它軟組織損傷上。另外，在牙齒/牙科領域的應用也十分重要。相關的例子是應用于牙周(牙齒)袋，齒齦或齒齦傷口或位于口腔內或與口腔手術相關的其它傷口。根據本文敘述的活性釉質物質的抗細菌效應，可以進一步預期它們可以有利地應用于預防牙齒或牙根的潰瘍和牙斑。為了支持這一應用，現已證實(Weinmann,J.P.等釉質形成和鈣化的遺傳干擾，美國牙科協會雜志，32397-418，1945；SundellS，遺傳性釉質發育不完全，對瑞典兒童人群的流行病學，遺傳學和臨床研究，瑞典牙科雜志提供1986；311-38)，發育不完全的牙齒(釉質發育不完全)由于包含大量的琺瑯蛋白對潰瘍有很強的阻止作用。包括活性釉質物質的藥物組合物可以充當藥物輸送系統。在本發明中，術語“藥物輸送系統”指當藥物組合物(藥物配制品或劑型)被使用時，可以將活性物質呈遞給人或動物的機體。因此術語“藥物輸送系統”包括普通的藥物組合物例如乳膏，軟膏，液體，粉劑，片劑等以及更復雜的配方例如噴霧裝置，膏藥，繃帶，敷料和器具等。除了活性釉質物質以外，根據本發明所使用的藥物組合物還包含藥物學或化妝品可接受的賦形劑。藥物學或化妝品可接受的賦形劑是指當使用該組合物時對個體沒有明顯危害的物質。這種賦形劑一般滿足國家健康管理部門頒布的要求。官方藥典例如英國藥典，美國藥典和歐洲藥典都規定了可接受的藥物賦形劑的標準。一個可接受的藥物賦形劑是否可以被一種藥物組合物使用依賴于針對一個特殊形式的傷口所選擇的劑型。以下是根據本發明用于不同形式的組合物的藥學可接受的賦形劑的例子。以下是根據本發明對所使用的相關的藥物組合物的綜述。該綜述是基于特定給藥途徑。然而，應理解的是，在那些藥學可接受的賦形劑可以不同的劑型或組成使用的情形下，特定的藥學可接受的賦形劑的應用將不限于某種特定的劑型或該賦形劑的某種特定功能。用于本發明的組合物的藥學可接受賦形劑的選擇及其相應的最適濃度一般不能預測，而是要基于對最終組合物的實驗評價才能決定。然而，藥物配制領域熟練技術人員可以在，例如“Remington′s藥物科學”第18版，Mack出版公司，Easton，1990中得到指導。局部組合物針對于粘膜或皮膚的應用，根據本發明所使用的組合物可以含有常規的無毒性的藥學可接受的載體和賦形劑，包括微球體和脂質體。根據本發明所使用的組合物包括所有形式的固體，半固體，和流體組合物。特殊相關的組合物是，例如，糊劑，軟膏，親水軟膏，乳膏，凝膠，水凝膠，溶液，乳液，懸浮液，洗液，擦劑，洗發劑，者哩，皂劑，粘貼物，噴霧劑，粉末，薄膜，泡沫，墊料，海綿(例如膠原海綿)，敷劑，(例如吸收性傷口敷劑)，浸濕劑，繃帶，膏藥，和經皮輸送系統。藥學可接受的賦形劑可以包括，溶劑，緩沖試劑，防腐劑，濕潤劑，螯合劑，抗氧化劑，穩定劑，乳化劑，懸浮劑，凝膠形成劑，藥膏基質，滲透增強劑，香料，和皮膚保護劑。溶劑的例子是，例如，水，酒精，植物油或魚油，(例如食用油，如杏仁油，蓖麻油，可可油，椰子油，玉米油，棉籽油，亞麻子油，橄欖油，棕櫚油，花生油，罌粟油，菜籽油，芝麻油，大豆油，葵花油，和絨草油)，礦物油，脂肪油，液體石蠟，聚乙二醇，丙二醇，甘油，液體聚烷基硅氧烷，和其混合物。緩沖劑的例子是，例如，檸檬酸，醋酸，酒石酸，乳酸，磷酸，二乙胺等。組合物使用的保護劑的適當的例子是對羥基苯甲酸酯類，例如甲基、乙基、丙基對羥基苯甲酸酯，對羥基苯甲酸丁酯，對羥基苯甲酸異丁酯，對羥基苯甲酸異丙酯，山梨酸鉀，山梨酸，安息香酸，安息香酸甲酯，苯氧乙醇，bronopol，bronidox，MDM乙內酰脲，氨基甲酸碘丙炔丁酯，EDTA，氯化benzalconium，和芐基醇或防腐劑混合物。濕潤劑的例子是丙三醇，丙二醇，山梨(糖)醇，乳酸，尿素和相應的混合物。螯合劑的例子是EDTA鈉和檸檬酸。抗氧化劑的例子是丁基化羥基苯甲醚(BHA)，抗壞血酸，和其相應衍生物，生育酚及其相應衍生物，半胱氨酸和其混合物。乳化劑的例子是天然存在的樹膠，例如阿拉伯樹膠或黃芪膠，天然存在的磷脂例如大豆卵磷脂；山梨聚糖單油酸衍生物，羊毛脂，羊毛醇，山梨聚糖酯；單甘油酯；脂肪醇；脂肪酸酯(例如脂肪酸甘油三酯)；及其混合物。懸浮劑的例子是，例如纖維素及纖維素衍生物，例如羧甲基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，角叉菜膠，阿拉伯樹膠，阿拉伯樹膠，膠黃芪，和相應的混合物。凝膠基質，粘性增強劑或可以從傷口吸收滲出液的組分的例子是液體石蠟，聚乙烯，脂肪油，膠體二氧化硅，或膠體鋁，鋅皂，丙三醇，丙二醇，膠黃芪，羧乙烯基聚合物，硅酸鎂鋁，Carbopol親水聚合物，例如淀粉或纖維素衍生物例如羧甲基纖維素，羥乙基纖維素，和其它纖維素衍生物，水溶脹性hydrocolloid，角叉菜膠，透明質酸(例如任選地包含氯化鈉的透明質酸凝膠)和包括丙二醇藻酸鹽的藻酸鹽。軟膏基質的例子是例如，蜂蠟，石蠟，鯨蠟醇，鯨蠟醇十六酸酯，植物油，失水山梨糖醇脂肪酸酯(Span)，聚乙二醇，以及失水山梨糖醇脂肪酸酯和環氧乙烷的縮合產物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯(Tween)。疏水性或水乳化軟膏基質的例子是石蠟，植物油，動物脂肪，合成甘油酯，蠟，羊毛脂，和液體聚烷基硅氧烷。親水性軟膏基質的例子是macrogols(聚乙二醇)。其它軟膏基質的例子是三乙醇胺皂，硫化脂肪醇，和多乙氧基醚。粉末組分的例子是海藻酸鹽，膠原，乳糖，當作用于傷口時可以形成凝膠的粉末(吸收液體/傷口滲出液)。一般來說，用于大的開放傷口的粉末必須是無菌的，其呈現的粒子必須是微小的。其它賦形劑的例子是聚合物，例如carmelose，carmelose鈉，羥丙基甲基纖維素，羥基乙基纖維素，果膠，黃原膠，刺槐豆膠，阿拉伯樹膠，白明膠，carbomer，乳化劑，例如維生素E，硬脂酸甘油酯，十六烷基糖苷，膠原，角叉菜膠，透明質酸，和藻酸鹽和kitosans。敷料和/繃帶也是重要的活性釉質物質的輸送系統，活性釉質物質可以在敷料生產前或生產中可以與其它物質或成分一起混合加入，或者活性釉質物質可以涂覆在敷料上，例如，使用含有活性釉質物質的溶液或分散劑的溶液滴加在敷料上或者將含有有活性物質的的溶液或分散劑的溶液噴灑在敷料上。另外，活性釉質物質也可以以粉劑的形式加在敷料上。敷料可以以傷口吸收劑的形式滲入傷口。敷料還可以以水凝膠的形式(例如交聯的聚合物，例如包含羧甲基纖維素，丙二醇，或多糖，二糖，親水性聚亞氨酯膜，和蛋白，Intrasite公司)的形式或以封閉的敷劑例如藻酸鹽，脫乙酰甲殼質，親水性聚尿烷膜，膠原墊，片，粉末，泡沫，或海綿，泡沫(例如聚尿烷或硅酸鹽)，水狀膠體(例如羧甲基纖維素，CMC)，膠原和基于透明質酸的敷料以及相應的合并物。也可以設想活性釉質物質也可以被摻入組織粘合劑，包括例如血纖蛋白原和凝血酶和任選地因子ⅩⅢ或其它可以促進止血的血漿凝血因子。這些組織粘合劑也可以制備成活性釉質物質，血纖蛋白原和任選地因子ⅩⅢ的預混合物，凝血酶在組織粘合劑使用于傷口前立即加入該預混合物。或者，血纖蛋白原，活性釉質物質和任選地因子ⅩⅢ的預混合物也可以在使用凝血酶前施加于傷口。在作用區域處，凝血酶將血纖蛋白原轉化成血纖蛋白，由此再現了傷口愈合中天然存在的凝血過程。組織粘合劑中活性釉質物質的存在可以起到如上所述的促進愈合的作用。可以適合包含活性釉質物質的商品化物質是Tisseel，其是由奧地利維也納的ImmunoAG公司生產的一個二組分的纖維蛋白封閉劑。對于應用于牙齒或牙根的牙膏或漱口液配方或其它配方，活性釉質物質可以在略酸性pH條件的溶劑中以溶解狀態存在，或者分散在中性pH的溶劑中。可以預測活性釉質物質在使用時可以在牙齒的表面形成一個保護層，以此阻止齲齒生成細菌的附著(參見下文的實施例4)。在這種牙齒護理制備物中，活性釉質物質可以被設計成與一種或多種具有抗齲齒效應的化合物配制在一起，最常見的是氟或其它微量元素例如釩或鉬。在中性pH下，這些微量元素被認為是結合(如經離子鍵)或包埋在活性釉質物質中，釉質物質在由于例如齲齒生成細菌產生的酸性代謝物導致pH大約是5.5或更低時呈溶解狀態時，微量元素從中釋放出來顯示抗齲齒效應。上述用于局部應用的組合物非常適合直接作用于傷口或適合引入機體的相關出口，例如直腸，尿道，陰道，耳腔，鼻腔或口腔。這些組合物也可以簡單的直接應用于要治療的部位例如粘膜，或通過其它合適的途徑使用。已經證實的對局部應用非常重要的組合物是那些有觸變性質的物質，即組合物的粘度受諸如搖動或攪拌的影響以至于在作用時其粘度降低，而在作用后其粘度又可以增加使得組合物保留在作用處。用于口腔或用于粘膜或皮膚的組合物根據本發明所使用的組合物可以以懸浮液，乳液或分散液的形式存在。這種組合物包含的活性釉質物質與分散劑或濕潤劑，懸浮劑和/或一種或多種防腐劑和其它藥學可接受的賦型劑混合在一起。該種組合物也適合活性釉質物質釋放到作用區域例如完整的或受損傷的粘膜比如口腔，面頰，鼻腔，直腸或陰道粘膜，或向完整的或損傷的皮膚，或傷口給藥。