一種眼科用柔性水溶膠輔劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及醫用制劑，具體涉及一種眼科手術、治療使用的柔性水溶膠輔劑。
【背景技術】
[0002] 白內障是一種常見的眼科疾病，輕微時表現為晶狀體混濁，嚴重時則會導致失明。 根據世界衛生組織2010年度報告，全世界18,000,000名失明患者中，約48%是由老年化 所引起的白內障造成的。目前，中國擁有全世界最大的盲人人口，約有6600000人，其中約 50 %的患者是白內障造成的。隨著我國人口老齡化加劇，而這一數字還將大幅增加。
[0003] 現有技術中治療白內障的方式是手術植入人工晶狀體。而在手術中柔性水溶膠輔 助劑的選擇和使用很重要，因為在人工晶狀體通過3到4毫米的Sclero角膜通道被注射到 眼球的前房的過程中，柔性水溶膠輔助劑起著修飾、維護人工晶狀體同時保護眼內表皮細 胞不被異物刺激的作用。
[0004] 現在臨床上使用的人工晶狀體植入手術柔性水溶膠輔劑，其有效成分主要是無機 生理鹽溶液和有機高分子膠體聚合物。無機生理鹽溶液包括：氯化鈉，氯化鉀，醋酸鈉，磷酸 二氫鈉，磷酸氫二鈉，通過它們不同的配比將酸堿值調整到與人體眼液最高的相似度；有機 高分子膠體聚合物通常為一定濃度的羥丙基甲基纖維素。
[0005] 但這些人工晶狀體植入手術柔性水溶膠輔劑普遍存在以下不足：1)由于內含大 量極性基官能團，因而增加了表面電子密度同時降低了復合物與體液間的界面能量。同時 大量官能團又降低了鈣離子和磷酸根的擴散，同時促進鈣離子吸附于晶狀體表面，從而提 供成核點誘發雜質結晶。2)磷酸根的大量存在會誘發磷酸鈣的過飽和沉積，直接導致產品 穩定性下降，最終導致晶狀體混濁。根據我們的臨床跟蹤結果，少數情況下人工晶狀體在術 后3至4個月即會產生混濁現象，直接導致產品失效而病人只有再次接受手術。這些問題 在現有技術中有詳細報道。
[0006] 最近的研宄成果顯示：當提高羥丙基甲基纖維素的濃度到一定程度時，可達到提 高人工晶狀體植入手術柔性水溶膠輔劑的總粘性度并能更好穩定前房結構的效果。且引入 氯化鎂可達到有效降低無機鈣在手術后成核沉積的機率。以醋酸鈉替代通常使用的磷酸鹽 調節PH值，也可極大的降低成核沉積，減緩晶狀體混濁。
[0007] 但是，該技術運用于臨床觀察發現，不論是在人工晶狀體植入手術中使用，還是作 為普通的滴眼液使用，均有使用者反饋眼部發癢、淚多，甚至個別出現紅腫等類似過敏的問 題。作為晶狀體植入手術輔劑使用的該不適比例在20名患者中多達5人。宄其原因，可能 與制劑中大量使用本身有腐蝕性和不宜在人體、尤其是眼部直接使用的：檸檬酸氫二鈉、氯 化鎂、醋酸鈉有關。
[0008] 那么如何在保證現有產品技術性能不降低的前提下，改善產品配方，提高產品適 應性，減少患者不良反應。這個問題的發現和解決，就成為了本領域的技術難題。

【發明內容】

[0009] 本發明的目的是提供一種眼科用柔性水溶膠輔劑，主要用于白內障患者人工晶狀 體植入手術等眼科手術配套使用；該輔劑能更好地穩定前房結構、有效降低無機鈣在手術 后成核沉積的機率、減緩晶狀體混濁；減少對患者眼部刺激，避免出現發癢、流淚、紅腫過敏 的問題。
[0010] 為實現上述發明目的，本發明所采用的技術方案是：一種眼科用柔性水溶膠輔劑， 由以下質量分數的組分組成：檸檬酸氫二鈉〇. 2%~0. 5%，檸檬酸氫一鈉1 %~1. 5%， 羥丙基甲基纖維素5 %~8 %，硫酸軟骨素鈉0. 5 %~1 %，氯化鉀0. 5 %~2 %，氯化鎂 0· 3%~0· 8%，醋酸鈉0· 3%~L 5%，氯化鈉 L 3%~2. 5%，無菌雙蒸水85~90%。
