專利名稱：：小麥胚芽油濃縮物，其制備方法，生產小麥胚芽油的方法，以及基于其的用于康復性功能...的制作方法
技術領域：
：本發明涉及基于天然植物原料的生物活性化合物，其生產方法，以及其在醫學臨床和公眾健康實踐中的用途。現有技術由于其獨特的組成，小麥胚芽油被廣泛地用于藥物和化妝品中，以及食品工業中。用于生產小麥胚芽油的主要原料是麥片。根據文獻中的數據，已經在這種油的組成中發現了以下成分-飽和脂肪酸十四酸、棕櫚酸、硬脂酸、芥酸、廿十碳烯-[ll]-酸(gondonicacid);匿單-和多不飽和脂肪酸油酸、亞麻酸、亞麻酸、花生四烯酸；-脂溶性維生素生育酚、類胡蘿卜素、麥角鈣化甾醇；-水溶性維生素葉酸(維生素B9)、泛酸。此外，這種油的組成中還發現了卵磷脂、蛋氨酸和植物甾醇。小麥胚芽油如此獨特是因為其含有至少三種活性復合物，包括1.抗氧化劑生育酚和類胡蘿卜素，對于其維生素E含量(200-600mg%)，該油是所有天然化合物中的記錄保持者；2.必需多不飽和脂肪酸，特別是亞油酸、亞麻酸，其比例對于在人體中的脂質代謝是最佳比例，卵磷脂；3.B、D、PP族維生素，泛酸和葉酸(2-3mg°/。)以及氨基酸蛋氨酸。該油具有寬范圍的藥物和化妝品活性(A.Nerkrasova，"7^//7/zaroc^s力e//^力e/2St/"("secrets0/v//eatger/z7s"('J、麥胚芽的奧秘))，2000)。小麥胚芽油具有普遍的改善健康的作用，其使免疫系統和內分泌系統的功能正常化。它是生殖功能的刺激劑。它提高了工作能力和生活狀況，并增強了逆境耐性。它有助于創傷、燒傷、潰瘍和胃腸道疾病的快速復原。它具有抗動脈粥樣硬化和保護心臟的特性。它降低了血液和肝臟中的膽固醇水平。它可調節激素平衡。化妝品工業中的世界主要公司使用小麥胚芽油生產面霜、化妝水、美容面膜、香膏、洗發水等。本領域技術人員已知組合物并因此天然產品的藥理作用范圍和功效在很大程度上取決于提取劑詢類—型和性質，溫度和時間設定等，并且還取決于反應物的比例和分離過程的其他方面。因此，需要一種從小麥胚芽分離油的改良方法，該油提供特定的作用，即，具有確定的營養、預防或治療特性。現有技術中描述了多種從小麥胚芽分離油或其濃縮物的方法。在不超過80。C的溫度下，通過在一個室中壓榨，同時研磨、加熱并混合，從低油含量的原料，特別是從小麥胚芽，生產油和蛋白質產品的方法是已知的。在壓榨之前，在最大8(TC的溫度下，將原料在流化床或振動床中干燥至6-8%的含水量。在壓榨過程中，達到加工溫度時，通過加入油使原料增塑，該油來自加工的原料，或其生化組成相似的油(俄國專利no.2163922)。從植物原料生產油的方法是已知的，包括用己烷或其他與水不混合的低沸騰烴來提取，通過過濾或離心來分離油水混合物與去油的殘余物，并通過蒸發來分離油與溶劑，其中在所述提取之前，用含水乙醇溶液將植物原料預先處理一次或反復處理，該溶液具有確保液相中最終乙醇濃度達到50-70vol.y。的濃度，并且用烴提取用乙醇處理后剩余的固相(俄國專利no.2046825)。蘇聯專利no.1819288A3是已知的，其描述了通過研磨，接著在不同溫度下進行兩級提取從小麥胚芽生產油的方法，其中作為溶劑，在表面活性劑存在下，特別使用乙醇。根據再一種方法，將谷物胚芽研磨，懸浮于含水介質中，并加熱至30-4(TC。加入的量為1-5單位/lg原料的具有淀粉分解活性的酶促劑，此后，將混合物的溫度升至88-92°C。然后將混合物冷卻至40-50。C，并在45-50。C的溫度下，以用量分別為0.5-2.0單位、0.1-0.5單位和1.0-5.0單位/lg原料的具有淀粉分解、蛋白水解和纖維素酶活性的酶促劑處理1-2小時。此后，用7.2-7.8pH值的氯化4丐(原料質量的3-5%)處理該混合物，加熱至80-85°C，然后冷卻至20。C。通過離心分離固相沉淀物。最終在70-75。C的溫度下用乙醇提取油(俄國專利no.2092529)。所有上述的方法提供了含有或多或少升高濃度的維生素和不飽和脂肪酸的油或油濃縮物。然而，它們不能確保生產能夠高度有效地用于預防和治療性功能障礙，特別是性交能力障礙的組合物。已經認為對于該目的，具有高濃度的類固醇結構的化合物和抗氧化劑，特別是維生素E的油將更合適。存在各種用于從植物油中分離出含有類固醇性質化合物的級分的方法。實施這些方法中最能獲得和最容易的是應用低溫，即所謂的凍析。然而，該方法具有其局限性，因為如果油含有少量的蠟，在室溫下將觀察到相反的效果。為了從植物油中分離含有木脂體化合物的級分，一些作者使用了提取技術，特別是，使用曱醇從橄欖油中提取酚級分(Owen等，2000)。為了生產含有濃縮甾醇級分的油(R.E.Ostlund等，2003)，使用了一種新技術，該技術是基于在乙醇存在下使用反相活性炭。