適當的分散劑或濕潤劑是，例如，天然存在的磷脂，例如卵磷脂，大豆卵磷脂；環氧乙烷與例如脂肪酸的縮合產物，長鏈脂族醇，或由脂肪酸衍生的部分酯，和一種己糖醇或一種己糖醇酐，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯等。適合的懸浮劑是，例如天然存在的膠例如阿拉伯樹膠，黃原膠，或黃芪膠；纖維素例如羧甲基纖維素鈉，微晶纖維素(例如AvicelRC591，甲基纖維素)；藻酸鹽和脫乙酰甲殼質例如藻酸鈉等。根據本發明在組合物中所使用的適當的防腐劑與上文所述一致。根據本發明所使用的組合物也可以通過口腔途徑使用。適當的口腔組合物可以被設計成顆粒配制品或固體，半固體或流體劑型。口腔使用的組合物包括固體劑型例如粉劑，小顆粒，顆粒，錠劑，片劑，膠囊，起泡片劑，咀嚼片劑，糖錠，速釋片劑，或修飾的釋放片劑以及流體或液體配方，例如溶液，懸浮液，乳液，分散液和混合物。另外，組合物可以是粉末，分散粉末，或適合于通過加入液體介質例如一種水性介質而制備成水性懸浮液的顆粒。對于口腔(或局部使用)的固體劑型，根據本發明所使用的組合物一般包括活性釉質物質和任何其它活性物質，它們任選地與一種或多種藥學上可接受的賦形劑混合。這些賦形劑包括，例如惰性稀釋劑或填充劑，例如蔗糖，山梨糖醇，糖，甘露醇，微晶纖維素，淀粉包括馬鈴薯淀粉，碳酸鈣，氯化鈉，乳糖，磷酸鈣，硫酸鈣，或磷酸鈉；顆粒或崩解劑例如淀粉衍生物，包括微晶纖維素，淀粉包括馬鈴薯淀粉，croscarmellose鈉，藻酸鹽，藻酸，和脫乙酰甲殼質；粘合劑例如蔗糖，葡萄糖，山梨糖醇，阿拉伯樹膠，藻酸，海藻酸鈉，白明膠，淀粉，預膠凝化淀粉，微晶淀粉，硅酸鎂鋁，羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，乙基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯基乙酸酯，或聚乙二醇；和脫乙酰甲殼質；潤滑劑包括助流劑和抗粘附劑，例如硬脂酸鎂，硬脂酸鋅，硬脂酸，二氧化硅，氫化植物油，或滑石。其它藥學上可接受的賦形劑可以是著色劑，調味劑，可塑劑，保濕劑，緩沖劑等。在藥物組合物以單位劑型的固體劑型存在的條件下(例如片劑或膠囊)，該單位劑型可以以以下所述的包被物的形式提供。在組合物以片劑，膠囊或多單位組合物的形式存在的條件下，組合物或各個單位或包含各個單位的片劑或膠囊可以用下列物質包被例如糖衣，薄膜，(例如基于羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，甲基羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，羧甲基纖維素，丙烯酸酯共聚物(Eudragit)，聚乙二醇和/或聚乙烯吡硌烷酮)或腸衣(例如基于甲基丙酸烯共聚物(Eudragit)，鄰苯二甲酸醋酸纖維素，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯，聚乙烯基乙酸鄰苯二甲酸酯，蟲膠，和/或乙基纖維素)。另外，延時物質例如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯也可以使用。直腸和/或陰道組合物為了應用于直腸和陰道粘膜，根據本發明所使用的組合物包括栓劑(乳液或懸浮液型)，灌腸劑，直腸明膠膠囊(溶液或懸浮液)。適當的藥物學可接受的栓劑基質包括可脂，酯化脂肪酸，甘油明膠，和各種水溶性或水分散性基質例如聚乙二醇和聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯。各種添加劑例如增強劑或表面活性劑也可以加入。鼻腔組合物針對鼻腔粘膜的使用(以及口腔粘膜)，適合吸入的噴霧劑或氣霧劑是本發明適當的組合物。在一個典型的鼻腔組合物中活性釉質物質以顆粒形式存在并任選地分散在適當的載體中。在組合物中存在的藥物學上可接受的載體和賦形劑和任選地其它藥物學上可接受的材料例如稀釋劑，增強劑，調味劑，防腐劑等均是根據常規藥物實踐以藥物配制領域熟練技術人員所理解的方式選擇。釉基質，釉基質衍生物和釉基質蛋白的劑量在根據本發明針對皮膚或粘膜使用的藥物組合物中，活性釉質物質的濃度通常界于大約0.01％w/w至99.9％w/w之間。組合物的使用量通常針對每平方厘米的傷口/皮膚/組織面積的總蛋白量是從大約0.0lmg/cm2至大約20mg/cm2，例如從大約0.1mg/cm2至大約15mg/cm2。組合物的使用量依賴于組合物中活性釉質物質的濃度以及活性釉質物質從組合物中釋放的速度，但是通常多數大約15-20mg/cm2。當活性釉質物質以流體組合物的形式給藥時，組合物中活性釉質物質的濃度在大約0.1到大約50mg/ml之間。在某些情況下希望更高的濃度，也可以獲得例如大約100mg/ml的濃度。當組合物應用于口腔時，下列劑量是相關的典型的口腔內的實驗損傷面積(猴子)大約4×2×5-6mm，相應于50微升或大約0.025至大約0.15mg總蛋白/mm2或大約2.5-15mg/cm2。一般來說至多0.5，例如0.4，0.3，0.2，0.1ml的組合物，濃度大約是1-40mg/ml，例如5-30mg/ml被給藥。人口腔由于牙周疾病所造成的損害面積典型大小是5-10×2-4×5-10mm，相應地需要使用濃度大約1-40mg總蛋白/ml，例如5-30mg/ml的大約200微升，通常多數大約0.5-1ml，例如0.2-0.3ml/每個牙齒的組合物。0.2-0.3mg/ml相應于每25-100cm2的損害面積6mg蛋白，或者如果僅按牙根面積計算大約0.1mg/mm2。一般來說常使用過量體積的組合物以覆蓋整個表面。甚至一個多層的形成也僅需要上述劑量的一小部分。一般來說，大約0.1-0.5ml，例如大約0.15-0.3ml或大約0.25-0.35ml的包含活性釉質物質的組合物可以施加到拔牙后牙槽的缺陷空間內(拔牙后的孔洞)。組合物中活性釉質物質的濃度通常是1-40mg總蛋白/ml，例如5-30mg/ml。當0.3-0.4ml的這種組合物作用于智齒時，這一體積相應于0.1mg/cm2(牙槽的計算是按照直徑5mm高20mm的圓柱體計算的)。藥物組合物中活性釉質物質的濃度依賴于特異的釉質物質，其活性，需要治療和預防的疾病的嚴重程度，及被治病人的年齡和身體情況。對于藥物組合物中活性釉質物質相應濃度的選擇為本領域技術人員熟知，并可以依據例如國際標準ISO/DIS14155醫用設備的臨床研究，1994和ICH(國際協調組織)的良好的臨床應用的三方協定，Brookwood醫學出版有限公司，Surrey，1996所敘述的良好臨床應用(GCP)或研究新型藥物條例中已建立的條款執行。在本領域中的技術人員可以使用如上所述的標準教科書，條例和規則以及本領域中的常用知識敘述的方法選擇針對一些活性釉質物質的恰當攝入劑量，和/或簡單地通過常規實驗步驟選擇出其它活性物質的劑量形式。在其它方面，本發明涉及下列方法，ⅰ)預防和/或治療傷口，ⅱ)降低感染，ⅲ)預防和/或治療炎癥，這些方法包括給予需此治療的哺乳動物有效量的活性釉質物質。正如將被理解的，關于使用活性釉質物質預防和或治療傷口的細節與上文討論的該物質的其它應用(抗細菌和抗炎效應)和方法是相同的或類似的，這意味著合適時，上述關于活性釉質物質，包含活性釉質物質的制備物，包含活性釉質物質的藥物組合物，ⅰ)活性釉質物質的制備物，ⅱ)包含活性釉質物質的制備物，ⅲ)包含活性釉質物質的藥物組合物，以及其改進的性質和使用可以應用于本發明所有方面有的變化情形。附圖的簡要說明通過參考附圖可以對本發明進行進一步的揭示，其中圖1顯示出用EMD刺激或未刺激的人PDL細胞中的DNA合成；圖2顯示出用EMD刺激或未刺激的人PDL細胞中的TGF-β1生成；圖3顯示出下面的實施例3和4所述的流動實驗中流動室和計算機系統的示意圖；圖4,5,6顯示出粘放線菌與分別用EMD和乙酸處理過的玻璃板附著的3個獨立實驗的結果圖；圖7,8,9顯示出突變鏈球菌與分別用EMD和乙酸處理過的玻璃板附著的3個獨立實驗的結果圖；圖10A顯示出智齒摘除后的術后損傷的X-射線照片；圖10B顯示出下文實施例12所述的EMD處理后的牙周膜的再生過程的X-射線照片。實驗部分材料和方法產于瑞典BIORAAB，S-20512Malmo的釉基質衍生物EMDOGAIN包含30mg凍干的釉基質蛋白(下文中簡述為EMD)和1ml載體溶液(丙二醇藻酸鹽)，其在使用前混合，除非蛋白和載體分別進行實驗。主要的蛋白峰20,14,5kDa之間重量比大約是85/5/10。熱處理的EMD指EMD在約80℃處理3小時用以滅活殘余的蛋白酶。