專利名稱：組織填充材料、其制法及含其的復合物的制作方法
技術領域：
本發明關于一種組織填充材料，尤指一種由陶瓷材料所組成的組織填充材料。
背景技術：
當人體骨骼因外力或老化而有所損傷時，除了外科手術的治療之外，通常也需要植入骨填充材料以協助維持骨骼的正常作動，并促進組織復原。這些填充材料可分為金屬材料、高分子材料、陶瓷材料、復合材料和天然材料等。金屬材料及高分子材料是最早廣泛運用于臨床上的填充材料，而在20世紀后期，生物兼容性優異的生醫陶瓷逐漸被開發，并因為其能與人體組織形成穩定化學鍵結而越來越受到重視。動物骨骼主要由體I丐(body calcium)及體磷(body phosphate)所構成。據此,領域中習用于作為組織填充材料的陶瓷材料的成分以磷酸鈣鹽為主，并具有多孔洞的結構；其中，氫氧基磷灰石的組成成分和結構皆與骨骼的無機質相似，并且易于與生物組織形成化學鍵結，因此是最常見的陶瓷材料成分。其它常見用于組成該陶瓷材料的成分尚有磷酸三鈣、焦磷酸鈣、磷酸四鈣、氟磷灰石等。研究指出，這些陶瓷材料不僅具高生物兼容性，更有助于受損骨組織的再生。除了骨組織的填充及修補之外，前述陶瓷材料也利被用于作為整型外科手術的填充物，其可刺激人體體內的膠原蛋白新生，領域中慣稱為微晶瓷(Radiance)。由這些資訊可知，由磷酸鈣鹽所組成的填充材料的運用廣泛，具有很高的價值。然而，產業間于前述陶瓷材料的制法尚難謂完美，為因應越來越多的市場需求及不同領域的運用，開發一種簡單且實用的陶瓷型組織填充材料的制備方法，確有其必要。

發明內容
本發明的一目的為提供一種組織填充材料的制備方法，其步驟簡單，有利于產業間的利用。本發明的又一目的為提供一種組織填充材料及含其的復合物，其有利于填補組織中細小的缺陷處，且與生物組織之間有更好的交互作用，而因此有助于引導組織新生。為達到上述目的，本發明提供一種組織填充材料的制備方法，其包含以下步驟:提供一含鈣離子溶液及一磷酸鹽溶液；將前述含鈣離子溶液及前述磷酸鹽溶液混合為一混合液；加熱并攪拌前述混合液；過濾前述混合液以取得一沉淀物；干燥前述沉淀物；使干燥之前述沉淀物進行鍛燒后；及研磨經鍛燒之前述沉淀物，以取得前述組織填充材料。較佳地，前述混合液中，磷酸根離子與鈣離子的摩爾濃度比值為0.5 1.2。較佳地，前述含鈣離子溶液為硝酸鈣溶液、氫氧化鈣、碳酸鈣、硫酸鈣、硅酸鈣或其組合。較佳地，其前述磷酸鹽溶液為磷酸氫二氨溶液、磷酸二氫鉀、磷酸二氫氨、磷酸鈉或其組合。較佳地，前述鍛燒為兩段式鍛燒。較佳地，前述兩段式鍛燒的第一階段的溫度為550^790°C，第二階段的溫度為 121(Tl500°C。較佳地，前述含鈣離子溶液的pH值為擴12。較佳地，前述磷酸鹽溶液的pH值為擴12。較佳地，將前述含鈣離子溶液及前述磷酸鹽溶液混合的方法為將前述含鈣離子溶液滴定入前述磷酸鹽溶液。較佳地，前述滴定的流速為15 18毫升/分鐘。較佳地，前述加熱并攪拌前述混合液的溫度為8(Tl00°C。較佳地，于過濾前述混合液之前，先使前述混合液靜置。較佳地，前述靜置的時間為20 36小時。較佳地，前述過濾前述混合液的方法為離心法。較佳地，前述干燥前述沉淀物的方法為噴霧干燥、真空干燥、冷凍干燥、過熱蒸氣干燥或其組合。較佳地，其進一步包含一步驟，以將前述研磨經鍛燒之前述沉淀物所得的粉末過篩。本發明又提供一種組織填充材料，其包含:60 70被％的氫氧基磷灰石:及40 30wt%的磷酸三鈣。