[0011] 優選的，由以下質量分數的組分組成：梓檬酸氫二鈉0. 2%~0. 5%，梓檬酸氫 一鈉1%~1.5%，輕丙基甲基纖維素5%~8%，透明質酸鈉1%~3%，硫酸軟骨素鈉 0. 5 %~1 %，氯化鉀0. 5 %~2 %，氯化鎂0. 3 %~0. 8 %，醋酸鈉0. 3 %~1. 5 %，氯化鈉 L 5%~3%，無菌雙蒸水85~90%。
[0012] 本發明具有以下有益效果：經過研宄和驗證，本發明在確保產品使用性能，降低成 核沉積風險，減緩晶狀體混濁的前提下。明顯減少了檸檬酸氫二鈉、氯化鎂、醋酸鈉的用量。 減少了對患者眼部的刺激，避免患者眼部發癢、流淚、紅腫等并發癥出現。這樣不僅有利于 患者術后生理上的恢復，也避免這些不適應打擊患者康復信心，造成患者身心傷害，陷入惡 性循環。
[0013] 同時，因為眼液中本身含有透明質酸，而現有的柔性水溶膠輔劑中因制劑穩定性、 酸堿度等原因都很少用到透明質酸或透明質酸鈉。而柔性水溶膠輔劑注入眼部后，本身具 有一定壓力，同時輔劑與人體眼液之間具有界面能量，這都會抑制人體自身眼液分泌，造成 術后眼部環境長期與純生理分泌環境不同，微量營養物質等得不到保障。這種現象的時間 長短因人、因環境等不同而不同，少則數小時，多則數天；但都會從一定程度上妨礙患者術 后恢復，導致發炎等并發癥。本分發明通過調整配方結構，制劑比重與人體眼液相當，并添 加了透明質酸鈉，提高了制劑的仿生水平，制劑最大程度與人體自然分泌體系吻合，改善了 前房環境，降低制劑對人體分泌系統的影響，促進患者康復和減少手術不適。
[0014] 并且因為本發明的制劑仿生水平高，添加透明質酸鈉后制劑的穩定性顯著提高， 所以也適合長期使用，作為眼部保養、防干澀、抗疲勞用品，具有良好的效果。
【具體實施方式】
[0015] 為了更好地理解本發明，下面通過實施例進一步說明。
[0016] 實施例一
[0017] 取40克氯化鈉溶于1升無菌雙蒸水中制成鹽水。
[0018] 在無菌條件下，將3克檸檬酸氫二鈉，12克檸檬酸氫一鈉，70克羥丙基甲基纖維 素，8克硫酸軟骨素鈉，10克氯化鉀，6克氯化鎂，10克醋酸鈉，溶于600毫升鹽水中，勻速緩 慢攪拌5min，之后用鹽酸或氫氧化鈉溶液將PH調至7. 1，加無菌雙蒸水調至1升，即得。
[0019] 本產品外觀性狀：完全透明，比重：1. 01。
[0020] 實施例二
[0021] 取30克氯化鈉溶于1升無菌雙蒸水中制成鹽水。
[0022] 在無菌條件下，將3克檸檬酸氫二鈉，12克檸檬酸氫一鈉，50克羥丙基甲基纖維 素，15克透明質酸鈉，8克硫酸軟骨素鈉，15克氯化鉀，6克氯化鎂，15克醋酸鈉，溶于600毫 升鹽水中，勻速緩慢攪拌5min，之后用鹽酸或氫氧化鈉溶液將PH調至7. 1，加無菌雙蒸水調 至1升，即得。
[0023] 本產品外觀：完全透明，比重1. 02。
[0024] 對比例一
[0025] 取9克氯化鈉溶于1升無菌雙蒸水中制成鹽水。
[0026] 在無菌條件下，將15克檸檬酸氫二鈉，10克檸檬酸氫一鈉，25克羥丙基甲基纖維 素，15克硫酸軟骨素鈉，30克氯化鉀，30克氯化鎂，10克醋酸鈉，溶于600毫升鹽水中，勻速 緩慢攪拌5min，之后用鹽酸或氫氧化鈉溶液將PH調至7. 1，加無菌雙蒸水調至1升，即得。
[0027] 本產品外觀：完全透明，比重1. 06。
[0028] 穩定性對比試驗：
[0029] 材料與方法：取實施例1、2和對比例1的柔性水溶膠輔劑。