可以將生產小麥胚芽油濃縮物的方法視為本發明最接近的現有技術，該方法包括研磨并用乙醚使小麥胚芽脫油，蒸發乙醚，并用酸化水和乙醇提取小麥胚芽，通過注入氯仿溶解于其中，接著進行澄清，過濾和蒸發(蘇聯專利no.65874,1946年2月28日)。然而，所述最接近的現有技術方法以及其他上述的方法對于實現本發明的目的不是最佳的，因為它們不能確保足夠高含量的維生素E和甾醇。發明公開本發明的目的是研發一種新的、不太費力的用于生產小麥胚芽油濃縮物的方法，該小麥胚芽油濃縮物特別適合于生產用于預防和治療性功能障礙的藥劑。通過以下方法來實現所述目的，該方法的特征在于通過以下的過程來獲得小麥胚芽油冷壓榨預先干燥至6-8%含水量的小麥胚芽，用92-93vol.%乙醇分別以1:3和1:2的比例提取兩次，合并乙醇提取物，靜置，并在相分離后在50-60。C的溫度下真空蒸發，直至除去乙醇。令人驚訝地，以上所示濃度的乙醇使得可以避免難以分離的乳法液的形成。此外，乙醇比其他有機溶劑毒性低，而且更便宜。如此獲得的油濃縮物表現為具有特征性氣味的深黃色含油粘性物質，具有以下特征1.2-L3mmol/kg4.6-4.7mg190-195mg110-112g/100g4.8-4.9質量百分比9.45—10mg%過氧化值酸值急化值(K0H)碘值不皂化物質的含量類胡蘿卜素的含量濃縮物的植物甾醇含量比初始油的植物甾醇含量高8倍，生育酚含量高5倍，類胡蘿卜素含量高3.7倍。下面提供了關于小麥胚芽油濃縮物的一些主要成分的生化和藥理活性的數據瓚^^A(生育酚)維生素E(生育酚，來自希臘語，-出生，支持)表示一組產生生命物質的2-曱基-2(4，8，，12，-三甲基三癸基)-6_色原烷醇(母育酚)衍生物，其中相當大的量存在于植物和動物器官中。由于與不飽和脂肪酸的分子間作用，它們主要包含于脂蛋白細胞膜和亞細胞器中。在很多研究中，已經對維生素E(生育酚)對于生殖器官的病理學、動脈粥樣硬化和脈管的粥樣硬化的治療性和預防性保護活性獲得了確證。ct-生育酚及其類似物的生物活性是基于通過將羥基的氫原子(單電子轉移)轉移至自由基上并恢復脂質(抗自由基潛能)來消除脂質的過氧化自由基的高效率和能力。因此，維生素E防止了不飽和脂質的氧化并保護了生物膜沒有被氧化。與大部分的其他抗氧化劑不同；維生素E是脂溶性(親.脂性的)化合物，并且因此其可以容易地直接結合至低密度脂蛋白和細胞膜的結構中。以這種方式最有效地防止了脂蛋白的氧化和細胞膜脂質的過氧化。然而，在與自由基的反應過程中，a-生育酚氧化成cx-生育酚氧基(tocopheroxyl)自由基，并且后者隨后轉化成毒性的cc-生育醌。這不僅導致有效生育酚濃度的快速降低，而且還導致助氧化劑作用的增加，這是由于由生育酚氧自由基導致的氧化鏈持續而引起的。a-生育酚是一種弱抗氧化劑正是由于這個原因，盡管其具有良好的抗自由基活性。為了增強其抗氧化作用，需要在介質中存在其他抗氧化劑。因此，在大多數情況下，將維生素E結合輔酶Q和維生素C(抗氧化劑作用的協同作用)。與a-生育酚相比較，p-和5-生育酚具有較低的抗自由基活性，但它們的抗氧化劑活性明顯更高a-生育酚(0.3)<P-生育酚(0.45)<生育酚(0.6)<5-生育酚(1.0)。通過本發明方法獲得的濃縮物包括整個范圍的維生素形式，以確保最佳的抗氧化劑活性。表1顯示了所獲得的小麥胚芽油濃縮物中所含oc-、p-、y-和5-生育酚的定量關系。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>控參翁寧認為這類中主要的代表是谷甾醇組，如p-谷甾醇、菜籽甾醇、菜油餘蜂、豆甾醇-、麥角甾-醇和酵母甾醇。該組的作用并不完全清楚。存在數據表明所述谷甾醇是更復雜甾族化合物的前體。/不磁*腐嚴凝與植物組織不同，動物和人的組織具有有限的將飽和脂肪酸轉化成不飽和和多不飽和脂肪酸(即，在其結構中具有1-6個雙鍵的酸)的能力。然而，不飽和和部分多不飽和脂肪酸仍然是在生物體中合成的，通過鏈延伸酶即所謂的鏈延長酶和去飽和酶即所謂的脫氫酶(其屬于微粒體單加氧酶(細胞色素5))的連續參與(即，在該鏈的各個位置上形成雙鍵)。多不飽和脂肪酸是細胞生物膜脂質不可缺少的成分。在細胞膜脂質的2-位引入多不飽和脂肪酸并且調節其微粘度、滲透性和電特性，因此形成膜蛋白和酶的脂質環境。在缺乏必需多不飽和脂肪酸的情況下，磷脂以及膜磷脂中的它們可以由其他脂肪酸來替代。在這種情況下，結構的特性涉及改變，通常以消極的方式。這對于生殖器官和精子的體細胞尤其正確；它們的膜含有大量高度不飽和的脂肪酸，即，二十碳五烯酸(具有五個雙鍵)和二十二碳六烯酸(具有六個雙鍵)。后者高水平的不飽和度決定了生殖細胞膜特定的特性，同時決定了高水平的脂質氧化性，這使得患有性功能障礙人群的食物中必須需要和多飽和脂肪酸一起另外摻入抗氧化成分(維生素E、A、C,類胡蘿卜素，類黃酮等)。小麥胚芽油實際上含有整個范圍的to-6脂肪酸油酸、亞油酸、亞麻酸和花生四烯酸，以其酯的形式存在，即，甘油三酯。