一種金剛烷修飾的近紅外氟硼二吡咯光敏劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開一種金剛烷修飾的近紅外氟硼二吡咯光敏劑及其制備方法。本發(fā)明金剛烷修飾的近紅外氟硼二吡咯光敏劑，結(jié)構(gòu)如通式（I）所示，通過R1、R2和R3位取代基的不同，實(shí)現(xiàn)最大吸收波長、光誘導(dǎo)電子轉(zhuǎn)移、生物相容性、水中分散能力的調(diào)控。根據(jù)重原子效應(yīng)，在氟硼吡咯化合物中引入碘原子，能夠顯著提高其激發(fā)三重態(tài)性能；在氟硼吡咯化合物3，5位引入取代基，能夠使氟硼吡咯化合物最大吸收波長紅移，同時(shí)聚乙二醇鏈的引入能夠提高其生物相容性。
【專利說明】
一種金剛烷修飾的近紅外氟硼二吡咯光敏劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于材料科學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種光動(dòng)力治療用光敏劑，具體涉及一種金 剛烷修飾的近紅外氟硼二吡咯光敏劑及其制備方法。 技術(shù)背景
[0002] 21世紀(jì)，癌癥是危害人類健康的第一大殺手。光動(dòng)力治療是以光敏劑、光和單線態(tài) 氧為基礎(chǔ)進(jìn)彳丁的一種治療癌癥的一種方法，光動(dòng)力治療具有以下優(yōu)點(diǎn)：（1)微創(chuàng)性;（2)毒副 作用小；（3)靶向性高、（4)可重復(fù)治療、（5)可協(xié)同手術(shù)治療。其中光敏劑是光動(dòng)力治療的核 心，光敏劑在特定波長的照射下，光敏劑被激發(fā)至激發(fā)態(tài)并將能量傳遞給周圍的氧分子，氧 吸收能量產(chǎn)生單線態(tài)活性氧，單線態(tài)氧殺死癌細(xì)胞從而達(dá)到治療的目的。傳統(tǒng)光敏劑一般 需要紫外-可見光照射組織部位用以激發(fā)光敏劑，然而紫外-可見光本身能量較高，對(duì)組織 有一定的損害并且對(duì)組織的穿透能力有限，只能用于很淺的組織表層治療。近紅外光相對(duì) 于紫外-可見光不僅能量小，而且對(duì)組織的穿透能力強(qiáng)，光敏劑吸收近紅外光對(duì)光動(dòng)力治療 效果有顯著提高。
[0003] 氟硼吡咯化合物是由兩個(gè)吡咯環(huán)中間夾雜一個(gè)硼六元雜環(huán)形成的剛性共輒平面 結(jié)構(gòu)的化合物，與硼相連的兩個(gè)氟原子分別位于核平面的兩側(cè)。氟硼吡咯化合物有多個(gè)活 性位點(diǎn)，可通過官能團(tuán)的引入改變其光化學(xué)物理性質(zhì)，其中2，6位引入碘官能團(tuán)，碘原子的 引入能夠改變單重態(tài)以及三重態(tài)的光物理化學(xué)性質(zhì)。根據(jù)重原子效應(yīng)，碘原子的引入，淬滅 熒光，提高激發(fā)三重態(tài)性質(zhì)，從而提高光誘導(dǎo)電子轉(zhuǎn)移，進(jìn)而獲得光催化性能優(yōu)越的光敏 劑。在可見光以及氧氣的條件下，該光敏劑首先被激發(fā)到單重態(tài)，然后經(jīng)過系間竄越轉(zhuǎn)化至 激發(fā)三重態(tài)，激發(fā)三重態(tài)與周圍的氧分子發(fā)生能量以及電子交換，把氧分子轉(zhuǎn)化成具有超 強(qiáng)氧化性能的超氧負(fù)離子，超氧殺死癌細(xì)胞。避免使用價(jià)格昂貴的過度金屬光敏劑。金剛烷 是一種含有10個(gè)碳原子和16個(gè)氫原子的環(huán)狀四面體烴，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、脂溶性好，是一種常用的 醫(yī)藥中間體，金剛烷與組織內(nèi)很多結(jié)構(gòu)可以通過超分子的主客體相互作用。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種金剛烷修飾的近紅外氟硼二吡咯光敏劑，該光敏劑的 最大吸收峰在665 nm，最大發(fā)射波長在697 nm〇
[0005] 同時(shí)，本發(fā)明還提供了上述光敏劑的其制備方法，通過金剛烷的引入，以及對(duì)分子 進(jìn)行一系列修飾進(jìn)而合成出一種新型近紅外氟硼二吡咯光敏劑。
[0006] 本發(fā)明具體技術(shù)方案如下： 一種金剛烷修飾的近紅外氟硼二吡咯光敏劑，其結(jié)構(gòu)如通式(I)所示，