采用HPLC凝膠滲透層析(使用溶于0.9％NaCl的30％乙腈平衡的TSKG-2000SW)從EMD中分離20kDa的琺瑯蛋白和5kDa的富含酪氨酸的琺瑯蛋白肽(TRAP)，進一步使用乙腈梯度通過反向層析(Pro-RPC，HR5/10，Pharmacia-Upjohn，瑞典)進行純化。然后將不同量的所分離的蛋白/多肽加入EMDOGAIN載體溶液中，除非是二者分開檢測。透明質酸是來自日本東京的Seikagaku公司的HMT-0028(MW990000)。細菌和酵母都是最初從病人分離的，按照標準步驟根據代謝和抗原性質進行分類。所使用的細菌和酵母的種類在下表中列出。血清白蛋白(牛)和Ⅰ型膠原(牛)均購自Sigma，St.Louis，U.S.A.瓊脂板均為腦心浸液瓊脂，購自Difco，補加人血紅細胞(每升瓊脂100ml)。實施例實施例1用EMDOGAIN處理的PDL細胞的細胞增殖和TGF-β1生成將3ml無菌過濾的0.1％的HAc加入小瓶(含30mg的EMD)制備EMD的貯存液。60微升的EMD貯存液加入6000微升的含有10％胎牛血清和1％的青鏈霉素溶液的DMEM培養基。將300微升的混合物加入96孔微量滴定板(NUNCA/S，丹麥，目錄號#167008)的每個孔中。1000個人牙周膜細胞(PDL)(取自由于畸齒矯正的原因需要進行前臼齒摘除的健康人的牙周組織，而后按照Somerman等，牙齒研究雜志67,1988,pp.66-70敘述的方法進行培養)被加入到每個孔，37℃，5％CO2培養5天。用作對照的PDL細胞基本如上所述在DMEM培養基中培養，但不加入EMD。孵育后的細胞按照廠商指導通過測定摻入的5-溴-2′-脫氧尿苷(BrdU)量的免疫分析來觀察細胞增殖的情況(BoehringerMannheim，目錄號#1647229)。在該步驟中，BrdU代替胸苷摻入到生長細胞的DNA中。通過ELISA方法對摻入的BrdU的量進行測定，用該方法測定的BrdU的摻入量是DNA合成速率的一個指示，相應的顯示出PDL細胞的增殖速率。圖1的結果顯示出在EMD存在下培養的PDL細胞的增殖速率遠遠高于未用EMD培養的細胞。從微量滴定板上取100微升的細胞上清加入到20微升1N的HCl中，室溫孵育10分鐘。孵育混合物用20微升的1NNaOH/0.5MHEPES中和。100微升的該混合物加入400微升的稀釋緩沖液。200微升的稀釋液使用英國R&DSystems的QuantikinesTM試劑盒(目錄號#DB100)按照說明書介紹的方法進行ELISA檢測。圖2的結果顯示出與EMD保溫的PDL細胞中TGF-β1生成的量比未用EMD處理的細胞顯著增加。實施例2在釉基質衍生物和釉基質蛋白存在的條件下微生物生長情況的研究本實施例的目的是證實釉基質衍生物和釉基質蛋白在體外對微生物的生長有抑制作用。本實施例中所使用的蛋白溶解在用乙酸調節至pH5.5的磷酸鹽緩沖液(PBS)中。所使用的微生物懸浮在pH6.8的PBS中，終濃度為OD6000.4。將50微升的EMDOGAIN(30mg的EMD溶解在1mlPGA中)和50微升的EMD，熱處理的EMD，EMD組分A，B，C和H(均為每毫升PBS含10mg蛋白)滴在瓊脂板上，使之在平板(9cm直徑，根據每種微生物的需要加有用來確定抗性的補充物質的標準平板)上空氣干燥。隨后微生物的均一懸浮液(1mlOD280=0.5)涂布在瓊脂板上，平板根據每種細菌生長的要求在CO2富集的空氣中或厭氧條件下35℃孵育3天(需氧培養)或14天(厭氧培養)。所有培養物每天檢查一次。在相同的條件下Ⅰ型膠原和血清白蛋白(均來源于牛)作為對照檢測。未稀釋的丙二醇藻酸鹽(PGA-EMD載體)，PBS緩沖液和透明質酸(HA-另一種EMD載體)也作為陰性對照。表1的結果顯示出僅有釉基質衍生物或釉基質蛋白或衍生物抑制一些微生物的生長。在蛋白周圍沒有擴散區的跡象表明所使用的EMD蛋白聚集在瓊脂表面，并且只有與蛋白直接接觸的微生物的生長被抑制。當收集被抑制區域的樣品并在液體培養基(加入補充物質的LB肉湯)培養時，可以復活原始微生物的單培養物，這表明活性蛋白不是來自微生物。所有的對照均為陰性顯示出沒有非特異性的機制影響結果。表1在測試物質上的生長(+/-)EMD組分A多數為琺瑯蛋白，約26-20kDaEMD組分B約17-13kDa的蛋白EMD組分C約10-5kDa的肽EMD組分HEMD中分子量大于27kDa的所有蛋白+指微生物的正常生長-指微生物的生長完全被抑制+/-指與陰性對照相比生長部分被抑制表中所有的結果是在孵育第二天(需氧培養)或第五天(厭氧培養)記錄的。這些結果顯示出EMD包含的蛋白和肽在表面聚集時可以抑制某些革蘭氏陰性桿菌和某些革蘭氏陽性球菌的生長。基于EMD蛋白的基本行為特性(參考jpc)，并且因為該種抑制效應不是來源于微生物，對所觀察到的效應的一個合理的解釋是蛋白聚集物形成一種不溶性屏障將微生物和其生長所需的底物隔開。實施例3EMD在體外對粘放線菌附著速率的作用介紹EMD對廣泛存在于牙斑但一般不認為與嚴重的牙周炎相關的一種口腔微生物粘放線菌的最初附著的作用得到了研究。盡管該微生物可以與牙齦卟啉單胞菌形成聚集體并因此對潛在的牙周病原體在牙根表面的寄居有影響，但放線菌也被發現大量存在于健康的齒齦下部位(這些發現與Liljemark等，微生物免疫8，1993，pp.5-15的內容一致，Liljemark發現在牙周治療后，放線菌的比例明顯增加。Haffajee等在“牙周臨床雜志”24，1997，pp.767-776中通過對對最初的牙周治療反應較好的個體的牙齦下牙斑的微生物進行計數后得出結論，粘放線菌和T.denticola的數量相對豐富。材料粘放線菌HG85由A.J.vanWinkelhoff博士(口腔微生物系，ACTA)提供。Emdogain由BIORA提供(Malmo，瑞典)。RBS去污劑購自Fluka(FlukaChemieAG，Buchs，瑞士)。細菌生長和收獲粘放線菌從血瓊脂接種到Schaedler′s分批培養基，37℃培養24小時。該培養物被用來接種第二個培養基Schaedler′s肉湯，繼續培養16小時。離心收集細胞(5分鐘，6500xg)，用無離子水洗2次。隨后微生物在30W下用超聲波處理20秒(VibraCellmodel375,SonicsandMaterialsInc.,Danbury,CT,USA)打碎菌體鏈和聚集體。超聲處理及將菌體放入冰水混合物間隔進行。使用Burker-Turker細胞計數器對細胞進行計數。最后將粘放線菌懸浮于粘附緩沖液(2mM磷酸鉀，50mM氯化鉀和1mM氯化鈣，pH6.8)中。玻璃板的包被玻璃板先用5％的RBS去污劑通過超聲波徹底洗凈，進一步用自來水沖洗，然后再用甲醇洗滌，最后用蒸餾水沖洗。這些步驟使得水接觸角為零度。EMD用0.01M的醋酸溶解，濃度為7.5mg/ml。玻璃板用聚四氟乙烯記號筆(DAKOA/S，Glostrup，丹麥)分割成相等的兩部分。一邊加入醋酸(0.01M)，另一邊是250ug的EMD。玻璃板在一個流動櫥柜中空氣干燥4-6小時。流動試驗本試驗使用的流動室和計算機系統見圖3所示。在試驗進行以前，所有的試管及流動室均加滿粘附緩沖液，應該注意的是系統內不能含有空氣氣泡。包被好的玻璃板組成流動室的底部。流動速度設置為2.5ml/min(與人體內唾液的平均流動速度相當)。細菌懸液在系統內大約循環3-4小時，計數附著于基材上的的細菌數。共進行3個獨立的試驗。所有的試驗均用每250ml粘附緩沖液含有3×108細胞進行。在實驗過程中，對于對照和EMD包被板上的6個預先確定的位置每隔10-15分鐘呈像一次。平行的流動室的槽高度為0.6mm。數據分析在對所有圖象中的吸附細胞進行計數后，數據被轉變成每平方厘米細菌數。對于每一個實驗，每平方厘米細菌最終數用于統計學分析(對于成對觀察的Student′st-檢驗，以n作為實驗次數)。結果實驗1(圖4)顯示出特別是在流動的最初150分鐘所粘附的微生物數量的逐漸增加。在這個時間段后，與EMD粘附的微生物的數量達到一個2.0×106個細菌/平方厘米的平臺期，這個數量比用醋酸處理的玻璃板的數量高4倍。在實驗2中(圖5)，EMD也顯示出強烈的刺激粘放線菌與基材粘附的能力。然而，在實驗開始的最初階段，這種效應不是很明顯。也許這是由于此時流動系統中微生物尚處在低濃度。90分鐘以后，與EMD粘附的細菌數量同對照相比逐漸增加，3小時后達到最大值1.6×106/每平方厘米，增加3倍。實驗3(圖6)表明在流動后5分鐘就已經顯示出對粘放線菌附著于EMD包被的玻璃板的刺激作用。EMD在最初的45分鐘誘導附著微生物的數量快速增加。與乙酸處理的一面的附著作用也顯示出相似的情況，但相比之下所吸附的微生物的數量要少。200分鐘以后，對EMD包被板的附著比乙酸處理的表面上的附著高2倍。3個實驗結合在一起看，其差異證明是統計學顯著的(p＜0.05)。從這些結果看出，EMD作為玻璃表面的一個包被物，在體外對于粘放線菌的附著有非常顯著的刺激效應。盡管現在還沒有弄清是什么原因導致這種增強的初始附著，但現在的假設是微生物與商購的蛋白質混合物中的琺瑯蛋白組分中富含的脯氨酸殘基相互作用。