同時還確保了各種抗氧化劑的組合。為了加強環鳥苷單磷酸酯在脈管平滑肌細胞中的誘導機理，這對于提高勃起功能是必需的，一氧化氮以及通過內皮細胞充分產生前列腺素PGE是重要的。前列腺素PGE通過環加氧酶途徑從花生四烯酸和二同型_Y-亞麻酸和其他類二十烷酸一起被合成。如果與食物一起或作為食品補充劑(例如，在小麥胚芽油組合物中)給生物體提供亞油酸，從其產生整個范圍的必需多不飽和脂肪酸，并且最終產生花生四烯酸。必需脂肪酸是所謂的二十烷(即，含有20個碳原子)脂肪酸的前體，從其形成對代謝的各個方面具有不同作用的生物活性化合物家族。它們包括前列腺素(PG)、環前列腺素(PP)、凝血噁烷(T0)(總地稱為前列腺素類化合物)和白細胞三烯(LT)。可以通過酶轉化ct-亞麻酸，并且如果對應的酶在生物體內足夠有活性，可以是二十碳五烯酸的來源。總之，寬范圍的各種結構的類二十烷酸的形成解釋了表征多不飽和脂肪酸對生物體作用的各種藥理學作用對血栓形成的進程、對凝血性、血管和支氣管的健康狀況、血液的流變特性、動脈緊張性、免疫狀況、子宮平滑肌的緊張性、腺體的分泌過程等的復合影響。顯然，小麥胚芽油多不飽和脂肪酸寬范圍的藥物和預防活性，除了它們的膜保護特性和血管平滑肌細胞中環尿苷單磷酸酯誘導機理的直接啟動以外，還有助于保護適當水平的男性性功能。B、D、F族維生素，泛酸和葉酸用于確定濃縮物組成的樣品的制備將約0.1g(精確的測試部分)樣品置于血清瓶中，并溶解于2ml己烷/氯仿混合物(1:1)或2ml氯仿中。分析如此獲得的溶液中的植物甾醇和維生素E族的化合物。通過反相HPLC確定植物甾醇。使用"Beckman"公司的高壓色譜。其裝備有UV-檢測儀，LunaC184.6x150mm柱(吸附劑粒徑為5jjm)和填充有相同吸附劑的20mm長的頂置柱。檢測波的長度為206nm，洗脫液的流速為1.Oml/分鐘，樣品的批體積為20|al。為了鑒定麥角甾醇的標準樣品，使用菜油甾醇和/3-谷甾醇，以及用于鑒定甾醇的推薦(Zenkevitch等，2003),該推薦使用辛醇/水體系中所研究化合物的分配系數的對數值(logP),根據關系logP-f(tR)來計算。通過外部標準方法來進行定量測試，使用G.4mg/ml標準樣品的溶液麥一角甾醇U901,S丄g瓜a)和/3-谷甾醇(>55%，>40%菜油甾醇，Merck)。表2和表3中顯示了關于油的植物甾醇含量的圖。通過反相HPLC確定生育酚和生育三烯基。使用"Beckman"公司的高壓色譜。其裝備有UV-檢測儀，LunaC184.6x150mm柱(吸附劑粒徑為5|am)和填充有相同吸附劑的20mm長的頂置柱。使用等強度洗脫模式(異丙醇/乙腈15:85)。檢測波長的長度為292nm,洗脫液的流速為1.Oml/分鐘，樣品的批體積為20ju1。為了鑒定Y-生育酚的標準樣品，使用了5-生育酚、a-生育酚以及用于鑒定甾醇的推薦(Zenkevitch等，2003),該推薦使用辛醇/水體系中所研究化合物的分配系數的對數值UogP)。通過外部標準方法來進行定量測定，使用0.4mg/ml標準樣品的溶液y-生育酚(>90%,Supelco),5-生育酚(>99%，Supelco)和ct-生育酚(>99%，Fluka)。小麥胚芽油乙醇提取物的分析。使用"Agilent1100"公司的高壓色譜，其裝備有二極管矩陣檢測儀，VarianC18柱(4.6x150mm，粒徑5pm)和用于柱子的恒溫器(20'C)。用100%的甲醇進行等強度洗脫。通過自動取樣器進樣，樣品的批體積為20p1。通過UV-分光光度法確定類胡蘿卜素的總量。將約0.6g(精確測試部分)樣品溶解于25ml容量的測量燒瓶中的15ml己烷中，并用相同的溶劑將溶液的體積補足至刻度。在10隨層厚的比色皿中用分光光度計在450nm波長處測量所獲得溶液的光密度。使用己烷作為對照溶液。附表4中顯示了關于非可皂化部分組成的圖。附表5中顯示了油的脂肪酸組成。本發明的再一目的是用于恢復失常的性功能的藥物和預防性組合物。所述組合物可以用于使男性睪丸功能正常化，用于提高精子發生，對抗陽萎，并且還用于預防前列腺肥大。其可以進一步用于刺激女性的生殖功能。生物活性添加劑，即，小麥胚芽油可以被認為是最接近的現有技術(生物活性補充劑的登記(RegisterofBiologicallyActiveSupplements))。組合物的特征性特征在于其含有根據本發明的方法獲得的小麥胚芽油濃縮物，微量鋅和微量元素硒，這些成分具有以下含量小麥胚芽油濃縮物200-300mg鋅2mg-4nig硒基吡喃形式的硒15-20jug(基于硒)在由甘油、亞諾抗氧化添加劑(ionol)、明膠、乙醇和水制得的標準膠嚢中提供組合物。組合物的一些主要成分的生化和藥物學活性。