式中，Ri為AdCONH (CH2CH2O) 2、CH3 (CH2) nCOOM、CH3 (CH2) nCOM、CH3 (CH2) nS03M、（ OCH2CH2) nOfeOfeNhHjXUBrJXtCp12的烷基、苯基、萘基、環(huán)烷基或烯丙基，其中n=l-12，M為H、 1^、恥、1(或順4等 ； R2和R3定義同Ri，Ri、R2和R3相同或者不同。
[0007] 進(jìn)一步地，所述的R2為Ad⑶NH(CH2CH2〇)2，R^R3為H，所述金剛烷修飾的近紅外氟 硼二吡咯光敏劑，其結(jié)構(gòu)如式(Π )所示，
本發(fā)明進(jìn)一步公開了金剛烷修飾的近紅外氟硼二吡咯光敏劑的制備方法，包括金剛烷 修飾的苯甲醛的合成、用三氟乙酸酸催化的金剛烷修飾的BOD IPY的合成、用碘修飾的金剛 烷B0DIPY的合成和金剛烷修飾的B0DIPY光敏劑的合成。
[0008]上述金剛烷修飾的近紅外氟硼二吡咯光敏劑的制備方法，包括以下步驟： (1) 三乙胺處理后的三氟化硼乙醚在o°c條件下配位； (2) 步驟(1)反應(yīng)液有機(jī)溶劑萃取，水洗或鹽析，干燥，減壓蒸餾，得B0DIPY母體分子； (3 ) BOD IPY母體分子在哌啶、對(duì)甲苯磺酸的作用下與金剛烷修飾的苯甲醛類化合物在 100-140°C下縮合反應(yīng)，得到粗產(chǎn)物； (4)粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠柱層析分離，重結(jié)晶，得到金剛烷修飾的近紅外氟硼二吡咯光敏 劑。
[0009] 具體介紹上述式(II)所示金剛烷修飾的近紅外氟硼二吡咯光敏劑的制備方法，制 備工藝如圖1所示。
[0010] -種式(II)所示金剛烷修飾的近紅外氟硼二吡咯光敏劑的制備方法，包括以下步 驟： 1) 制備氟硼二吡咯:氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將0.303mmo 1金剛烷修飾的苯甲醛溶解于30mL二氯甲 烷中，然后依次加入0.605mmol2,4-二甲基吡咯和3-5滴三氟乙酸，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)8-12h后， 向反應(yīng)液中加入0.605mmol二氯二氰基苯醌，反應(yīng)0.5-lh，然后在冰水浴條件下，加入3mL三 乙胺，攪拌反應(yīng)15min后，再將3mL三氟化硼乙醚逐滴加入至反應(yīng)體系中，冰水浴下，攪拌反 應(yīng)12h，反應(yīng)液用二氯甲烷萃取，收集有機(jī)層，用半飽和氯化鈉水溶液洗滌，再用無水硫酸鈉 干燥，減壓蒸除二氯甲烷，柱色譜提純，得氟硼二吡咯； 2) 制備2,6位碘代氟硼吡咯:將氟硼二吡咯和N-碘代丁二酰亞胺溶解于20mL二氯甲烷 中，常溫避光攪拌反應(yīng)5h，減壓蒸除二氯甲烷，然后用柱色譜提純，得2,6位碘代氟硼吡咯； 3) 合成光敏劑:在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2,6位碘代氟硼吡咯與金剛烷修飾的苯甲醛、哌啶和 對(duì)甲苯磺酸溶解于甲苯中，140°C攪拌避光反應(yīng)5h，冷卻至室溫，用二氯甲烷萃取，有機(jī)層減 壓蒸除甲苯和二氯甲烷，然后用柱色譜提純，得到式（II)所示金剛烷修飾的近紅外氟硼二 吡咯光敏劑。
[0011]步驟1)中，所述的金剛燒修飾的苯甲醛與2,4_二甲基吡咯、二氯二氰基苯醌物質(zhì) 的量之比為1:1.8-2.2:1.8-2.2。
[0012]步驟1)中，所述的金剛烷修飾的苯甲醛溶解于二氯甲烷中的濃度為0.01-0·015mol/L。
[0013]步驟1)中，所述的三乙胺和三氟化硼乙醚用量均為8-12mL/ mmol金剛烷修飾的苯 甲醛。
[0014] 步驟2)中，所述的氟硼二吡咯與N-碘代丁二酰亞胺物質(zhì)的量之比為1:2.5。
[0015] 步驟2)中，所述的氟硼二吡咯溶解于二氯甲烷中的濃度為0.02-0.025mol/L。
[0016] 步驟1)和2)中，所述的柱色譜提純?yōu)楣枘z柱層析分離，二氯甲烷與乙酸乙酯體積 比100:20。
[0017]步驟3)中，所述的2,6位碘代氟硼吡咯、金剛烷修飾的苯甲醛、哌啶和對(duì)甲苯磺酸 溶解于甲苯中的濃度分別為〇 · 004-0 · 005mol/L、0 · 01-0 · 02mol/L、0 · 04 V/V、0 · 4g/L。