本發明再提供一種組織填充復合物，其包含:4(T60 wt%的前述組織填充材料；及6(T40 wt%的醫藥可接受的 賦形劑。較佳地，前述組織填充材料的粒徑不大于15微米。較佳地，前述組織填充材料的粒徑為5 15微米。較佳地，前述組織填充材料為無孔洞組織填充材料。較佳地，前述組織填充材料為由前述方法所制得。較佳地，前述賦形劑包含淀粉、乳糖、蔗糖、微晶纖維素、甘油、羧甲基纖維素鈉、水或其組合。較佳地，前述賦形劑包含:1廣17 wt%的甘油；0.9^1.3wt%的羧甲基纖維素鈉；R 81.7 88.1 wt% 的水。綜上所述，本發明的方法采化學法，并配合兩段式鍛燒，具有簡單及實用的優點。此外，本發明的組織填充材料具有合適的成分比例，并有利于與組織的交互作用的粒徑，因此有助于刺激組織新生。


圖1為本發明實施例一的組織填充材料的電子顯微鏡影像，(A) 1000倍，(B)4000倍。圖2為本發明實施例一的組織填充材料的X光繞射分析圖。
具體實施例方式本發明并關于一種組織填充材料及含其的組織填充復合物。前述組織填充材料復合物包含適當比例的氫氧基磷灰石及磷酸三鈣。氫氧基磷灰石已知適用于作為填充材料，而磷酸三鈣是另一種受到重視的物質。由于磷酸三鈣在生物組織內較不穩定，因此一旦與生物組織接觸之后，便會緩慢地分解而使鈣離子和磷離子釋放至組織中，有助于引導組織新生。據此，本發明的組織填充材料的制備方法，組合化學法及兩段式鍛燒制備出兼具氫氧基磷灰石與三鈣磷酸鹽優點的陶瓷材料，其步驟包含。首先提供一含鈣離子溶液及一磷酸鹽溶液。前述含鈣離子溶液及前述磷酸鹽溶液為用以進行化學反應以生成磷酸鈣鹽。前述含鈣離子溶液包含，但不限于硝酸鈣溶液、氫氧化鈣、碳酸鈣、硫酸鈣、硅酸鈣或其組合。前述磷酸鹽溶液包含，但不限于磷酸氫二氨溶液、磷酸二氫鉀、磷酸二氫氨、磷酸鈉或其組合。較佳地，將前述含鈣離子溶液及/或前述磷酸鹽溶液的pH值調整為9 12。所屬領域具有通常知識者當可在不影響后續化學反應進行的情況下，選擇調整PH值的方式，例如，于前述含鈣離子溶液及/或前述磷酸鹽溶液中添加氨水，直至所欲的PH值。接著，將前述含鈣離子溶液及前述磷酸鹽溶液混合為一混合液。更明確地，利用滴定管將前述含韓離子溶液加入前述磷酸鹽溶液。較佳地，滴定的速度為每分鐘15 18毫升。同時，于滴定的過程需充分攪拌以使前述含鈣離子溶液及前述磷酸鹽溶液充分的混合。更明確地，使前述混合液于轉速90(Tl200 RPM下搖晃，以達到確實反應的目的。較佳地，于混合之后，在前述混合液中，磷酸根離子與鈣離子溶液的摩爾濃度比值為0.5^1.2。當前述含鈣離子溶液及前述磷酸鹽溶液于前述混合液中充分混合及反應后，會生成白色糊狀沉淀物。接著，持續于80 100°C下攪拌前述混合液I 2個小時。然后，使前述混合液靜置20 36小時；較佳地，靜置I天以上。其后，過濾前述混合物以取得前述沉淀物。較佳地，可采用離心法，在轉速20(T500 RPM的條件下，將前述沉淀物與未反應的離子分離。其它所屬領域中習知的過濾方法，若能達到一樣的效果，亦可選用于本發明的方法中。接著，使前述沉淀物干燥。干燥前述沉淀物的方法包括，但不限于:噴霧干燥、真空干燥、冷凍干燥、過熱蒸氣干燥或其組合。然后，使經干燥之前述沉淀物進行鍛燒。更明確地，前述鍛燒為兩段式鍛燒，其第一階段的溫度為55(T790°C，第二階段的溫度為121(T150(TC。較佳地，前述鍛燒的升溫速度為每分鐘5 15°C。