沙格列汀關鍵中間體Ⅷ的制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種制備沙格列汀關鍵中間體的新方法。以1-金剛烷甲酸為原料，經氧化、酸酐化、還原、氧化、Strecker反應、水解、脫保護基等步驟，制得沙格列汀的關鍵中間體Ⅷ。本方法所涉及的原料便宜易得，反應條件溫和，環境友好；所得產品的光學純度和化學純度高，具有很好的工業化生產前景。
【專利說明】沙格列汀關鍵中間體Vl I I的制備方法

【技術領域】
[0001] 本發明屬于有機合成【技術領域】。具體為一種高效二膚基膚酶-4值ipeptidyl Peptidase4, DPP-4)抑制劑沙格列汀關鍵中間體的全新合成方法。

【背景技術】
[0002] 沙格列?。╯axagliptin)百時美施貴寶公司和英國阿斯利康公司聯合研發，并于 2009年7月31日上市的一種高效二膚基膚酶-4值ip巧tidyl P巧tidase4，DPP-4)抑制劑， 通過選擇性抑制DPP-4,可W升高內源性膜高血糖素樣膚-1 (Glucagon-like Peptide-1, GLP-1)和葡萄糖依賴性促膜島素釋放多膚（Glucose-dependent Insulinotropic 化ptide，GI巧水平，從而調節血糖。
[0003] 進餐后GLP-I在腸道即時分泌，進而刺激膜腺產生葡萄糖依賴性膜島素分泌，同 時抑制膜高血糖素分泌，延遲胃排空。在生理狀態下，DPP-4可快速降解GLP-I和GIP，使其 失去活性，而服用DPP-4抑制劑可W使內源性GLP-I水平升高3?4倍，有效降低糖化血紅 蛋白化bAlc)和餐后血糖，且不影響體重，沒有明顯的低血糖風險。多項沙格列汀臨床研究 相繼發表，一致證實了其降低化Ale、空腹血糖（FPG)、餐后血糖（PPG)水平及良好的耐受性 和安全性作用。
[0004] 沙格列汀（saxagliptin)化學名為；aS，3S，5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-輕基H 環巧.3. 1. 13, 7]癸焼-1-基）己醜基]-2-氮雜雙環巧.1. 0]己焼-3-膳，化學式如下：
[0005]

【權利要求】
1. 沙格列汀關鍵中間體VIII的制備方法，其特征在于：關鍵中間體VIII
在氮原子脫保護后，以叔丁氧羰基再保護，得到關鍵中間體VIII， 其中，Rl為（取代）苯基、R2為羥基、烷氧基。
2. 如權利要求1所述的沙格列汀關鍵中間體VIII的制備方法，其特征在于：所述化合 物VII以化合物VI為原料，
在酸作用下轉化為化合物VII， 其中，R1為（取代）苯基，R2為羥基、烷氧基。
3. 如權利要求2所述的沙格列汀關鍵中間體VIII的制備方法，其特征在于：所述化合 物VI以溶劑溶解后，加入酸，經加熱、攪拌、過濾、氨水解離、濃縮氨水后得化合物VII。
4. 如權利要求2或3所述的沙格列汀關鍵中間體VIII的制備方法，其特征在于：所述 酸為無機酸或酸性樹脂。
5. 如權利要求2所述的沙格列汀關鍵中間體VIII的制備方法，其特征在于：所述化合 物VI以化合物V為原料，
在堿作用下轉化得化合物VI， 其中，R1為（取代）苯基、R2為羥基、烷氧基。
6. 如權利要求5所述的沙格列汀關鍵中間體VIII的制備方法，其特征在于：所述堿為 無機堿。
7. 如權利要求5所述的沙格列汀關鍵中間體VIII的制備方法，其特征在于：所述化合 物V以化合物III為原料，
【文檔編號】C07C271/22GK104341320SQ201310344897
【公開日】2015年2月11日 申請日期:2013年8月9日 優先權日:2013年8月9日
【發明者】彭少平, 李因強 申請人:蘇州景泓生物技術有限公司