[0018]步驟3)中，所述的柱色譜提純?yōu)楣枘z柱層析分離，二氯甲烷與丙酮體積比50:20。 [0019]本發(fā)明金剛烷修飾的近紅外氟硼二吡咯光敏劑，通過Ri、辦和辦位取代基的不同， 實(shí)現(xiàn)最大吸收波長、光誘導(dǎo)電子轉(zhuǎn)移、生物相容性、水中分散能力的調(diào)控。根據(jù)重原子效應(yīng)， 在氟硼吡咯化合物中引入碘原子，能夠顯著提高其激發(fā)三重態(tài)性能;在氟硼吡咯化合物3,5 位引入取代基，能夠使氟硼吡咯化合物最大吸收波長紅移，同時(shí)聚乙二醇鏈的引入能夠提 高其生物相容性。
【附圖說明】
[0020]圖1為式(II)所示金剛烷修飾的近紅外氟硼二吡咯光敏劑的制備工藝圖； 圖2為實(shí)施例3制備的光敏劑的的原子吸收光譜譜圖； 圖3為實(shí)施例3制備的光敏劑的發(fā)射光譜譜圖； 圖4為實(shí)施例3制備的光敏劑咕NMR譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0021]下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，這些描述并不是對(duì)本
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一 步的限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對(duì)本
【發(fā)明內(nèi)容】
所作的等同替換，或相應(yīng)的改進(jìn)，仍屬 于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
[0022]實(shí)施例1:制備氟硼二吡咯 取30mL二氯甲烷于兩口燒瓶中，通氮?dú)? Omin，然后取金剛烷修飾的苯甲醛（0.11 g， 0.303mmol)溶于二氯甲烷中，隨后加入2，4-二甲基吡咯(0.06g，0.605mmol)并滴加5滴三氟 乙酸，反應(yīng)液在室溫下攪拌反應(yīng)l〇h，再加入2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌(0.13g，0.605mmol) 于反應(yīng)液中，室溫下攪拌反應(yīng)〇.5h后，反應(yīng)冷卻至零攝氏度，冰水浴下，加入三乙胺（3mL， 40.62mmol)，攪拌反應(yīng)15min后，用恒壓滴液漏斗逐滴滴加三氟化硼乙醚(3mL，23.78mmol)， 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，冰水浴下攪拌反應(yīng)12h，反應(yīng)液用二氯甲烷（120mL)萃取，合并有機(jī)層后，再 用半飽和氯化鈉水溶液洗滌（100mLx5次），用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑二氯甲烷，粗 產(chǎn)品進(jìn)一步用硅膠柱層析分離(二氯甲烷：乙酸乙酯=100:20，V/V)，得到橙色固體，即氟硼 吡咯化合物(45mg，0.076mmol，產(chǎn)率26%)</Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.09 (br, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.17 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 5.3, Hz 2H), 3.64 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.49 (dd, J =10.5, 5.3 Hz, 2H), 2.54 (s, 6H), 2.03 (s, 3H), 1.86 (d, J = 2.6 Hz, 6H), 1.70 (q, J = 12.3 Hz, 6H), 1.41 (s, 6H). 13C 匪R (101 MHz, CDC13) δ 178.10， 159.25, 155.21, 143.07, 141.67, 131.75, 129.19, 127.26, 121.12, 115.09, 70.04, 69.27, 67.28, 60.35, 40.59, 39.17, 38.84, 36.48, 28.10, 14.54. ESI-MS: m/z calcd for C34H42BF2N3O3: 589.5; found: 588.4 [M-H] + . 