專利名稱：聚(adp－核糖)聚合酶的三環抑制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及抑制聚(ADP-核糖)聚合酶，從而阻礙了對DNA鏈損傷的修復的化合物，及其這類化合物的制備方法。本發明也涉及這類化合物在藥物組合物中的應用，和在加強抗癌治療以及抑制由中風、頭部損傷和神經退化疾病引起的神經毒性中的應用。
背景技術：
在幾乎所有真核細胞里發現的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)核酶催化ADP-核糖單元從煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)轉移至核受體蛋白，并負責形成與蛋白質連接的直鏈和支鏈均-ADP-核糖聚合物。暴露于化療劑、由離輻照、氧徑向或氧化氮(NO)后，由于DNA鏈的斷裂而誘導PARP的活化，并形成聚(ADP-核糖)。
由于該細胞ADP-核糖轉移過程與由放射療法或化療引起的對DNA損傷而導致的DNA鏈斷裂有關，因此它對于治療各種癌癥形成的耐受性有一定的作用。結果，抑制PARP會延遲細胞內DNA的修復，增加癌癥治療的抗腫瘤效應。確實，體外和體內數據顯示，許多PARP抑制劑能加強電離輻照或諸如DNA甲基化試劑的細胞毒藥物的作用。因此，PARP酶的抑制劑可用作癌癥的化療劑。
另外，業已顯示，抑制PARP可促進中風后對腦損傷的耐受性(Endres等，“由聚(ADP-核糖)聚合酶活化介導的局部缺血腦損傷”，J.Cerebral BloodFlow Metab.171143-1151(1997)；Zhang，″PARP抑制引起腦局部缺血癥中實質上的神經保護”Cambridge Healthtech Institute’s Conference on AcuteNeuronalInjuryNew Therapeutic Opportunities，1998，9，18-24，美國內華達拉斯維加斯)。由DNA損傷而引起的PARP活化據信在由中風、頭部創傷和神經退化疾病中導致的細胞死亡起一定的作用。當由于從去極化的神經末端釋放神經傳導物谷氨酸開始的一系列事件而使NO合成酶活化時由于產生過量NO而損傷DNA(Cosi等，“重訪聚(ADP-核糖)聚合酶舊酶的新作用PARP在神經退化和PARP抑制劑作為可能的神經保護劑”Ann.N.Y.Acad.Sci.，366-379)。據信隨著NAD+被酶催化的PARP反應消耗掉，由于耗盡能量而發生細胞死亡。因此，抑制PARP酶是由中風、頭部創傷和神經退化疾病導致的神經毒性的有用的抑制劑。
進一步的是，通過PARP在DNA損傷的信號中的作用，抑制PARP可用來治療與細胞衰老有關的疾病(如皮膚老化)。參見美國專利5,589,483，該專利揭示了延長細胞壽命和繁殖能力的方法，包括對患病細胞給予治療有效量的PARP抑制劑，使得PARP活性被抑制。因此，PARP酶的抑制劑可用作皮膚老化的治療劑。
在進一步的應用中，正在臨床階段開發PARP的抑制來預防易感個體胰島素依賴的糖尿病的發展(Saldeen等，“與聚(ADP-核糖)聚合酶裂解相關的煙酰胺引起的產胰島素細胞的凋亡”Mol.Cellular Endocrinol.(1998)，13999-107)。PARP抑制劑因此應可用作預防糖尿病的治療劑。
PARP抑制也可用于治療諸如關節炎的炎癥疾病(Szabo等，“聚(ADP-核糖)合成酶抑制劑在膠原蛋白引起的關節炎里的保護作用”Portland PressProc.(1998)，15280-281；Szabo，“聚(ADP-核糖)合成酶在炎癥中的作用”Eur.J.Biochem.(1998)，350(1)1-19；Szabo等，“通過抑制聚(ADP-核糖)合成酶來預防過亞硝酸鹽引起的成纖維細胞的損傷和關節炎形成”Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1998)，95(7)3867-72)。PARP抑制劑因此可用作炎癥疾病的治療劑。
PARP抑制能用于保護心肌局部缺血和再灌注損傷(Zingarelli等，“用3-氨基苯甲酰胺(一種聚(ADP-核糖)合成酶抑制劑)預防心肌局部缺血和再灌注損傷”Cardiovascular Research(1997)，36205-215)。因此，PARP抑制劑可用于治療心血管疾病。
PARP家族的酶很廣泛。業已顯示，與調聚蛋白TRF-1(一種維持調聚長度的負調節物)結合的tankyrase，具有與PARP嚴格同源的催化域，體外具有PARP活性。業已提出人細胞里的調聚功能由聚(ADP-核糖基)化調節。PARP抑制劑可用作研究該作用的工具。此外，作為由tankyrase調節的調聚活性的結果，PARP抑制劑可用作調節細胞壽命的試劑，如，在癌癥治療中用來縮短未死的腫瘤細胞的壽命，或用作抗老化治療，因為調聚長度據信與細胞衰老有關。