鑒于維生素E對于預防各種直接和間接影響男性生殖器官狀況的病理過程的重要性，同時鑒于小麥胚芽油濃縮物含有合理數量和含量的天然生育酚同系物以及其他生物上有用的物質和抗氧化劑，可以認為小麥胚芽油濃縮物對于恢復和支持男性氣概和性交能力的藥物和預防性組合物表示了一種極好的基礎。為了治療和預防目的，維生素E的平均日劑量為至少200IU，優選600IU。如之前所述的，小麥胚芽油濃縮物中P-、Y-和5-生育酚與oc-生育酚一起存在顯著提高了油的抗氧化活性的功效。這尤其對各種組織細胞的膜脂質起作用，包括生殖器官的體細胞和精子。鋅是最重要的微量元素，其主要作用是由于其存在于許多酶的組成中。到目前為止，已經在超過200種的金屬酶中檢測到鋅，這些金屬酶參與極其不同的交換反應，包括碳水化合物、脂肪、蛋白質和核酸的合成和分解。鋅離矛-舉成各^#酶鉤活性—中—心錄構—的一部分，這些酶被稱為金屬酶，其中許多使細胞膜穩定；其參與各種激素的代謝，其中特別是性激素，并參與免疫活性細胞的分裂和反應進程。鋅提高了生物體的逆境耐性以及對粘膜炎疾病的抵抗力，因為其具有抗病毒和抗毒素,活'1"生(Yu.Yu.Gitchev，"Auirc^oc^fKO6io7og/fc力esi:/尸oodac^Z/〃yes"(生物活性食品添加劑指南)，Moscow,Triada，2001)。在鋅缺乏的情況下，精子生成的過程受到抑制，這在男性中表達為不育。對動物的研究表明在80%注射鋅制劑的情況下，防止了前列腺癌的發展。鋅對于血液系統的穩定也是重要的，其參與一種最重要的抗氧化劑和增殖因子的吸收和代謝，組織的生長和皮膚狀況基于這種物質，即維生素A(視黃醇)。已知肝臟中的鋅缺乏干擾視黃醇結合蛋白(RBP)的合成，并且結果是千擾視黃醇從肝臟轉運至組織，因為鋅包含于作為視黃醇轉運蛋白的RBP中。在上述許多特性中，鋅在解決提高男性性功能問題中起著主要作用，因為勃起功能障礙在許多方面與生物體中的代謝過程相關，而最重要的是與男性性激素的水平、抗氧化劑和抗過氧化物保護的狀況以及最重要的神經遞質即氧化氮的水平相關。鋅缺乏對睪酮水平的有害影響在超過35歲的男性中最為顯著，并且在高齡時，可能引起前列腺肥大，或甚至是腺瘤。這些過程的分子基礎在于鋅起有效的5a-還原酶的抑制劑作用，這是一種控制睪酮還原成二氫睪酮并降低性激素水平的酶。作為鋅缺乏的結果，二氫睪酮的過量形成導致勃起減少并刺激前列腺的增生過程和生長。此外，鋅阻斷了另一種激素催乳激素的增生作用，該激素在增生和前列腺癌的發展中起著重要作用。鋅抑制了芳香酶(細胞色素P-450C19)的作用，這是一種將睪酮轉化成雌二醇的脂肪組織的酶，并減緩了雌激素與受體的結合，因此減弱了它們對前列腺的負作用。將鋅引入用于預防和治療由降低睪酮水平的病理過程引起的勃起功能障礙終制劑中顯-箸提，高了組-會物的作用祐故—-鋅的抗氧化活性是多方面的。生物體中鋅濃度的升高降低了過氧化脂質的濃度，特別是低密度致動脈粥樣硬化的脂蛋白。鋅對腎臟的保護作用是由于其的抗氧化作用。鋅防止了損害生物膜、脂質、蛋白質(酶)和核酸的尤為侵略性的氧活性形式(0H'自由基，單態氧)的形成。鋅依賴性過氧化物歧化酶(S0D)在調節內源一氧化氮NO的水平中起著極為重要作用，NO是通過血管內皮細胞產生的，并且是非常重要的血管舒張劑。如所知的，大量形成的自由基可以滅活和破壞N0。后者對于生殖系統以及心血管系統的最佳功能是必需的。最后，鋅是整個類別的特定含硫蛋白的生物合成的誘導劑，這類蛋白即金屬硫蛋白，其具有非常高的抗氧化活性。關于對皮膚、視力和組織生長狀況的積極效果和對于其抗炎、抗潰瘍以及傷口和潰瘍愈合效果，它的抗氧化特性毫無疑問地表示是一個重要因素。因此，鋅屬于具有修復作用的抗氧化劑。胰島素的生物合成、轉運、生物轉化的過程和作用與足夠水平的鋅的存在是不可分割的。這是其對于調節胰島素對肝臟的作用的非凡重要性的原因，并因此整體上對于代謝、對于預防和治療糖尿病的重要性，糖尿病表示了可能導致勃起功能障礙的嚴重的風險因素。鋅在生物體中的儲量不大，總計僅有1.5-2g。已經在所有器官和組織中檢測到鋅，但是在肌肉、肝臟、腎臟、前列腺和皮膚中發現其最大的量。鋅的毒性不高，并且即使過量給予，也不會累積，而是離開生物體。鋅的平均日劑量為15mg。在本發明的組合物中，由于協同效應，可以減少該劑量。微量元素竭。大約在半個世紀前確立了硒作為人營養必需因子的重要性。在相當長時間之前，全世界解決了其在理論和實踐方面中的這個問題，并在開業醫師的清單中出現了各種含硒的生物活性食品添加劑。在我們國家呻，比乾^t,實際臨7彈4吏用^^是近束的事硒是重要的微量元素還因為其生殖方面的機能(H.Guvenc等，Pediatrics,1995,v.95(6),p.879-882)。女性和男性生物體的生殖能力以及兒童的健康取決于硒的最佳消耗量。最近，已經證明了硒在預防和治療腺瘤和男性前列腺癌中的功效(A.M.Kamat，J.Urol.,1999,v.161，p.1748-1760)。硒最重要的生化功能之一是其在生物體的抗氧化體系的形成和作用中的活性部分。