[0030] 參照藥物穩定性實驗方法進行高溫高濕強光加速實驗。按注射針劑常規市售包 裝，在溫度40±2°C、相對濕度75±5%、照度4500±500LX的藥物穩定性實驗箱中放置14 個月，在實驗期間第1、2、3、6、10、14個月底分別取樣一次，對制劑的性狀、含量、比重、pH值 進行考察。
[0031] 結果由表1可知，本發明實施例二中添加了透明質酸鈉的柔性水溶膠輔劑在加速 試驗10個月后，性狀、含量、比重、PH值均無明顯變化，穩定性良好；在加速條件下一般可以 穩定儲存11-12個月。
[0032] 而沒有添加透明質酸鈉的實施例一樣品和對比例一的樣品6個月即開始出現少 量沉淀，穩定性相抵較低。雖然很多時候柔性水溶膠輔劑是各醫療單位自行配置使用，制劑 的穩定性不直接影響制劑在手術中的應用。但畢竟導致了制劑的應用局限性，例如制劑本 身穩定性不好，就不能在非密閉條件下儲存，所以不適合作為滴眼液長期使用。
[0033] 表1、柔性水溶膠輔劑的加速實驗結果
[0034]
【主權項】
1. 一種眼科用柔性水溶膠輔劑，其特征在于：由以下質量分數的組分組成：檸檬酸氫 二鈉0. 2%~0. 5%，梓檬酸氫一鈉1 %~1. 5%，輕丙基甲基纖維素5%~8%，硫酸軟骨素 鈉0. 5%~1%，氯化鉀0. 5%~2%，氯化鎂0. 3%~0.8%，醋酸鈉0. 3%~1. 5%，氯化鈉 L3%~2. 5%，無菌雙蒸水85~90%。
2. 根據權利要求1所述的眼科用柔性水溶膠輔劑，其特征在于：每IL制劑：取40克氯 化鈉溶于1升無菌雙蒸水中制成鹽水；然后在無菌條件下，將3克檸檬酸氫二鈉，12克檸檬 酸氫一鈉，70克羥丙基甲基纖維素，8克硫酸軟骨素鈉，10克氯化鉀，6克氯化鎂，10克醋酸 鈉，溶于600毫升鹽水中，勻速緩慢攪拌5min，之后用鹽酸或氫氧化鈉溶液將PH調至7. 1， 加無菌雙蒸水調至1升，即得。
3. 根據權利要求1所述的眼科用柔性水溶膠輔劑，其特征在于：由以下質量分數的 組分組成：檸檬酸氫二鈉0.2%~0.5%，檸檬酸氫一鈉1 %~1.5%，羥丙基甲基纖維素 5%~8%，透明質酸鈉1%~3%，硫酸軟骨素鈉0. 5%~1%，氯化鉀0. 5%~2%，氯化鎂 0? 3%~0? 8%，醋酸鈉0? 3%~L5%，氯化鈉L5%~3%，無菌雙蒸水85~90%。
4. 根據權利要求3所述的眼科用柔性水溶膠輔劑，其特征在于：每IL制劑：取30克氯 化鈉溶于1升無菌雙蒸水中制成鹽水；然后在無菌條件下，將3克檸檬酸氫二鈉，12克檸檬 酸氫一鈉，50克羥丙基甲基纖維素，15克透明質酸鈉，8克硫酸軟骨素鈉，15克氯化鉀，6克 氯化鎂，15克醋酸鈉，溶于600毫升鹽水中，勻速緩慢攪拌5min，之后用鹽酸或氫氧化鈉溶 液將PH調至7. 1，加無菌雙蒸水調至1升，即得。
【專利摘要】本發明涉及醫用制劑，具體涉及一種眼科用柔性水溶膠輔劑，組成為：檸檬酸氫二鈉0.2％～0.5％，檸檬酸氫一鈉1％～1.5％，羥丙基甲基纖維素5％～8％，硫酸軟骨素鈉0.5％～1％，氯化鉀0.5％～2％，氯化鎂0.3％～0.8％，醋酸鈉0.3％～1.5％，氯化鈉1.3％～2.5％,無菌雙蒸水85～90％。還可有透明質酸鈉1％～3％。本發明在確保產品使用性能，降低成核沉積風險，減緩晶狀體混濁的前提下。明顯減少了檸檬酸氫二鈉、氯化鎂的用量。減少了對患者眼部的刺激，避免患者眼部發癢、流淚、紅腫等并發癥出現。同時提高了制劑的仿生水平。制劑的穩定性顯著提高，適合長期使用，作為眼部保養，防干澀，抗疲勞，具有良好的效果。
【IPC分類】A61P27-02, A61K33-14
【公開號】CN104814977
【申請號】CN201510227778
【發明人】張效實, 肖娟
【申請人】四川和凡醫療科技有限公司
【公開日】2015年8月5日
【申請日】2015年5月7日