PARP的競爭性抑制劑是已知的。例如，Banasik等(“聚(ADP-核糖)合成酶和單(ADP-核糖基)轉移酶的特定抑制劑”，J.Biol.Chem.(1992)2671569-1575)考查了132種化合物的PARP抑制活性，最有效的是4-氨基-1，8-萘二甲酰亞胺、6(5H)-菲啶酮、2-硝基-6(5H)-菲啶酮和1，5-二羥基異喹啉。Griffin等報道了一系列苯甲酰胺化合物的PARP-抑制活性(美國專利5,756,510；也參見“DNA修復酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的新穎的抑制劑”Anti-CancerDrug Design(1995)，10507-514)，和喹唑啉(quinalozinone)化合物(國際公開WO 98/33802)。Suto等報告，用一系列二氫異喹啉化合物來抑制PAEP(“二氫異喹啉聚(ADP-核糖)聚合酶的強大抑制劑的設計和合成Anti-cancer DrugDesign(1991)，7107-117)。Griffin等已報道了其它的喹唑啉類的PARP抑制劑(“修飾的耐受性藥劑。5.DNA修復酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的喹唑啉抑制劑的合成和生物性質”J.Med.Chem.，ASAP Article 10.1021/jm980273tS0022-2623(98)00273-8；網絡公布日1998，12，1)。
無論如何，人們很需要強有力的PARP抑制劑小分子化合物，特別是其理化性質適合于藥用的小分子化合物。
發明概述本發明涉及作為強力的聚(ADP-核糖基)轉移酶(PARP)抑制劑，并用作治療癌癥和改善中風、頭部創傷和神經退化疾病的作用的治療劑的化合物。作為癌癥治療劑，本發明的化合物可與DNA-損傷性細胞毒性試劑，如topotecan、irinotecan或替莫唑胺和/或放射線療法組合使用。
特別是，本發明涉及通式(I)化合物 其中
R1是H；鹵素；氰基；任選取代的烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基(如未取代的或被一個或多個選自鹵素、羥基、硝基和氨基的取代基取代，未取代的烷氧基、烷基和芳基，或被一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、羧基和任選取代的氨基的一個或多個取代基所取代的烷氧基、烷基和芳基，以及醚基團(如O-芳基))；或-C(O)-R10，其中R10是H；任選取代的烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基(如未取代的或被一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氨基和烷基的取代基所取代，未取代的芳基，或被一個或多個選自鹵素、羥基、硝基和氨基的取代基所取代的芳基)；或OR100或NR100R110，其中R100和R110各自獨立地是H或任選取代的烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基(如，未取代的，或被一個或多個選自下列基團的所取代烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基，和未取代的或被一個或多個選自選自鹵素、羥基、硝基、氨基和烷基的取代基取代的雜芳基，以及未取代的或被一個或多個選自鹵素、羥基、硝基和任選取代的氨基所取代的芳基)；R2是H或烷基；R3是H或烷基；R4是H、鹵素或烷基；X是O或S；Y是(CR5R6)(CR7R8)n或N＝C(R5)，其中n是0或1；R5和R6各自獨立地是H或任選取代的烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基(如未取代的，或被一個或多個選自下列基團所取代鹵素、羥基、硝基、氨基和低級烷基，低級烷氧基，或未取代的或被一個或多個選自鹵素、羥基、硝基和氨基的取代基所取代的芳基)；和R7和R8各自獨立地是H或任選取代的烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基(如未取代的，或被一個或多個選自下列的基團所取代鹵素、羥基、硝基、氨基和低級烷基，低級烷氧基，和未取代的或被一個或多個選自鹵素、羥基、硝基和氨基的取代基所取代的芳基)；其中，當R1、R4、R5、R6和R7各自是H時，R8不是未取代的苯基。