其包括于主要的抗氧化酶的結構中，即，硒依賴性谷胱甘肽過氧化物酶I、n、III，和磷脂過氧化物谷胱甘肽過氧化物酶PL-GPO。與維生素E結合，硒的抗氧化作用得到顯著提高，這是由于它們的活性協同作用引起的。硒依賴性谷胱甘肽過氧化物酶的活性依賴于維生素E的影響。成人對于硒的日需要為50-200口g/天，平均約100JLig。維生素E的存在提高了硒在十二指腸中的吸收性，較小程度地提高了在空腸和結腸中的吸收性，使得劑量降低，因此降低了對生物體的藥物應激。硒幫助降低血液中的脂質和葡萄糖的水平和肝臟中的中性脂肪的水平，同時動用甲硫氨酸。這和它的抗氧化作用一起產生了抗動脈硬化作用。看來是硒的抗氧化和膜穩定作用導致其對肝臟狀況的有利影響(肝機能障礙和肝炎的預防)。14硒還通過改變環前列腺素/凝血噁烷的比例影響前列腺的代謝。因此，硒代表了一種必需的微量元素，顯示出對代謝和保護生物體免受各種有害因素影響的多種多樣的作用并加強其對不利影響的抵抗力。在其作用于勃起的幾個生化機理的成分的幫助下，本發明的組合物有效而溫和地作用于生物體，以提高男性氣概和克服各種病因學的勃起功能障礙。作為組合物的基礎，選擇了小麥胚芽油濃縮物，其代表了具有多重生物作用并且最重要的是抗氧化作用的物質的天然混合物。濃縮物含有大量各種生育酚同系物，各種類胡蘿卜素和必需多不-^^^^酸，以及其他成-分。油沖皂含的能夠單4蟲作瓜對抗單態—氧和膜脂質的過氧化自由基的低分子抗氧化劑的復合物也有效地觸發了抗氧化保護的酶組分。抗氧化保護的兩個組分有效地防止了生殖器的生殖細胞和體細胞的膜脂質的氧化，此外，酶組分，并且最重要的是(Zn)-超氧化物岐化酶，(Se)-谷胱甘肽過氧化物酶，防止內源一氧化氮N0轉化成毒性產物，以這種方式參與了勃起的基礎釋放機理的調節，通過鳥苷酸環化酶的激活和環鳥苷單磷酸酯(cGMP)的累積，將神經遞質擴散至勃起組織的平滑肌細胞。所述酶對于一氧化氮的保護活性得到鋅和硒引入的實質性增強，因為后者代表了能夠滅活氧特別有侵略性的活性形式，即0H'自由基，單態氧和過氧化氫的(Zn)-超氧化物岐化酶和(Se)-谷胱甘肽過氧化物酶的輔因子。硒自身的抗氧化作用通過結合油的生育酚來協同提高，生育酚對硒依賴性谷胱甘肽過氧化物的活性具有有利影響。通過維持內源性一氧化氮N0的水平，其同時是副交感神經系統中最重要的神經遞質，陰莖海綿體的平滑肌層的內皮松弛因子和重要的血管舒張劑，在鋅和灑的存在下，油中的成分顯著提高了脈管中的血液循環以及勃起和男性氣概的水平。將鋅另外摻入到制劑中不僅因為它是必需的抗氧化酶的輔因子，而且還因為這種微量元素對生物體的重要系統，即心血管系統和激素系統的各種積極作用，這兩個系統都調節勃起的生理機制。特別地，鋅對睪酮產生水平的積極作用的分子基礎在于其作為各種酶的有效抑制劑，最重要的是，5a-還原酶。5a-還原酶控制睪酮還原成二氫睪酮，因此降低了這種男性激素的水平。作為鋅缺乏的結果，二氬睪酮的過量產生刺激了勃起的減少，并刺激前列腺的增生過程和增大。此外，鋅阻斷了另一種激素催乳激素的增生作用，該激素在前列腺增生和癌癥的發展中起著重要作用。鋅抑制了芳香酶(細胞色素P-450C19)的作用，這是一種將睪酮轉化成雌二醇的脂肪組織的特異性酶，并抑制了雌激素與受體的結合，因此降低了它們對前列腺的不利作用。與觸發血管的平滑肌細胞中cGMP誘導機制的一氧化氮一起，為了對省起、功能終軟支持作用；還—需要一種已知類二十趁L酸放足量產生，即，通過內皮細胞產生的前列腺素PGE。后者的直接前體是亞油酸、Y-亞麻酸和花生四烯酸，這些在小麥胚芽油中足量存在。附圖簡述圖l顯示了IIEF的變化與其初始值的相關性。圖2顯示了小麥胚芽油濃縮物的生產過程的流程圖。本發明的最佳實施方案實施例1面粉廠產生的小麥胚芽是初步處理過的，包括小麥胚芽的清洗以及在具有假-床的干燥器中在7(TC的溫度下干燥4-IO分鐘，優選6分鐘，干燥至5-9vol.。/。的小麥胚芽殘留水分，優選8vo1.、將由此準備好的小麥胚芽喂料至接收儲槽中，用傳送裝置將它們從那運送并定量加入至壓榨室中，它們在其中接受二步最大7(TC，優選60。C溫度下的冷壓榨，并且第一個壓榨步驟中的壓力為120atm,第二個壓榨步驟中為190atm。作為加工方法的結果，獲得含有至少18vol.%生育酚并且適于生產用于恢復不正常性功能的藥物和預防性組合物的小麥胚芽油。實施例2由莫斯科國立醫學和牙科大學的泌尿學系在臨床醫院No.50以及由內分泌科學中心的男科學和泌尿學部門進行了臨床研究。男性生物體的老化過程不僅帶來導致各種疾病特別是心血管疾病的適應性的普遍降低，而且還在于其特征在于生殖領域中的一系列特異性的過程，近來將其稱為"男性更年期"。通常，更年期是男性生命在中年和老年之間的一個轉化階段，該階段伴隨生物體的結構和功能的變化。這是生物老化過程的自然階段，然而，它進展地非常個人化。