細菌的粘附作用一般是由特異的蛋白質-肽和外源凝集素-碳水化合物的識別決定的。已知粘放線菌中的1型菌毛可以與富含脯氨酸的蛋白結合，例如唾液中的富含脯氨酸的蛋白(PRP)以及Ⅰ型和Ⅲ型膠原。EMD和某些口腔微生物之間的特異性相互作用由于使得菌斑處的生態學發生改變因而對于口腔中生物膜的組成有重要作用。如果該種生態學的改變的方向是促使微生物不與牙周疾病相關，EMD的應用就可以通過發揮這種效應而改善牙周的情況。當然，這一點是在EMD的其它有益效應之外的。實施例4EMD在體外對突變鏈球菌附著速率的作用介紹已經有大量的證據顯示菌斑微生物是引起例如牙周炎和齲齒的口腔疾病的原因。根據當前齦上菌斑形成的模型，鏈球菌被認為是牙齒表面的主要寄居者。因此菌斑的產生是由于細菌的生長或其它種類的細菌的進一步增加。這種增加可以經細菌和細菌的結合而發生或由唾液分子介導。細胞外大分子的生成也促進了菌斑的發生。突變鏈球菌現今被認為是值得密切注意的生物膜種類細菌中的一種，因為它與齲齒有關。盡管很多革蘭氏陽性菌(即突變鏈球菌)已經顯示出對限菌動物引起牙槽骨損傷，但這些微生物似乎不是造成牙周袋的生態學的主要因素。然而，潛在的致病微生物一定可以逃避宿主防御和免疫機制從而對宿主組織造成損傷。材料突變鏈球菌NS由H.vanderMei博士惠贈(材料技術，Groningen大學)。EMDOGAIN由BIORA提供(Malmo，瑞典)。RBS去污劑購自Fluka(FlukaChemieAG，Buchs，瑞典)。細胞生長和收獲將突變鏈球菌從血瓊脂板上接種到分批培養基ToddHewitt肉湯中，37℃培養24小時。該培養物用于第二次接種ToddHewitt肉湯，生長16小時。離心收獲細胞(5分鐘6000xg)，無離子水洗兩次。最后微生物在30W下用超聲波處理20sec(VibraCellmode1375,SonicsandMaterialsInc.,Danbury,CT,USA)打碎菌體鏈和聚集體。超聲處理和即將菌體放入冰水混合物中間隔進行。使用Burker-Turker細胞計數器對細胞進行計數。最后將突變鏈球菌懸浮于粘附緩沖液(2mM磷酸鉀，50mM氯化鉀和1mM氯化鈣，pH6.8)中。玻璃板的包被玻璃板先用5％的RBS去污劑通過超聲波徹底洗凈，進一步用自來水沖洗，然后再用甲醇洗滌，最后用蒸餾水沖洗。這些步驟使得水接觸角為零度。EMD用0.01M的醋酸溶解，濃度為7.5mg/ml。玻璃板用聚四氟乙烯記號筆(DAKOA/S，Glostrup，丹麥)分割成相等的兩部分。一邊加醋酸(0.01M)，另一邊是250ug的EMD。玻璃板在一個空氣流動的櫥柜中干燥4-6小時。流動試驗本試驗使用的流動室和計算機系統見圖3所示。在試驗進行以前，所有的試管及流動室均加滿粘附緩沖液，應該注意的是系統內不能含有空氣氣泡。包被好的玻璃板組成流動室的底部。流動速度設置為2.5ml/min(與人體內唾液的平均流動速度相當)。細菌懸液在系統內大約循環3-4小時，計數附著于包被的基材的細菌數。共進行3個獨立的試驗。所有的試驗均用每250ml粘附緩沖液含有3×108細胞進行。在實驗過程中，對于對照和EMD包被板上的6個預先確定的位置每隔10-15分鐘呈像一次。平行的流動室的槽高度為0.6mm。數據分析在對所有圖象中的附著細胞進行計數后，數據被轉變成每平方厘米細菌的數量。對于每一個實驗，每平方厘米細菌最終數量用于統計學分析(對成對觀察的Student′st-檢驗，以n作為實驗次數)。結果在三個實驗中的每一個實驗中，EMD顯示出對突變鏈球菌附著速率的抑制作用(圖7,8,9；p＜0.05)。與乙酸處理的對照相比抑制大約為40-70％。第一個實驗(圖7)顯示出在流動開始10分鐘后就已經顯示出附著于EMD包被的玻璃板附著的突變鏈球菌的數量受到抑制。3小時后，附著被抑制為對照的大約60％。在第二個實驗中(圖8)，流動開始1.5小時后，EMD開始抑制突變鏈球菌的附著。附著于EMD的突變鏈球菌數量在流動開始后大約40分鐘達到一個平臺期，500000個/cm2。大約3.5小時后，計數大約是對照的25％。第三個實驗(圖9)顯示出從流動程序一開始，在EMD的影響下對突變鏈球菌附著的抑制作用就存在。如實驗1所示，流動3小時后，抑制達到對照的大約60％。本發明的研究顯示出EMD對突變鏈球菌在玻璃表面的附著有明顯的抑制作用。對這種抑制作用的一種可能的解釋是EMD混合物中疏水性化合物的存在。在混合物中大量存在的蛋白之一是琺瑯蛋白，該蛋白除包含一個酸性親水性C-端序列外，還包括一個富含脯氨酸，亮氨酸，蛋氨酸和谷氨酰胺的100-300個殘基的疏水核心部分。Saito等在“口腔生物學報，42，1997，pp.539-545”報導發現各種突變鏈球菌菌株對固定化疏水性蛋白(OAIS)的附著受到抑制。作者將這種效應歸因于微生物細胞表面的負電荷(突變鏈球菌即是如此)。其它一些表面特征也可以參與受影響的對基材的附著作用。突變鏈球菌包含一個表面抗原Ⅰ/Ⅱ，它具有特別富含丙氨酸的N-端部分和并包括串聯重復。這種區域預測為α-螺旋，它采取一種卷曲構象，這可能是與抗原Ⅰ/Ⅱ表達有關的細胞表面疏水性的原因。實施例5EMD對一些牙周病原體生長的效應中間普雷沃氏菌和牙齦卟啉單胞菌在補加0.5mg/ml維生素K和5mg/ml血晶素的硫代乙醇酸鹽肉湯培養基中，在通過GasPakPlus封袋在適當的發酵罐中產生的厭氧氣氛下預培養10-16小時。當培養物的OD600值達到0.1-0.2，即相應的細胞密度至106-107cfu/ml(菌落形成單位)時，吸出100微升等份，菌體經離心沉淀。菌體沉淀用100微升新鮮配制的人血清和無菌鹽水的混合物重懸，包含105-106個細胞的懸浮液轉移到無菌的1.5ml的Eppendorf管中，與(ⅰ)100微升的EMD制備物(溶解在0.1mlPGA中的3mgEMD)，(ⅱ)100微升的PGA載體或(ⅲ)100微升的血清/NaCl溶液混合物混合作為生長對照。0,3,6,24小時后分別取10微升培養液進行生長測定。吸取的等份用無菌0.9％的NaCl溶液系列稀釋，每個稀釋度取10微升涂在Schaedler瓊脂上。培養條件與預培養條件相同。瓊脂板培養3-4天，隨后測定cfu和細胞密度(cfu/ml)。所有實驗重復6次。結果(以相對于開始時cfu/ml濃度百分比表示)1)不同時間點對照培養物<tablesid="table1"num="001"><table>03小時6小時24小時中間普雷沃氏菌1001602510牙齦卟啉單胞菌100100125150</table></tables>2)在PGA載體存在時不同時間點的培養物<tablesid="table2"num="002"><table>03小時6小時24小時中間普雷沃氏菌1001402510牙齦卟啉單胞菌10075505</table></tables>3)在EMD存在時不同時間點的培養物<tablesid="table3"num="003"><table>03小時6小時24小時中間普雷沃氏菌1004000牙齦卟啉單胞菌1003000</table></tables>與僅使用載體或不添加EMD的對照相比，EMD的存在顯著抑制培養物的生長。實施例6對EMODGAIN在牙周手術后改善軟組織傷口愈合效應的研究本實施例的目的是顯示在牙周手術后釉基質衍生物和/或釉基質蛋白對改善軟組織傷口愈合的影響。50個以上獼猴牙齒的牙周邊緣的實驗損傷是通過除去牙骨質，牙周膜和邊緣牙槽骨后造成一個頸-尖距離大約5mm的牙齒毛刺。將釉基質衍生物(購自EMODGAIN，未重配的凍干粉末或重配的組合物)加入實驗損傷處，或不加任何物質(對照)。在重配的組合物中蛋白質的含量大約是5-30mg/ml，每個實驗損傷所加的體積介于大約0.1到0.2毫升。傷口愈合在接下來的8周內通過目測進行評價。在給藥EMODGAIN的損傷處，可觀察到很好的愈合效果(無紅色和腫脹)，給藥2周后拆線時幾乎看不到斑，5周后可見良好的愈合，幾乎無牙齦炎，8周即實驗終止時完全愈合無任何并發癥。相比之下，對照傷口2周后出現炎癥，并伴有收縮和明顯斑，5周和8周后出現明顯的收縮和牙齦炎。實施例7對牙周手術后釉基質衍生物和釉基質蛋白的傷口愈合效應的研究本發明的目的是顯示牙周手術后釉基質衍生物和釉基質蛋白對病人的快速傷口愈合的影響。需要進行牙周手術的55個病人被分成兩組，一種進行常規的手術并使用改進過的Widman牙周翻瓣術(20個病人)，另一組使用相同的步驟但附加使用EMODGAIN(35個病人)(濃度為30mg蛋白/ml，每個牙齒大約使用0.3ml)。在手術時沒有病人使用抗生素，但所有人均被指導每天使用無菌(洗必太)漱口水。在拆線時(手術后1-3周)每個病人被詢問問題。盡管3個對照組病人(15％)出現術后問題需要使用抗生素，但僅有一個使用EMODGAIN處理的病人需要此種治療。