較佳地，前述第一階段及/或前述第二階段的時間為2 4小時。于兩段式鍛燒完成之后，使經鍛燒的前述沉淀物自然冷卻至室溫。最后，研磨前述沉淀物，并使其過篩，以取得具本發明所欲的粒徑的組織填充材料。前述研磨的方式無須限制，可采用所屬領域中習用的研磨機具來執行。前述過篩的方式無須限制，可采用所屬領域中習用的搖篩機來執行。較佳地，前述搖篩機所使用的篩網的孔洞為25 40微米。本發明的組織填充材料的粒徑為不大于15微米；較佳地，為5 15微米。據此，本發明的組織填充材料具有較小的粒徑，因此特別適合填補于組織中微小的缺陷。更甚之，粒徑較小的組織填充材料，將有助于與生物組織的交互作用，進一步刺激組織新生。為了臨床上的使用，使制得的前述組織填充材料與醫藥可接受的賦形劑混合為一組織填充復合物；更明確地，前述組織填充材料占整體復合物的4(T60 wt%，而前述賦形劑占整體復合物的6(T40 wt%。前述 賦形劑包括，但不限于淀粉、乳糖、蔗糖、微晶纖維素、甘油、羧甲基纖維素鈉、水或其組合。較佳地，前述賦形劑包含甘油、羧甲基纖維素鈉及水；更明確地，包含11 17 wt%的甘油、0.9 1.3 wt%的羧甲基纖維素鈉及81.7 88.1 wt%的水。
以下實施例僅以文字并搭配圖式說明實際進行的制程及實驗，以使所屬領域中具有通常知識者更明確地了解本發明的特點與精神。惟需注意的是，以下實施例僅用于示范性地說明本發明，而不應用以限制本發明的權利范圍。實施例一:制備本發明的組織填充材料及含其的復合物。于本實施例中，使用硝酸鈣溶液及磷酸氫二氨溶液做為原料，并且，以氨水將前述硝酸鈣溶液及前述磷酸氫二氨溶液的PH值調整為11。采用滴定的方式，以17 ml/min的流速，將前述硝酸鈣溶液加入前述磷酸氫二氨溶液中形成一混合液，并持續激烈地攪拌(1000RPM)。混合后，在前述混合液中，磷酸根離子與鈣離子的摩爾濃度比為0.8:1。接著將逐漸析出沉淀物的前述混合液的溫度提高至100°C。維持此溫度并持續攪拌至少I個小時。之后，靜置前述混合液至少I天。然后，以轉速200 RPM離心前述混合液，以使其中的沉淀物及未反應的離子分離。接著，再以噴霧干燥方式，使前述沉淀物于25°C下干燥。其后，再使經干燥之前述沉淀物進行兩段式鍛燒，其第一階段的溫度為750°C，第二階段的溫度為1250°C。前述第一階段的鍛燒和前述第二階段的鍛燒皆持續2小時。接著，以研磨機研磨經鍛燒的前述沉淀物后，以搖篩機(篩網孔洞為40微米)過篩，取得本實施例的組織填充材料。最后，進一步使前述組織填充材料與賦形劑(15#%的甘油、1.lwt%的羧甲基纖維素鈉及83.9wt%的水)充分混合，即可獲得本實施例的組織填充復合物。實施例二:實施例一的組織填充材料的性質分析。于本實施例中檢測實施例一中依本發明的方法所制得的組織填充材料的性質。首先請 參圖1，其顯示實施例一的組織填充材料的SEM影像，其中(A)圖為1000倍放大的影像，而(B)圖為4000倍放大的影像。由SEM影像可知，本發明的組織填充材料為無孔洞陶瓷材料。此外，簡單地藉由比例尺可判斷本發明的組織填充材料的粒徑為在5 15微米，屬微米等級的陶瓷材料。再請參圖2，其顯示實施例一的組織填充材料的X光繞射分析圖(XRD)。由X光繞射分析儀(X-ray Diffractometer)分析的結果可知，實施例一的組織填充材料的成分主要以氫氧基磷灰石為主，并含有微量的磷酸三鈣。進一步以X光繞射分析后得知實施例一的組織填充材料含有70 wt%的氫氧基磷灰石及30 wt%的磷酸三鈣。