以狹義理解，根據ISSAM的定義，男性更年期是"發生在成人年齡并且特征在于血清中雄激素缺乏的生化綜合癥，伴隨或不伴隨生物體對雄激素的敏感性的降低，其可能導致生活質量的顯著惡化并可能對生物體的許多系統的功能具有不利的影響"。經驗表明在20%超過60歲的男性中產生了雄激素缺乏的實驗室癥狀。然而，因為導致慢性壓力的各種因素的作用并且由于各種生化障礙導致雄激素缺乏，在年輕男性中也可能產生遲發型性腺功能減退的典型癥狀。慢性疲勞綜合癥或"管理人員綜合癥"在我們的時代中變得越來越普遍。應該注意的是男性的雄激素飽和水平的評價代表了一項復雜的任務。這是由于一方面男性的雄激素水平在一天過程中的顯著變化(高達30%)，這使得難以測定血漿中真實的睪酮含量，而另一方面是由于血漿中的睪酮水平與臨床癥狀之間缺少直接的關系。對于后者的解釋是年老男性中目標器官的受體對睪酮敏感性的變化。即使睪酮水平是正常的，也可能觀察到雄激素缺乏的常見臨床呈現。具有正常值的促性腺激素的血漿中睪酮濃度的適度降低也是常見的。最近的科學研究的結果提供了睪酮在維持勃起組織的膠原纖維的正常彈性和N0合成中重要作用的證據，后者是"勃起"的重要介質。已經證明了即使在極限水平(血漿T:10-13nmo1/1，游離T:200-250pmol/l)下睪酮降低相對短的時間段也可能不可逆地影響勃起組織的狀況，并使其硬化。現代藥物在所述障礙校正領域中的努力目前集中于雄激素替代療17法(AST)和新睪酮制劑的研發。目前，通常可用于AST的藥物制劑含服或口服制劑的形式，用于肌內應用的制劑(長期和短期作用)，具有長期效果的可植入緩釋丸劑的形式，皮膚貼膏和凝膠。然而，盡管藥物制劑的多樣性，仍然存在各種未解決的問題。首先，沒有一種可用的制劑能夠精確地再現血漿中睪酮水平的日周期節律。其次，與大部分藥物制劑相同，雄激素可能產生不利的副作用。特別關注它們對肝臟、前列腺。脂質分布特征、心血管系統、血液學狀況、睡眠系統、社會行為和情緒狀況的影響。必須對AST范圍內前列腺癌的早期診斷特別注意。^hr述H^題把注意力貫注在—藥—物制射錄-研究上^該—藥JiL制劑有助于正常水平的內源睪酮的持續合成和支持其生物效應，因此防止繼發性性腺功能減退的產生。其中，對抗氧化制劑，特別是維生素A和E，以及一些微量元素(硒)給予特別的關注。這三種物質的有利特征在于許多食品中含有它們，使得可以在飲食情況下控制它們的攝入，而不需要化學合成制劑的給藥。由于上述特性，代謝紊亂的長期預防是可能的。研究的目的1.評價本發明的組合物對男性性交功能的作用(勃起功能和精子發生)。2.能機制參與測試的標準1.30至65歲的男性。2.總睪酮水平低于l2nmol/l。3.通過詢問者證實的雄激素缺乏的臨床癥狀，ASM(男性的產雄狀態)。4.異性戀。5.存在持久的性伴侶。6.執行研究方案的可能性。從測試中排除的標準1.導致減少的睪酮分泌的內分泌障礙，即，甲狀腺機能減退、甲狀腺毒癥、高催乳素血癥(基于TTH、游離T4、游離T3、催乳激素的水平的確定來進行)、糖尿病。2.攝入影響產雄狀態的制劑雄激素、絨毛膜促性腺素；5a-還原酶抑制劑，二氫表雄甾酮。3.使用刺激勃起功能的其他制劑(例如，PDE-5抑制劑、海綿體內制劑、植物制劑等)，或在選擇時和/或研究的推定階段過程中參加治療(包括反射療法、心理治療等)。4.攝入已知對勃起功能具有抑制作用的制劑(影響精神的藥物、P-腎上腺阻斷劑、抗雄激素藥、NSAID、第二代組胺H-l受體阻斷劑等)。5.減少勃起的器官疾病(佩羅尼病、冠心病、慢性酒精中毒等)。6.抑制精子發生的器官疾病(精索靜脈曲張、隱睪癥、輸精管阻塞等)。7.已知對制劑的任何組分的過敏反應。8.在選擇時的急性疾病。9.根據醫生的意見可能影響研究結果的其他慢性疾病(包括傳染病、器官衰竭、最近的急性腦血管意外或顱腦外傷、帶有代償障礙狀況的神經疾病等)。10.HIV、乙肝或丙肝病毒感染。11.通過性傳播的感染。12.生殖系統中阻礙正常性功能的先天性或獲得性解剖些缺陷。研究的設計對30名患有遲發型(年齡相關的)性腺功能減退的男性開始研究，沒有使用安慰劑作為對照。2周的初步檢測(檢查參加或排除的標準，宣布同意參與研究，獲得病史，器官和系統的一般狀況的診斷，一般臨床和實驗室測試)。4周的治療階段，每2周(土2天)就診一次，以評價IIEF-5(EF)和DAN-PSS-SEX值，激素測試，檢查對組合物的耐受性，鑒定副作用和患者一般狀況的改變。在30土3天后進行激素狀況的最終評價，在80-90天后最后一次就診，此時測定精子產生的值。使用的手段1.勃起功能IIEF-5的國際指標(用于EF的版本)。2.對男性老化癥狀的AMS問巻調查。3.DAN-PSS-Sex評級。結果的評價分析的變量1.AMS評級值的變化2.IIEF(EF)值的變化3.精子記錄值的變化4.激素測試結果的產生使用軟件包Statgraphics5.0Plus,通過各種方法進行所獲得數據的統計學分析。