實施例8拔牙后釉基質衍生物和釉基質蛋白的傷口愈合效應的研究本實施例的目的是為了證明在第三磨牙摘除后釉基質衍生物和釉基質蛋白對傷口愈合的影響。30歲或大于30歲的需要摘除對稱阻生或半阻生下頜第三磨牙的病人采用傳統方法進行一個第三磨牙的摘除，該方法涉及垂直向翻瓣術以進行必要的骨切除術和切開，而另一個磨牙摘除后牙槽在縫合前添滿EMODGAIN。所有的病人在手術前1-2小時使用抗生素(3g羥氨芐青霉素或1g紅霉素)，手術后使用lbuprofen(600mg×3)。然后他們被指導使用洗必太漱口(0-1％，10ml×2)4周。2周后拆線。用EMODGAIN處理和對照位置的愈合情況由病人和牙科醫生共同評價。在一個中心，9個病人對側摘除后使用/不使用EMODGAIN處理。一個病人在兩個位置的縫合處均有輕微疼痛，而其它病人僅在對照位置有嚴重痛覺，而在EMODGAIN處理的位置無任何問題。在第二個中心，6個病人中的3個僅在對照位置有疼痛。最終在第三個中心，一個病人被診斷為對照位置的牙槽有嚴重問題，即牙槽炎，EMODGAIN處理的位置無問題。另一個病人在兩個摘除的縫合處均有輕微疼痛，但只有對照處出現炎癥和明顯疼痛，需要反復用鹽水沖洗并攝入止痛劑。這些臨床結果顯示出在智齒被摘除后采用EMODGAIN處理牙槽可以改善愈合并緩解其它情況下經常出現的疼痛性腫脹。實施例9釉基質衍生物和釉基質蛋白對干痛牙槽炎愈合效應的研究本實施例的目的是顯示釉基質衍生物和釉基質蛋白對干痛牙槽炎(干槽癥)愈合的影響。在摘除一個70歲的男性患者的一個感染的35牙根殘余物后，病人經歷了與摘除牙槽有關的劇烈疼痛和腫脹。當他的牙科醫生為他檢查時發現他已經發展成干痛牙槽炎，即最初的凝結物已經分離，牙槽骨壁壞死。鄰接的牙槽骨和軟組織出現炎癥。該病人有心臟病史，曾采用抗凝劑Marevan進行治療。作為其病況的結果，他的外周血循環降低。他還經常每天吸多支煙。病人的牙槽炎按照傳統方法除去壞死牙槽骨，導致新出血。而且病人的齒齦松動，采用縫合術封閉牙槽。而后對病人使用青霉素(apocillin660mg，早晚共2片，使用7天)以防止感染，同時建議病人使用洗必太每天漱口兩次。5天后停用抗生素時病人仍顯示出臨床癥狀并抱怨有嚴重疼痛。對手術處進行肉眼觀察，觸摸和探測顯示出牙槽炎持續存在并出現更多的骨壞死。X-射線顯示骨破壞和壞死均出現在牙槽的頂點部分。手術處被再一次清理干凈，所產生的骨損害處用EMODGAIN添滿(30mg/m1，最多使用0.5m1)，在齒齦處使用新的縫合以封閉牙槽。未再采用其它的治療方法，但病人被告知繼續用洗必太漱口。兩天后病人回到診所報告說疼痛和腫脹均消失。臨床檢查和在EMODGAIN處理一周后拆線顯示出良好的愈合效果，沒有炎癥和壞死的跡象，沒有紅色和腫脹的完整的齒齦覆蓋傷口區域。當觸摸和探測時沒有流血和疼痛感。觀察不到惡臭或怪味或滲出液。病人沒有報告有任何痛覺和發現其它癥狀。實施例10釉基質衍生物和釉基質蛋白對干痛牙槽炎的預防效應的研究本實施例的目的是顯示釉基質衍生物和釉基質蛋白抗干痛牙槽炎的預防效應。一個82歲的女性病人患有44號牙垂直根斷裂。該牙齒是跨越35號到46號牙的橋梁的支柱，病人曾在很多年以前接受牙髓治療。臨床上，牙齒周圍的牙齦出現炎癥，有一個牙齦袋沿著垂直方向直至牙齒的頂端。X-射線顯示44號牙的嚴重局部牙周炎。該病人有很好的口腔衛生，但由于使用Marevan(抗凝劑)治療心臟病，牙槽在觸探時很容易造成流血。6個月以前，病人由于嚴重的牙周炎通過手術摘除了第35號牙。那次手術后她經歷了長時間的干痛牙槽炎。她非常關心的是44號牙的摘除會不會導致她曾經經歷的相同的術后并發癥。她被告知由于年齡大，使用過Marevan進行治療和感染的牙根和牙齦袋的合并作用將使得她遭受術后綜合癥例如牙槽炎的危險性大大增加，而除了手術除去牙根碎片外無其它辦法。該病人同意將44號牙摘除并且作為實驗使用EMODGAIN進行預防治療以阻止干痛牙槽炎的發生。病人在麻醉后被實施切口和摘除面頰骨，以使在不松動(牙齒)間橋的情況下摘除牙根碎片。摘除后牙槽經機械清洗后添滿EMODGAIN(30mg/ml，最多使用0.5ml)，通過縫合使瓣重新復位。當天晚上病人報告(通過電話)在手術區域有長時間流血(手術前未停止使用Marevan)，但無其它癥狀。當手術5天后拆線時，手術過的軟組織損傷完全愈合。病人沒有報告有任何例如疼痛或腫脹的癥狀，對此治療大體上非常滿意。實施例11釉基質衍生物和釉基質蛋白對外傷后并發癥的愈合效應本實施例的目的是為了顯示釉質蛋白/釉基質衍生物對病人外傷后并發癥愈合的影響。在一次意外事故后，病人在一個急診所將受傷的上前牙進行連接。牙科醫生發現11和21號牙齒死亡，12和22號牙齒有Ⅰ或Ⅱ類近中切骨折。邊緣齦出現嚴重的炎癥，與牙齒表面的附著非常差。病人有疼痛和麻木，腫脹和味嗅覺不好的并發癥。在11和21號牙的根尖區還出現牙周膜損傷。兩個中切牙被清潔，將新鮮混合的Ca(OH)2添滿牙根。4個星期后，傷口的愈合仍被判斷為不理想。情況發展成一種慢性炎癥，牙齒被視作失去。對于此種情形的標準的治療方法是取出全部4個切牙并用間橋或植入物代替。然而，病人強烈反對這種治療方法，作為保存牙齒的最后努力，對所有四個受傷的牙齒(11,12,21,22)進行齦翻瓣術。使用了兩瓶EMODGAIN(60mg在3ml溶液中)。在瓣用7針縫合以前，用注射器向每個牙齒內注入至多0.2ml的EMODGAIN(30mg/ml)。手術5天后拆除4針縫合線。在主觀和臨床條件下均有顯著改善。病人不再抱怨疼痛，麻痹的感覺消失，傷口區域不再有惡臭味。兩周后拆除剩余的縫合線，齒齦不顯示任何炎癥，病人沒有任何抱怨。齒齦完好無任何炎癥，它牢牢的與牙齒和/或牙槽骨附著，顏色為粉色(沒有炎癥區域內存在的鮮紅色)，存在正常的牙齒間突起(非腫脹)。而且觀察到牙齒受傷部分的牙周膜重新出現，顯示出很好的改善效果，通過X-射線檢查可以觀察到新的牙槽骨沉積。實施例12相鄰牙齒和神經的外傷愈合病例報告一個39歲的女性病人其下方左側的智齒(38)的周圍患有嚴重的冠周炎。在公共牙科診所其牙齒被部分摘除，在下顎留有牙齒的根尖部分，并伴有手術造成的根部骨折。由于疼痛，第二天，該病人給推薦到一個牙科手術的專家處以除去牙根碎片。手術后兩天，病人去見她的常務牙科醫生進行處置。她的面頰左側腫脹，并且其左側下頜骨神經顯示出持續的和完全的阻滯。臨床檢查和X-射線照片顯示手術時對下頜骨、37號牙齒的牙根末梢的三分之一根尖和下頜神經槽造成嚴重的鉆開損害(見X-射線照片，圖1A)。對37號牙齒的探洞深度穿越末梢根部至牙冠頂端為25mm。為了誘導37號牙齒的骨骼和神經的愈合和失去的牙周膜的再生，手術傷口被打開并仔細清理干凈。當用鹽水去除殘余碎片后，37號牙齒暴露的骨頭，末梢根部的表面和下頜神經使用EMODGAIN(30mg/ml，過量提供，約1ml)覆蓋，然后將傷口使用三針縫合在一起。病人被指導使用洗必太溶液(Corsodyl)在接下來的5天里每天漱口兩次，并開始使用青霉素(氨卞青霉素，660mg×4)進行為期5天的預防治療。10天后，病人返回，拆除縫合線。此時腫脹消失，軟組織的愈合良好。然而下頜神經的完全麻痹仍然存在，病人被告知其受損傷的神經的前景至多是難以預料的。此時麻痹使得37號牙齒的存活難以預料。通常情況下，象這個病人呈現出來的根部損傷會導致牙髓壞死和牙齒僵硬。為了阻止這種并發癥，需要進行牙髓治療。然而為了看到所使用的實驗治療是否可以促進牙周膜的愈合，病人同意此時不對牙齒進行治療。此后病人被安排每月接受一次處置。上述處置兩個月后，病人左側下嘴唇出現過敏感覺，顯示出神經愈合的跡象。37-38號牙之間區域的軟組織完全愈合無任何傷疤。X-射線也顯示出在摘除位置的牙槽出現新骨的形成。但37號牙齒和其周圍組織仍處于麻痹狀態。治療后四個月，麻痹消失，牙齒被證實存活，但處于過敏狀態，對溫度和電刺激均敏感。X-射線顯示摘除位置的牙槽明顯被骨填充，37號牙齒的根部末梢顯示出牙周再生的跡象。在使用EMODGAIN治療后5個月，37號牙齒的存活經檢測正常。此時通過X-射線可以證實有功能的牙周膜的完全再生(圖1B)和正常外觀的新形成的牙槽骨已經添滿骨骼缺損和摘除位置的牙槽。沒有僵硬的跡象。37號牙末梢的孔洞探測深度現僅約10mm，在釉質牙骨質界之下約1mm。經過這種處置后，病人被認為完全康復，只安排每一年一次的常規復診。評價在手術去除智齒后相鄰牙齒和神經外傷的完全和快速愈合是很少見的。經常出現的嚴重程度如上所述的并發癥往往以被損傷牙齒的完全摘除而結束，或者至少也是牙髓的去除和牙根填充，隨后出現伴有僵硬的骨愈合。受損傷的神經一般需要8到12個月才能愈合，即使如此經常在一些區域會出現麻痹現象，而且維持數年。上文報道的良好和快速的愈合是非常少見的，應被認為是EMODGAIN傷口愈合能力的一個體現。X-射線A38號牙摘除后兩天的病人。注意到存在于牙齒37遠中端的大的缺損并累及下頜管。而且37號牙齒遠中頰的牙槽骨在手術中被摘除。