權利要求
1.一種組織填充材料的制備方法，其特征在于，其包含以下步驟: 提供一含鈣離子溶液及一磷酸鹽溶液； 將前述含鈣離子溶液及前述磷酸鹽溶液混合為一混合液； 加熱并攪拌前述混合液； 過濾前述混合液以取得一沉淀物； 干燥前述沉淀物； 使干燥的前述沉淀物進行鍛燒后；及 研磨經鍛燒的前述沉淀物，以取得前述組織填充材料。
2.如權利要求1所述的方法，其中前述混合液中，磷酸根離子與鈣離子的摩爾濃度比值為 0.5^1.2。
3.如權利要求1所述的方法，其中前述含鈣離子溶液為硝酸鈣溶液、氫氧化鈣、碳酸鈣、硫酸鈣、硅酸鈣或其組合。
4.如權利要求1所述的方法，其中前述磷酸鹽溶液為磷酸氫二氨溶液、磷酸二氫鉀、磷酸二氫氨、磷酸鈉或其組合。
5.如權利要求1所述的方法，其中前述鍛燒為兩段式鍛燒。
6.如權利要求5所述的方法，其中前述兩段式鍛燒的第一階段的溫度為55(T790°C，第二階段的溫度為121(Tl500°C。`
7.如權利要求1所述的方法，其中前述含鈣離子溶液及磷酸鹽溶液的PH值為擴12。
8.如權利要求1所述的方法，其中將前述含鈣離子溶液及前述磷酸鹽溶液混合的方法為將前述含鈣離子溶液滴定入前述磷酸鹽溶液。
9.如權利要求8所述的方法，其中前述滴定的流速為15 18毫升/分鐘。
10.如權利要求1所述的方法，其中前述加熱并攪拌前述混合液的溫度為SCTlOCTC。
11.如權利要求1所述的方法，其中于過濾前述混合液之前，先使前述混合液靜置20 36小時。
12.如權利要求1所述的方法，其中前述干燥前述沉淀物的方法為噴霧干燥、真空干燥、冷凍干燥、過熱蒸氣干燥或其組合。
13.如權利要求1所述的方法，其進一步包含一步驟，以將前述研磨經鍛燒之前述沉淀物所得的粉末過篩。
14.一種組織填充材料，其包含: 60 70wt%的氣氧基憐灰石；及 30 40wt%的磷酸三鈣。
15.如權利要求14所述的組織填充材料，其粒徑為5 15微米。
16.如權利要求14所述的組織填充材料，其為無孔洞組織填充材料。
17.如權利要求14所述的組織填充材料，其由權利要求1所述的方法所制得。
18.—種組織填充復合物，其包含: 4(T60 wt%的如權利要求14所述的組織填充材料；及 6(T40 wt%的醫藥可接受的賦形劑。
19.如權利要求18所述的復合物，其中前述賦形劑包含淀粉、乳糖、蔗糖、微晶纖維素、甘油、羧甲基纖維素鈉、水或其組合。
20.如權利要求19所述的復合物，其中前述賦形劑包含:.11 17 wt%的甘油；.0.9 1.3wt%的羧甲基纖維素鈉；及.81.7 88.1 wt% 的水。
全文摘要
本發明關于一種組織填充材料、其制法及含其的復合物。本發明的方法包含以下步驟提供一含鈣離子溶液及一磷酸鹽溶液；將前述含鈣離子溶液及前述磷酸鹽溶液混合為一混合液；加熱并攪拌前述混合液；過濾前述混合液以取得一沉淀物；干燥前述沉淀物；使干燥的前述沉淀物進行鍛燒后；及研磨經鍛燒的前述沉淀物，以取得前述組織填充材料。本發明的方法簡單且實用，而所制得的組織填充材料為無孔洞的陶瓷材料，并具有較小的粒徑，有助于與生物組織交互作用。
文檔編號C04B35/622GK103110978SQ20111036278
公開日2013年5月22日 申請日期2011年11月16日 優先權日2011年11月16日
發明者黃美月 申請人:瑪旺干細胞醫學生物科技股份有限公司