研究結果根據參與研究的標準，選擇了30名表現出雄激素缺乏癥狀的男性。患者的平均年齡為37.5歲(圖4)。在醫院和門診觀察這些患者。泌尿科醫生會診的主要原因不總是性功能障礙。在一些情況下，在檢查過程中認為勃起功能障礙與其他障礙相關。根據研究的設計，所有患者同意參與研究，獲得病史，檢查器官和體統的一般狀況，并進行一般的臨床和實驗室測試。此外，使用勃起功能國際指標的等級和DNA-PSS-Sex等級來評估性交功能的基礎狀況，進行了激素測試并檢測了精液。將中間就診過程中獲得的這些特征性的值與最初的值相比較。根據研究的方案，選擇已經顯示出降低水平的總睪酮的男性用于研究，這是在早晨測量的，低于12ng/ml。乏癥狀，而另外18名個體的癥狀是中度的。因為伴隨的器官疾病是從研究排除的標準，我們認為所有患者的雄激素缺乏(考慮患者相當年輕的年齡)帶有應力特征(慢性疲勞綜合癥，管理人員綜合癥等)。在所有患者的既往病歷中，已經觀察到相當大的身體和精神應激。患者抱怨的主要癥狀是健康和一般狀況的惡化、增加出汗、失眠、過敏，肌肉無力。一些患者提到性活動的減少和勃起質量的降低，性交持續時間較短。器官感覺弱化。通過分析患者對IIEF調查問巻的回答，發現l名(33.3%)個體患有勃起功能的表達障礙，4名(13.3%)個體提到中等的勃起功能的表達障礙。8名(26.6%)為弱至中度障礙，7名(23.3%)為弱障礙，而10名(33.3%)個體顯示出正常極限內的值(圖5)。按照參與研究的標準，不包括對于勃起功能障礙具有明顯器官原因的患者。然而，為了完整地排除除了雄激素缺乏以外其他可能的因素，使用了特殊的檢查方法，特別是陰莖血管的三重超聲波Doppler超聲波檢查與藥理學測試，夜間陰莖腫脹的測定(Rigiscan)和陰莖海綿體造影術。基于所獲得的值，檢查了患者的一般神經學狀況。在檢查的過程中，關于陰莖，發現無一例有臨床上顯著的器官變化。這與勃起功能障礙(如果發生了)以及雄激素缺乏是由慢性應激引起的假設相一致。我們還注意了在患者檢查和治療過程中必須考慮的伴發病。結果顯示于下表中(表6)。表6伴發病疾病分類學患者數目慢性前列腺炎11慢性尿道炎5^^石病6COPD3膽結石2胃和十二指腸潰瘍3省汰腸炎3-慢性胰腺炎4皮膚病(牛皮癬)1下肢靜脈曲張5在開始攝入制劑之前，分析所有患者的精液。結果顯示l5個病例(50%)中不同程度的精子發生障礙，其特征在于降低的精子運動性，減少的精液體積以及較高的粘度和較長的液化階段(我們稱這為"粘性精液綜合癥")，而觀察到io名患者在治療特發性不育癥。在第一次檢查和核對患者對于參與研究標準的順應性后，給予患者測試組合物(小麥胚芽油250mg，硒基吡喃15pg(基于硒)，鋅5mg)，并且開始治療。如果伴發病的治療需要，我們沒有阻止患者服用其他制劑(除了研究排除標準清單中包括的藥物)。根據實驗方案，每個患者口服2粒膠嚢，一天3次，持續4周。在患者每次就診的過程中，使用上述手段進行勃起功能和一般健康狀況的中間評價，并且鑒定藥物可能的副作用。3個月后，再次分析精液。使用藥物治療過程的結束后(即，4周后)，AMS等級結果的分析表明了雄激素缺乏癥狀確實的降低(P=0.0004)(圖6)。從數據中可以看出，根據AMS等級的平均總等級降低為5.922(15.6%)。在以下呈現了激素測試的結果，測試是在研究前和藥物攝入過程結束后立刻進行的(表7)。表7治療前和治療后激素指標的表參<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>'統計學上有效的變化研究的結果表明注意到所有男性中與組合物攝入相關的是睪酮濃度顯著升高，與較低的催乳激素和瘦素水平的背景相對。以下的數據證明了攝入本發明組合物的過程中和治療過程結束時IIEF等級參數的變化(圖7)。從以下所示的圖中可以看出，我們沒有注意到總平均等級的任何顯著變化。然而，通過使用多項式回歸方法，我們成功地發現了以下所示的平均IIEF等級變化中的共有模式。該圖揭示了治療對男性勃起功能的影響取決于其最初的狀況治療前患者表現出勃起功能的障礙越多，觀察到陽性結果越常見。因此，在患有中度勃起障礙的患者組中，在所有四名患者(100%)中注意到IIEF指標參數的提高(平均19.3%)。在勃起功能在弱和中度癥狀之間界限上的男性組中，只在四名個體(50%)中觀察到根據IIEF等級的平均升高(平均13.3%)。在患有弱勃起障礙的患者中，注意到2名個體(28.6%)中參數提高4.3%。最后，在技術上沒有患有勃起障礙的男性中，兩名患者(20%)也顯示出平均IIEF等級的提高，中值提高為5.6%。所述激素狀況的改變，以及通過調查問巻獲得的結果，對應于患者的主觀印象，這些患者報告了虛弱無力消失或顯著減輕，.性欲的正常化，勃起的改善，工作能力和身體機能的提高，一般健康狀況的改善，情緒改善，.