B手術后5個月的病人。注意到在37號牙齒遠在中根損傷處完全的、有功能的牙周膜(laminadura)跡象。沒有僵硬的跡象。此時可以看到下頜管的輪廓，并且摘除位置的牙槽完全被骨添滿。同時也觀察到37號牙周圍有新的遠中頰牙槽骨的形成。實施例13釉基質衍生物和釉基質蛋白對小腿部潰瘍(靜脈潰瘍)愈合效應的研究病人1病人為男性，生于1926年，有血栓病史和很嚴重的血栓后遺癥和反復發作的靜脈潰瘍。他采用過抗凝集香豆素衍生物的系統治療，潰瘍在局部使用Crupodex(右旋糖單體)和3％的硼酸溶液治療。在開始啟動EMODGAIN治療以前他的靜脈潰瘍為一個橢圓形，大小5×4cm，深度為0.5mm，病程處于肉芽化階段，有很差的上皮化。傷口用3％的雙氧水消毒后，將500微升的EMODGAIN滴加施用并用無菌的拭子均勻鋪開。EMODGAIN在空氣中暴露10分鐘，然后傷口用10％的Prvidone碘藥膏浸濕的Inadine(Johnson&Johnson)Rayon敷料覆蓋。5天后，在最接近潰瘍的位置出現上皮形成，潰瘍面減少至1.8×2.2cm，無任何副反應(炎癥)。不再加EMODGAIN。12天后在最接近潰瘍的位置出現進一步的上皮化，并且側部出現新的上皮化，面積大約為2×2cm。大約一半的潰瘍得到愈合。使用400微升的EMODGAIN。19天后在最接近潰瘍的位置和其側面出現進一步的上皮化，但在遠端部分未上皮化，潰瘍很深(大約1mm)。一半以上的潰瘍得到愈合。繼續使用300微升的EMODGAIN。自從啟動了EMODGAIN的治療，病人與這種治療開始以前相比不再感覺潰瘍處有疼痛感。EMODGAIN再繼續每周使用一次至第40天(200微升)，在47天后潰瘍被認為全部愈合。病人2該病人為女性，生于1949年，患有血管曲張，長期靜脈供血不全和反復發作的靜脈潰瘍。她對于藥物(藥物，藥劑)多價過敏并靜脈曲張(excemavaricosum)。該病人曾使用Otosporin滴劑(硫酸多粘菌素B+硫酸新霉素+氫化可的松)和氫化可的松敷布接受過局部治療。在啟動使用EMODGAIN治療時，她的靜脈潰瘍是直徑1cm，深度2mm。使用300微升的EMODGAIN。5天后，在傷口周圍(周長)2mm的范圍內出現上皮化，無任何副反應(炎癥)。此時不再使用EMODGAIN。12天后，潰瘍縮小到直徑大約2mm，此時再使用100微升的EMODGAIN。19天后潰瘍仍為直徑2mm，但底部很好地肉芽化，潰瘍不再很深(僅大約0.2mm)。使用100微升的EMODGAIN。同樣是該病人在另一條腿出現一個大約0.3×1cm的潰瘍。此時使用200微升的EMODGAIN。7天后，出現新的上皮化，底部出現良好的肉芽化，潰瘍面積縮小到大約0.2×0.5cm。隨后針對每一個潰瘍每周使用100微升EMODGAIN直至第40天。47天后，潰瘍被認為全部愈合。沒有發現對EMODGAIN的過敏反應。在同一條腿上又形成另一個潰瘍，面積為0.5×0.3cm，使用了100微升EMODGAIN進行治療。病人3該病人為女性，1929年生，患有丹毒后出現的嚴重靜脈血栓，在啟動EMODGAIN治療前有15×19cm的大面積小腿潰瘍，并且由于使用了各種治療方法后幾乎沒有效果，病程處于發展中。700微升的EMODGAIN作用于從上邊開始3cm的面積。7天后沒有出現上皮生成，但治療區域變得更透明(更結構類似)，并伴有小的分散區域的肉芽化，在這一區域無疼痛感和進展現象。再使用700微升的EMODGAIN作用于同一區域。4周后，病人在未使用EMODGAIN治療的潰瘍遠端出現感染，被確認為假單胞菌所致。加入700微升的EMODGAIN。感染7天后消失。病人4該病人為女性，1947年出生，患有血管曲張和丹毒后引起的血栓性靜脈炎，在啟動EMODGAIN治療時，她有一個面積為2×0.8cm的小腿潰瘍，潰瘍底部清潔但沒有肉芽化。先使用300微升的EMODGAIN。7天后，潰瘍面積減少至0.3×0.7cm，表皮生成開始出現，底部開始出現肉芽化。再使用200微升的EMODGAIN，隨后每周使用100微升EMODGAIN，共五周。潰瘍在5周后被認定全部愈合。實施例14EMODGAIN作為一種輔助物對平坦表面位置上的非手術牙周治療目的本研究的目的是評價EMODGAIN是否可以用于改善非手術牙周治療的愈合結果。本研究的特殊目的是評價在平表面位置上的效應。研究設計本研究是針對一個個體在6個月的時間里的垂直試驗進行的。本研究采取雙盲，分說(split-mouth)，安慰劑對照和隨機的設計。受檢者Goteborg大學的牙科學系中的14個病人被視做牙科臨床病人，需要對他們的中等嚴重程度的牙周疾病進行治療。包括的標準在探測袋深度≥5mm的2個對側四分體的每一個，至少有3個平坦的牙齒表面部位，其中至少一對部位的探測袋深度≥6mm所選擇的牙齒必須有通過熱或電刺激確定為存活的牙髓，或者，如果進行牙根管治療，必須是無癥狀的和沒有技術remars的。治療在進行完基本檢查后，所有病人被告知疾病情況并被指導使用恰當的齦上斑控制措施。進行定位和牙根設計。當袋流血停止時，24％的EDTA(購自BioraAB，瑞典)作用于袋2分鐘。待用鹽水仔細清洗后加入測試物質(EMODGAIN)或者對照物質(PGA凝膠)。評估基線測定，1,2,3,8和24周跟蹤檢查包括以下變量1．口腔衛生情況-出現或/沒有牙斑2．牙齦情況-(牙齦指數；Loe1967)3．探測袋深度4．探測附著水平5．探測出血-出現/未出現(15秒)6．牙質超敏-鼓風機刺激7．不舒適程度-在1,2和3周跟蹤檢查記錄，使用一個10cm＜＜視覺類似水平(VAS)牙斑平均值(sd)牙齦指數；平均值(sd)探測出血；％病人主觀評價；VAS得分第一周第三周結論病人僅有很輕的術后問題，流血少，牙斑少，并有改進的牙齦指數。這一結果支持了EMODGAIN對傷口愈合的效應。實施例15豬中先導傷口愈合研究介紹目的該先導研究的目的是評價豬中深度裂口傷口的愈合和EMD對這些傷口的效應選擇該種動物物種的原因豬作為實驗模型被選出是因為該種動物已被證實是評價人的傷口愈合的一個良好模型。材料和方法動物本實驗將在4個雌性SPF豬(丹麥鄉村雜交種，Yorkshire和Duroc)上進行。在觀察初期動物的體重大約35kg。觀察期需要1周，其間每天對動物進行觀察以淘汰身體狀況不好的個體。所有的觀察需要記錄。飼養舍本研究在有濾過空氣供給，溫度21℃±3℃，濕度55％±15％和空氣變化10次/小時的動物舍中進行。室內提供一個每天12小時照明和12小時黑暗的循環的條件。照明時間是從6點到18點。動物在隔離欄中分開飼養。草墊草墊為軟木鋸屑”LIGNOCELH3/4”，購自Hahn&Co，D-24796Bredenbek-Kronsburg。對相關的可能污染物需要進行定期分析。食物一種商購豬食“Altromin”購自Chr.PetersonA/S，DK-4100。食物按份提供(大約800g，每天2次)。對食物中主要的營養成分和相關的可能性污染物的分析定期進行。飲用水動物每天被提供2次家庭質量的飲用水。對相關的可能性的污染物的分析定期進行。傷口傷口在第一天建立。動物用StresnilVet.Janssen，比利時(40mgazaperone/ml，1ml/10kg)，和AtropinDAK，丹麥(1mg阿托品/ml，0.5mg/10kg)進行一次肌肉內注射而麻醉，，緊接著靜脈注射HypnodilJanssen，比利時(50mgmetomidate/ml，大約2ml)。動物背部任何一面的一個側面區域被切開，用肥皂和清水洗滌，70％的乙醇消毒，無菌鹽水沖洗，最后用滅菌紗布敷干。使用ACCU-Dermatom(GA630，Aesculap)在制備區域獲得8個深度裂口傷口(25×25×0.4mm)，其中每四個位于脊柱的一側。動物左側的傷口被編號為1(從頭部開始)至4(尾部)號，動物右側的傷口被編號為4(從頭部開始)至8(尾部)號。凝集的血液用滅菌紗布除去。在即將手術前，手術停止后約8小時，和其后必要時的任何時間給動物肌內注射AnorfinA/SGEA，丹麥(0.3mg丁丙諾啡叔丁啡/ml，0.04ml/kg)。劑量受傷后傷口將按以下方式處理A=對照B=EMD在用藥前大約15分鐘，EMD配制品按照生產商的指導進行制備。EMD配制品在制備后2小時使用。對于傷口的B治療，EMD將作為一個薄層作用于傷口表面。每4個傷口使用1瓶EMD。傷口敷料傷口用Tegaderm覆蓋。該敷料用無菌紗布覆蓋，Fixomul固定。敷料，紗布和Fixomul被網狀襪Bend-a-rete(Tesval，意大利)保持。每天觀察敷料的情況。敷料將在第二天(所有動物)和第3天(動物編號3和4)更換。在每次更換以前在動物頸部肌肉注射Zoletil50Vet.，Virbac，法國(125mg替來他明和125mgzolazepam，溶解在5ml溶劑中，5ml)，RompunVet.