實(shí)施例2:制備2，6位碘代氟硼吡咯 將氟硼二吡咯(〇. 25g，0.424mmol)和N-碘代丁二酰亞胺(0.24g，1.06mmol)依次溶解于 二氯甲烷(20mL)中，室溫避光攪拌反應(yīng)5h，減壓蒸除二氯甲烷，粗產(chǎn)品進(jìn)一步用硅膠柱層析 分離（二氯甲烷：乙酸乙酯=1〇〇:20，￥八），得到紅色固體，8卩2,6位碘代氟硼吡咯（0.32 8， 0.38mmol，產(chǎn)率90%)</Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.14 (d，J = 8.7 Hz, 2H)，7.04 (d， J = 8.7 Hz, 2H), 6.07 (br, 1H), 4.19 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.50 (dd, J = 10.6, 5.3 Hz, 2H), 2.64 (s, 6H), 2.04 (s, 3H), 1.87 (d, J = 2.6 Hz, 6H), 1.66 (q, J = 12.3 Hz, 6H), 1.43 ^ s 6H) 1 3 C N M R (10 1 MHz ,CDC13) δ 178.15, 159.75, 156.68, 145.35, 141.44, 131.75, 129.22, 127.09, 115.50, 85.66, 70.26, 69.36, 67.50, 40.71 ' 39.31' 38.95' 36.60' 28.21' 17.27' 16.10. eSI_ms: m/z calcd for C34H4QBF2I2N3O3: 841.3; found: 841.1 [M]+. 實(shí)施例3:合成光敏劑 通氮?dú)獗Ｗo(hù)下，無水甲苯(25mL)依次中加入2,6位碘代氟硼吡咯（10011^，0.118111111〇1)、 金剛燒修飾的苯甲醛（132g，0.356mmol)、哌啶（lmL)和對(duì)甲苯磺酸（lOmg)，140°C攪拌避光 反應(yīng)5h，冷卻至室溫后，反應(yīng)液用二氯甲烷(200mL)萃取，有機(jī)層水洗2次(200mLx2)，然后用 無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑甲苯和二氯甲烷，所得粗產(chǎn)品進(jìn)一步用硅膠柱層析分離提 純(二氯甲烷:丙酮=50:20， v/v)，得到深綠色粉狀固體，即式（II)所示金剛烷修飾的近紅外 氟硼二吡咯光敏劑(96mg，0.062mmol，產(chǎn)率52%)，該光敏劑的最大吸收峰在665 nm，最大發(fā) 射波長在697 nm(如圖2和3所示）/H MMR如圖4所示。4 MMR (400 MHz, CDC13) δ 8.12 (d, J = 16.6 Hz, 2H), 7.63 - 7.56 (m, 6H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.07 (br, 3H), 4.21 - 4.17(m, 6H), 3.89 - 3.14 (m, 6H), 3.68 - 3.61 (m, 6H), 3.52 - 3.46 (m, 6H), 2.02 (d, J = 17.0 Hz, 9H), 1.88 (d, J = 2.5 Hz, 6H), 1.81 (d, J = 2.4 Hz, 12H), 1.78 -1.62 (m, 18H), 1.50 (s, 6H). 13C 匪R (101 MHz, CDC13) δ 178.21, 160.00， 159.79， 150.52， 145.82， 139.06， 138.63， 133.35， 129.97， 129.79， 129.35， 127.71, 117.00, 115.51, 115.02, 82.83, 70.31, 70.23, 69.53, 69.41, 67.54, 40.77, 40.71, 39.36, 39.28, 39.03, 39.00, 36.64, 36.61, 28.25, 28.23, 17.84. MALDI-TOF-MS: m/z calcd for C78H94BF2I2N509: 1548.2; found: 1570.5 [M+Na]+。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種金剛燒修飾的近紅外氣棚二化咯光敏劑，其結(jié)構(gòu)如通式(I)所示，式中，Ri為AdCONH( C也C也0) 2、C也（C也）nCOOM、C也（C也）nCOM、C也（C也）nS〇3M、（ 0C也C也） nC也C也N3、H、F、Cl、化、I、CN、Cl-l2的烷基、苯基、糞基、環(huán)烷基或締丙基，其中n=l-12，M為H、 Li、Na、K或畑4; 化和R3定義同Ri，Ri、R2和R3相同或者不同。