脂肪組織的量減少，從腰圍減小表現出來，一個月平均減小6.lcm。以下數據反映出通過精液分析發現的變化(表8)。表8治療前和治療后(治療后3個月的評價)的精液參數<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>研究的數據證明精子運動性的顯著提高，而對精液中白細胞參數沒有任何影響。此外，注意到提高的精液體積和較短的液化時間。所有特定的參數依賴于雄激素，表明雄激素介導的對精子發生的影響。在攝入過程中，沒有觀察到一例有制劑的副作用。工業實用性1,該制劑適用于有效地治療患有獲得性應激誘導的雄激素缺乏的男性。2.認為睪酮濃度的升高結合催乳激素和瘦素水平的降低是組合物作用的中樞(下丘腦垂體)特征，同時還作為外周作用，減少了脂肪組織。后者導致睪酮較少地芳構化成雄激素。結合性類固醇的球蛋白水平的降低具有另外的積極作用并提高了游離睪酮的水平。3.在患有獲得性應激誘導的雄激素缺乏的男性中，恢復了性欲，并且性功能得到顯著提高。4.患有特發性不育癥的男性中精子發生的參數得到提高(在不育癥的病例中，超過50%的病例表現為特發性不育癥)，導致較高的精子運動性和較短的精液液化時間。對精子發生參數的積極作用很可能是由于提高的睪酮濃度引起的，這是影響精子成熟和精液液化的主要5.可以推薦組合物作為單藥劑治療以及作為聯合治療的藥物，用于治療特發性不育癥和性功能的心因性障礙。臨床研究中所獲得的數據使得認為該制劑是有效而安全的藥物，能夠緩解應激誘導的雄激素缺乏的癥狀，包括性交功能的障礙。因此，可以推薦組合物用于所述范疇的患者中。表4.通過不皂化級分的組合物的色鐠-質語分析所獲得的數據的總結樣品(不皂化級分的內含物，百分比)各種化學組的化合物的總含量，不皂化級分的質量百分比羧酸角鯊烯所有類別的等周期化合物(植醇/異植醇)羰基化合物小麥胚芽油(2.7)27.41.343.0(31.9)13.1小麥胚芽油(奧地利)(2.0)12.11.024.8(44.2)4.2小麥胚芽油"0soboe"—維生素E(3.9)43.80.8復9(25.2)3.6麩皮油(2.0)30.8—~44(32)-制劑"Prostamo卜Uno"(1.9)23.719.231.7(11.5)13.6美洲蒲葵提取物(2.1)28.131.012.5葡萄千籽油(0.6)54,0-——標注表中的短劃線表示在樣品中沒有鑒定出相應的成》25<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>-a)基于谷甾醇b)基于麥角甾醇權利要求1.生產具有至少18vol.％生育酚含量的小麥胚芽油的方法，包括胚芽的清洗、干燥、壓榨和過濾，其中在帶有流化床的干燥器中進行清洗和干燥，持續4-10分鐘，接著進行胚芽的二步冷壓榨，壓榨溫度不超過70℃，在第一個和第二個壓榨步驟中壓力分別為不低于120atm和不超過200atm。2.生產小麥胚芽油濃縮物的方法，其特征在于通過從預先干燥至5-9%含水量的小麥胚芽冷壓榨生產油，并用92-93vol.。/。的乙醇分別以1:3和1:2的論例將油提取兩次，合并乙醇提取物，靜置，并在相分離后在50-60。C的溫度下真空蒸發，直至除去乙醇。3.小麥胚芽油濃縮物，其特征在于通過根據權利要求2的方法生產并且具有以下特征過氧化值1.2-1.3mmol/kg酸值4.6-4,7mg皂化值(KOH)190-195mg硤值110-112g/100g不皂化物質的含量4.8-4.9質量％類胡蘿卜素的含量9.45-10mg%4.基于小麥胚芽油的用于康復性功能障礙的藥用和預防性組合物，其特征在于它含有根據權利要求1和3的小麥胚芽油或小麥胚芽油濃縮物并另外含有包括鋅和硒基吡喃形式的硒的微量元素復合物，該成分的含量如下(mg):小麥胚芽油濃縮物200-300mg鋅2mg-4mg硒基吡喃形式的硒0.015-0.020mg(基于硒)。5.根據權利要求4的組合物，其特征在于它是膠嚢形式的。全文摘要本發明涉及基于天然植物原料的生物活性化合物，其生產方法及其在醫學臨床和公眾健康實踐中的用途。用于生產小麥胚芽油濃縮物的本發明的方法在于生產小麥胚芽油，其中所述的小麥胚芽預先干燥至6-8％的含水量，借助于92-93vol.％乙醇分別以1∶3和1∶2的成分比例通過冷壓榨法將小麥胚芽油提取兩次，合并和沉淀如此獲得的醇提取物，并在相分離后在50-60℃的溫度下真空蒸發，直至除去醇。將如此獲得的濃縮物用作藥劑和預防性藥劑的成分，該藥劑適用于恢復性功能障礙，并且還含有規定比例的硒和鋅。本發明的方法使獲得富含植物甾醇，不同形式的生育酚和類胡蘿卜素，由此提高其營養和復原特性的油成為可能。文檔編號C11B1/00GK101522876SQ200680056046公開日2009年9月2日申請日期2006年11月27日優先權日2006年8月29日發明者V·P·逖克諾夫申請人:開放股份公司基奧得生態工程生態食品工廠