，Bayer，德國(20mg甲苯噻嗪/ml，6.5ml)和MethadonDAK，丹麥(10mg美沙酮/ml，2.5ml)的混合物(1.0ml/10kg體重)而麻醉。傷口的觀察所有傷口分別在第二天(所用動物)，第三天(所有動物)和第四天(動物編號3和4)進行觀察和照相。滲出液和炎癥的水平將被評估。移植表皮的出現將被詳細記錄。臨床跡象所有可以觀察到的疾病健康和行為變化每天都被記錄。一些與正常情況的背離將按照出現的時間，持續的時間和強度進行記錄。體重所有動物在到來，傷口的出現日和研究結束時都要被稱重。終期觀察在第三天(大約傷口出現后56小時)，1和2號動物使用栓槍擊昏后，由鎖骨下靜脈和動脈刺入致死。在第四天(大約傷口出現時72小時)，3和4號動物使用栓槍擊昏后，由鎖骨下靜脈和動脈刺入致死。組織取樣每一個傷口分塊從骨骼肌肉組織切割下來。如果傷口與下層的骨骼肌肉組織發生一些粘連，部分肌肉將被包含在用于固定的材料中。每一個傷口切塊用含4％甲醛的中性磷酸緩沖液固定。組織學制備固定后從所有傷口中選擇4個有代表性的樣品包被在石蠟中，切成一般5μm的厚度，使用蘇木素和曙紅進行染色。染色后使用柵欄在光學顯微鏡下進行觀察。這種觀察可以對傷口的總長度和表層面積進行測定。取每個傷口的平均值，然后用于計算群平均值。統計學數據經加工后計算出群平均值和適當的標準方差。可能的出入也被鑒定出來。此后每一個連續的變化將用Bartllet′s實驗測定變化的同質性，如果這些差異是同質的，即可對變化進行差異的分析。如果檢測到一些有意義的差異，可能的群內差異將用Dunnett’s實驗評估。如果變化是異質的，每一個變化將按通常的Shopiro-Wilk方法測定。在正常分布的情況下，可能的群內差異將用Student′st-檢驗鑒定，否則其它可能的群內差異將用Kruskal-Wallis′s檢驗評估。如果檢測到一些有意義的群內差異，將使用WilcoxonRank-Sum檢驗對這些群作隨后的鑒定。統計學的分析將使用“SAS/STAT使用者指導，第6版，第4次編輯，Vol.1+2”，SASInstituteInc.，NorhtCarolina27513，美國”中介紹的SAS程序(版本6.12)進行。序列表<110>拜奧拉公司<120>用于傷口愈口的基質蛋白組合物<130>20542PCl<160>2<170>FastSEQ軟件，Windows3.0版<210>1<211>407<212>PRT<213>未知<400>1MetSerAlaSerLysIleProLeuPheLysMetLysGlyLeuLeuLeu151015PheLeuSerLeuValLysMetSerLeuAlaValProAlaPheProGln202530ArgProGlyGlyGlnGlyMetAlaProProGlyMetAlaSerLeuSer354045LeuGluThrMetArgGlnLeuGlySerLeuGlnGlyLeuAsnAlaLeu505560SerGlnTyrSerArgLeuGlyPheGlyLysAlaLeuAsnSerLeuTrp65707580LeuHisGlyLeuLeuProProHisAsnSerPheProTrpIleGlyPro859095ArgGluHisGluThrGlnGlnProSerLeuGlnProHisGlnProGly100105110LeuLysProPheLeuGlnProThrAlaAlaThrGlyValGlnValThr115120125ProGlnLysProGlyProHisProProMetHisProGlyGlnLeuPro130135140LeuGlnGluGlyGluLeuIleAlaProAspGluProGlnValAlaPro145150155160SerGluAsnProProThrProGluValProIleMetAspPheGlyAsp165170175ProGlnPheProThrValPheGlnIleAlaHisSerLeuSerArgGly180185190ProMetAlaHisAsnLysValProThrPheTyrProGlyMetPheTyr195200205MetSerTyrGlyAlaAsnGlnLeuAsnAlaProGlyArgIleGlyPhe210215220MetSerSerGluGluMetProGlyGluArgGlySerProMetGlyTyr225230235240GlyThrLeuPheProGlyTyrGlyGlyPheArgGlnThrLeuArgGly245250255LeuAsnGlnAsnSerProLysGlyGlyAspPheThrValGluValAsp260265270SerProValSerValThrLysGlyProGluLysGlyGluGlyProGlu275280285GlySerProLeuGlnGluProSerProAspLysGlyGluAsnProAla290295300LeuLeuSerGlnIleAlaProGlyAlaHisAlaGlyLeuLeuAlaPhe305310315320ProAsnAspHisIleProAsnMetAlaArgGlyProAlaGlyGlnArg325330335LeuLeuGlyValThrProAlaAlaAlaAspProLeuIleThrProGlu340345350LeuAlaGluValTyrGluThrTyrGlyAlaAspValThrThrProLeu355360365GlyAspGlyGluAlaThrMetAspIleThrMetSerProAspThrGln370375380GlnProProMetProGlyAsnLysValHisGlnProGlnValHisAsn385390395400AlaTrpArgPheGlnGluPro405<210>2<211>324<212>PRT<213>未知<400>2MetLysProAsnSerMetGluAsnSerLeuProValHisProProPro151015LeuProSerGlnProSerLeuGlnProHisGlnProGlyLeuLysPro202530PheLeuGlnProThrAlaAlaThrGlyValGlnValThrProGlnLys354045ProGlyProHisProProMetHisProGlyGlnLeuProLeuGlnGlu505560GlyGluLeuIleAlaProAspGluProGlnValAlaProSerGluAsn65707580ProProThrProGluValProIleMetAspPheGlyAspProGlnPhe859095ProThrValPheGlnIleAlaHisSerLeuSerArgGlyProMetAla100105110HisAsnLysValProThrPheTyrProGlyMetPheTyrMetSerTyr115120125GlyAlaAsnGlnLeuAsnAlaProGlyAr9IleGlyPheMetSerSer130135140GluGluMetProGlyGluArgGlySerProMetGlyTyrGlyThrLeu145150155160PheProGlyTyrGlyGlyPheArgGlnThrLeuArgGlyLeuAsnGln165170175AsnSerProLysGlyGlyAspPheThrValGluValAspSerProVal180185190SerValThrLysGlyProGluLysGlyGluGlyProGluGlySerPro195200205LeuGlnGluProSerProAspLysGlyGluAsnProAlaLeuLeuSer210215220GlnIleAlaProGlyAlaHisAlaGlyLeuLeuAlaPheProAsnAsp225230235240HisIleProAsnMetAlaArgGlyProAlaGlyGlnArgLeuLeuGly245250255ValThrProAlaAlaAlaAspProLeuIleThrProGluLeuAlaGlu260265270ValTyrGluThrTyrGlyAlaAspValThrThrProLeuGlyAspGly275280285GluAlaThrMetAspIleThrMetSerProAspThrGlnGlnProPro290295300MetProGlyAsnLysValHisGlnProGlnValHisAsnAlaTrpArg305310315320PheGlnGluPro權利要求1．一種活性釉質物質在制備用于傷口愈合的藥物或化妝品組合物中的應用。2．一種活性釉質物質在制備用于改善傷口愈合的藥物或化妝品組合物中的應用。3．一種活性釉質物質在制備用于軟組織再生或修復的藥物或化妝品組合物中的應用。4．