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的金剛燒修飾的近紅外氣棚二化咯光敏劑，其特征在于:所述的 R2為AdC0NH(C也C也0)2瓜和R3為H，所述金剛燒修飾的近紅外氣棚二化咯光敏劑，其結(jié)構(gòu)如 式(II)所示，3. -種金剛燒修飾的近紅外氣棚二化咯光敏劑的制備方法，其特征在于:包括金剛燒 修飾的苯甲醒的合成、用Ξ氣乙酸酸催化的金剛燒修飾的B0DIPY的合成、用艦修飾的金剛 燒B0DIPY的合成和金剛燒修飾的B0DIPY光敏劑的合成。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，包括W下步驟： (1 )Ξ乙胺處理后的Ξ氣化棚乙酸在0°C條件下配位； (2 )步驟(1)反應(yīng)液有機(jī)溶劑萃取，水洗或鹽析，干燥，減壓蒸饋，得B0DIPY母體分子； (3)B0DIPY母體分子在贓晚、對(duì)甲苯橫酸的作用下與金剛燒修飾的苯甲醒類化合物在 100-140°C下縮合反應(yīng)，得到粗產(chǎn)物； (4)粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠柱層析分離，重結(jié)晶，得到金剛燒修飾的近紅外氣棚二化咯光敏 劑。5. -種式（II)所示金剛燒修飾的近紅外氣棚二化咯光敏劑的制備方法，其特征在于， 包括W下步驟： 1) 制備氣棚二化咯:氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將〇.303mmol金剛燒修飾的苯甲醒溶解于30mL二氯甲 燒中，然后依次加入0.605mmol2,4-二甲基化咯和3-5滴Ξ氣乙酸，室溫?cái)埌璺磻?yīng)8-12h后， 向反應(yīng)液中加入0.605mmol二氯二氯基苯釀，反應(yīng)0.5-比，然后在冰水浴條件下，加入3血Ξ 乙胺，攬拌反應(yīng)15min后，再將3mL^氣化棚乙酸逐滴加入至反應(yīng)體系中，冰水浴下，攬拌反 應(yīng)12h，反應(yīng)液用二氯甲燒萃取，收集有機(jī)層，用半飽和氯化鋼水溶液洗涂，再用無水硫酸鋼 干燥，減壓蒸除二氯甲燒，柱色譜提純，得氣棚二化咯； 2) 制備2，6位艦代氣棚化咯：將氣棚二化咯和N-艦代下二酷亞胺溶解于20mL二氯甲燒 中，常溫避光攬拌反應(yīng)化，減壓蒸除二氯甲燒，然后用柱色譜提純，得2,6位艦代氣棚化咯； 3) 合成光敏劑:在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2,6位艦代氣棚化咯與金剛燒修飾的苯甲醒、贓晚和 對(duì)甲苯橫酸溶解于甲苯中，140°C攬拌避光反應(yīng)化，冷卻至室溫，用二氯甲燒萃取，有機(jī)層減 壓蒸除甲苯和二氯甲燒，然后用柱色譜提純，得到式（II)所示金剛燒修飾的近紅外氣棚二 化咯光敏劑。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于:步驟1)中，所述的金剛燒修飾的苯甲 醒與2，4-二甲基化咯、二氯二氯基苯釀物質(zhì)的量之比為1:1.8-2.2:1.8-2.2;所述的金剛燒 修飾的苯甲醒溶解于二氯甲燒中的濃度為0.01-0.〇15mol/l;所述的Ξ乙胺和Ξ氣化棚乙 酸用量均為8-12mL/ mmol金剛燒修飾的苯甲醒。7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于：步驟2)中，所述的氣棚二化咯與N-艦 代下二酷亞胺物質(zhì)的量之比為1:2.5;所述的氣棚二化咯溶解于二氯甲燒中的濃度為0.02- 0.025mol/L。8. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于：步驟3)中，所述的2,6位艦代氣棚化 咯、金剛燒修飾的苯甲醒、贓晚和對(duì)甲苯橫酸溶解于甲苯中的濃度分別為0.004-0.005mol/ L、0.01-0.02mol/L、0.04 V/V、0.4g/L。9. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于:步驟1)和2)中，所述的柱色譜提純?yōu)?硅膠柱層析分離，二氯甲燒與乙酸乙醋體積比100:20;步驟3)中，所述的柱色譜提純?yōu)橥?膠柱層析分離，二氯甲燒與丙酬體積比50:20。
【文檔編號(hào)】C07F5/02GK105833271SQ201610229631
【公開日】2016年8月10日
【申請(qǐng)日】2016年4月14日
【發(fā)明人】王曉軍, 許加龍, 李秋艷
【申請(qǐng)人】江蘇師范大學(xué)