根據權利要求1-3任一項的應用，其中傷口存在于口腔中。5．根據權利要求1-3任一項的應用，其中傷口是身體損傷或與口腔手術包括牙周手術，拔牙術，牙髓治療，牙植入物的插入，假牙應用相關的外傷。6．根據權利要求1-3任一項的應用，其中傷口選自無菌傷口，挫傷傷口，切割傷口，撕裂傷口，非穿透傷口，開放傷口，穿透傷口，穿孔傷口，刺破傷口，膿毒傷口，梗死和皮下傷口。7．根據權利要求1-3任一項的應用，其中傷口選自缺血性潰瘍，褥瘡，瘺，嚴重咬傷，熱灼傷和供體部位傷口。8．根據權利要求1-4中任一項的應用，其中傷口是口瘡傷口，外傷傷口或與皰疹相關的傷口。9．一種活性釉質物質制劑在制備用于預防和/或治療感染的藥物組合物中的應用。10．根據權利要求9的應用，其中感染由微生物引起。11．根據權利要求9或10的應用，用于預防或治療粘膜表面的微生物生長。12．根據權利要求9或10的應用，用于預防或治療指甲或牙齒表面的微生物生長。13．根據權利要求9或10的應用，其中感染存在于口腔中。14．根據權利要求13的應用，用于預防和/或治療口腔中的微生物癥狀。15．根據權利要求9-14任一項的應用，其中感染由如下細菌導致，即引起齲齒的細菌，例如突變鏈球菌；引起牙周疾病的細菌，例如伴放線放線桿菌，牙齦卟啉單胞菌，中間普雷沃氏菌，微小消化微鏈球菌，彎曲桿菌(梭桿菌，葡萄球菌)，B.forsythus；引起牙槽炎的細菌，例如葡萄球菌，放線菌和芽孢桿菌；和引起尖周損害的細菌，例如螺旋體。16．根據權利要求9-11任一項的應用，其中細菌存在于皮膚上。17．一種活性釉質物質制劑在制備用于治療和/或預防炎癥的藥物組合物中的應用。18．根據權利要求17的應用，其中炎癥存在于口腔。19．根據權利要求17的應用，其中炎癥存在于骨供體部位。20．根據前述任一項權利要求所述的應用，其中所述活性釉質物質是釉基質，釉基質衍生物和/或釉基質蛋白。21．根據前述任一項權利要求所述的應用，其中活性釉質物質選自釉質蛋白(enamelin)，琺瑯蛋白，非琺瑯蛋白，富含脯氨酸的非琺瑯蛋白，成釉質蛋白(amelin)(成釉細胞蛋白(ameloblastin)，鞘質蛋白(sheathlin))，簇質蛋白(tuftelin)和其衍生物和混合物。22．根據前述任一項權利要求所述的應用，其中活性釉質物質的分子量多數為大約120kDa，例如通過SDS-PAGE電泳確定多數為100kDa，90kDa，70kDa，或60kDa。23．根據前述任一項權利要求所述的應用，其中活性釉質物質制劑包含不同分子量的活性釉質物質的混合物。24．根據前述任一項權利要求所述的應用，其中活性釉質物質制劑包含選自琺瑯蛋白，富含脯氨酸的非琺瑯蛋白，簇質蛋白，簇蛋白(tuftprotein)，血清蛋白，唾液蛋白，成釉質蛋白，成釉質細胞蛋白，鞘質蛋白，和它們的衍生物的至少兩種物質。25．根據前述任一項權利要求所述的應用，其中活性釉質物質的分子量高至大約40,000。26．根據前述任一項權利要求所述的應用，其中活性釉質物質的分子量在大約5,000到25,000之間。27．根據前述任一項權利要求所述的應用，其中活性釉質物質的主要部分的分子量大約20kDa。28．根據前述任一項權利要求所述的應用，其中活性釉質物質中至少有一部分呈聚集體形式或在體內使用后可以形成聚集體。29．根據權利要求26的應用，其中聚集體的顆粒大小從大約20nm至1μm。30．根據前述任一項權利要求所述的應用，其中活性釉質物質制劑中的蛋白質含量從大約0.05％w/w到100％w/w，例如大約5-99％w/w，大約10-95％w/w，大約15-90％w/w，大約20-90％w/w，大約30-90％w/w，大約40-85％w/w，大約50-80％w/w，大約60-70％w/w，大約70-90％w/w或大約80-90％w/w。31．根據前述任一項權利要求所述的應用，其中藥物組合物進一步包含藥物學上可接受的賦形劑。32．根據權利要求31的應用，其中藥物學上可接受的賦形劑是丙二醇藻酸鹽。33．根據權利要求31的應用，其中藥物學上可接受的賦形劑是透明質酸或其鹽或衍生物。34．EMDOGAIN或其包含的任何蛋白質或肽根據權利要求1-31任一項的用于傷口治療的應用。35．一種用于改善傷口愈合的方法，該方法包括給予有相應需要的哺乳動物治療和預防有效量的一種活性釉質物質。36．根據權利要求35所述的方法，其中傷口是身體損傷或與口腔手術包括牙周手術，拔牙術，牙髓治療，牙植入物的插入，假牙應用相關的外傷；或者其中傷口選自無菌傷口，挫傷傷口，切割傷口，撕裂傷口，非穿透傷口，開放傷口，穿透傷口，穿孔傷口，刺破傷口，膿毒傷口，梗死和皮下傷口；或者其中傷口選自缺血性潰瘍，褥瘡，瘺，嚴重咬傷，熱灼傷和供體部位傷口；或者其中傷口是口瘡傷口，外傷傷口或與皰疹有關的傷口。37．根據權利要求36所述的方法，其中活性釉質物質選自釉質蛋白(enamelin)，琺瑯蛋白，非琺瑯蛋白，富含脯氨酸的非琺瑯蛋白，成釉質蛋白(amelin)(成釉細胞蛋白(ameloblastin)，鞘質蛋白(sheathlin))，簇質蛋白(tuftelin)和其衍生物和混合物。38．根據權利要求36所述的方法，其中活性釉質物質的分子量多數為大約120kDa，例如通過SDS-PAGE電泳確定多數為100kDa，90kDa，70kDa，或60kDa。39．根據權利要求36所述的方法，其中應用于傷口上的活性釉質物質的量是相應于每平方厘米的總蛋白從大約0.01mg到大約20mg，例如每平方厘米大約0.1mg到15mg。40．一種促進軟組織再生和/或修復的方法，該方法包括給予有相應需要的哺乳動物預防或治療有效量的一種活性釉質物質。41．根據權利要求40所述的方法，其中活性釉質物質選自釉質蛋白(enamelin)，琺瑯蛋白，非琺瑯蛋白，富含脯氨酸的非琺瑯蛋白，成釉質蛋白(amelin)(成釉細胞蛋白(ameloblastin)，鞘質蛋白(sheathlin))，簇質蛋白(tuftelin)和其衍生物和混合物。42．根據權利要求40所述的方法，其中活性釉質物質的分子量多數為大約120kDa，例如通過SDS-PAGE電泳確定多數為100kDa，90kDa，70kDa，或60kDa。43．根據權利要求40所述的方法，其中應用于傷口上的活性釉質物質的量是相應于每平方厘米的總蛋白從大約0.01mg到大約20mg，例如每平方厘米大約0.1mg到15mg。44．一種預防或治療感染的方法，該方法包括給予有相應需要的哺乳動物預防或治療有效量的一種活性釉質物質。45．根據權利要求44所述的方法，其中活性釉質物質選自釉質蛋白(enamelin)，琺瑯蛋白，非琺瑯蛋白，富含脯氨酸的非琺瑯蛋白，成釉質蛋白(amelin)(成釉細胞蛋白(ameloblastin)，鞘質蛋白(sheathlin))，簇質蛋白(tuftelin)和其衍生物和混合物。46．根據權利要求44所述的方法，其中活性釉質物質的分子量多數為大約120kDa，例如通過SDS-PAGE電泳確定多數為100kDa，90kDa，70kDa，或60kDa。47．根據權利要求44所述的方法，其中感染是皮膚或粘膜表面的細菌感染。48．根據權利要求44所述的方法，其中細菌感染是發生在口腔的感染。49．根據權利要求48所述的方法，其中感染由如下細菌導致，即引起齲齒的細菌，例如突變鏈球菌；引起牙周疾病的細菌，例如伴放線放線桿菌，牙齦卟啉單胞菌，中間普雷沃氏菌，微小消化微鏈球菌，彎曲桿菌(梭桿菌，葡萄球菌)，B.forsythus；引起牙槽炎的細菌，例如葡萄球菌，放線菌和芽孢桿菌；和引起尖周損害的細菌，例如螺旋體。50．一種預防或治療炎癥的方法，該方法包括給予有相應需要的哺乳動物預防或治療有效量的一種活性釉質物質。51．根據權利要求50所述的方法，其中活性釉質物質選自釉質蛋白(enamelin)，琺瑯蛋白，非琺瑯蛋白，富含脯氨酸的非琺瑯蛋白，成釉質蛋白(amelin)(成釉細胞蛋白(ameloblastin)，鞘質蛋白(sheathlin))，簇質蛋白(tuftelin)和其衍生物和混合物。52．根據權利要求50所述的方法，其中活性釉質物質的分子量多數為大約120kDa，例如通過SDS-PAGE電泳確定多數為100kDa，90kDa，70kDa，或60kDa。53．根據權利要求50所述的方法，其中應用于傷口上的活性釉質物質的量是相應于每平方厘米的總蛋白從大約0.01mg到大約20mg，例如每平方厘米大約0.1mg到15mg。全文摘要活性釉質物質可以用來制備用于傷口愈合,改善傷口愈合、軟組織再生或修復,或預防或治療炎癥感染的藥物組合物或化妝品組合物。文檔編號A61P17/02GK1297356SQ99805220公開日2001年5月30日申請日期1999年2月26日優先權日1998年2月27日發明者斯蒂納·格斯特瑞里埃斯,拉爾斯·哈馬斯特倫,彼得·林斯塔多斯,克里斯特·安德松,伊萬·斯拉比,托馬斯·哈馬爾格倫申請人:拜奧拉拜奧愛克斯公司