本發明也涉及這類化合物的藥學上可接受的鹽、前體藥物、活性代謝物和溶劑合物。式(I)優選的化合物包括R2和R3各自獨立地選自H和甲基的化合物。
在優選的實施方案里，本發明化合物包括通式(II)化合物 其中p是1或2；R11是H或烷基；R12是鹵素或任選取代的芳基、烷基、烯基、炔基或如上定義的酰基-C(O)-R10；R13是H或烷基；R14是H或鹵素；這類化合物藥學上可接受的鹽、前體藥物、活性代謝物和溶劑合物。
在式(II)優選的化合物中，R11和R13各自獨立地選自H和甲基。更優選的是，本發明涉及式(II)化合物，其中R11和R13各自是H，R12是任選取代的芳基，本發明也涉及這類化合物藥學上可接受的鹽、前體藥物、活性代謝物和溶劑合物。在式(II)另一個優選的實施方案里，R11和R13各自是H，R12是鹵素或任選取代的芳基。
在另一個優選的實施方案里，本發明化合物包括下式(III)化合物，及其藥學上可接受的鹽、前體藥物、活性代謝物和溶劑合物 其中R15是H，鹵素，或是未取代或被一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氨基和烷基的取代基取代的烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，未取代或被一個或多個選自鹵素、羥基、硝基和氨基的取代基取代的芳基；R16是H；鹵素；氰基；或未取代或被一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氨基和烷基的取代基所取代的烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，未取代的，或被一個或多個選自鹵素、羥基、硝基和氨基的取代基所取代的芳基；R17是H或烷基；和R18是H，鹵素或烷基；其中R15，R16，R17和R18不都是H。
在式(III)的優選化合物中，R15是取代苯基或(CH2)q芳基，其中q是1或2。
在式(III)另一類優選化合物中，R16是取代或未取代芳基。
本發明也涉及抑制PARP酶活性的方法，包括使酶與有效量的式(I)、(II)或(III)化合物或其藥學上可接受的鹽、前體藥物、活性代謝物或溶劑合物接觸。本發明化合物是有效的PARP抑制劑，在PARP酶抑制試驗中優選地具有相當于Ki為100μM或更少的的PARP抑制活性。
本發明進一步涉及增強細胞毒性藥物或電離輻照細胞毒性的方法，包括使細胞與細胞毒藥物或電離輻照組合的有效量式(I)、(II)或(III)化合物，或其藥學上可接受的鹽、前體藥物、活性代謝物或溶劑合物進行接觸。本發明化合物優選地具有細胞毒性增效試驗里相當于PF50至少為1的細胞毒性增效活性。
本發明也涉及藥物組合物，包含PARP抑制有效量的式(I)、(II)或(III)化合物或其藥學上可接受的鹽、前體藥物、活性代謝物或溶劑合物，以及藥學上可接受的載體。
本發明也提供了適合在PARP活性對病人有害的疾病或損傷狀態的治療介入，治療方法包括通過給予式(I)、(II)或(III)化合物，或其藥學上可接受的鹽、前體藥物、活性代謝物或溶劑合物來抑制病人相關組織里的PARP酶活性。在本發明的一個這類治療介入方法中，通過對病人，如需要治療的哺乳動物，給予PARP抑制有效量的式(I)、(II)或(III)化合物，或其藥學上可接受的鹽、前體藥物、活性代謝物或溶劑合物，并配合給予細胞毒性藥物或放射線療法，可改善在治療進程中給予該哺乳動物的細胞毒性藥物或放射線療法的有效性。
本發明提供的另一個治療介入方法是延緩與人體皮膚老化相關的細胞衰老，包括對人體的成纖維細胞給予PARP抑制有效量的式(I)、(II)或(III)化合物或其藥學上可接受的鹽、前體化合物、活性代謝物或溶劑合物。
本發明另一個治療介入方法是通過對哺乳動物給予有效量的式(I)、(II)或(III)化合物，或其藥學上可接受的鹽、前體藥物、活性代謝物或溶劑合物來減少哺乳動物中風、頭部創傷和神經退化疾病引起的神經毒性。
本發明的化合物提供了治療炎癥疾病的一個治療手段，包括對需要治療的病人給予式(I)、(II)或(III)化合物，或其藥學上可接受的鹽、前體藥物、活性代謝物或溶劑合物。
本發明的再一個治療方法是用于保護哺乳動物心肌局部缺血和再灌注損傷的方法，包括對哺乳動物給予有效量的式(I)、(II)或(III)化合物，或其藥學上可接受的鹽、前體藥物、活性代謝物或其溶劑合物。
本發明進一步涉及合成式(I)三環化合物的方法，其中將4-烷氧羰基吲哚(IV)轉化為中間體3-取代-4-烷氧羰基吲哚，從而并入所需的環中碳原子，用一個氮原子，通常是硝基基團作末端取代。另外的官能團，如甲酰基或酰基，可在該步驟里并入3-位。硝基被還原成胺，在酰胺形成反應里環化4-烷氧羰基，得到三環雜環。合成的方法可進一步包括在N-1和C-2處衍生化。3-甲酰基或3-酰基中間體可轉化為含氮中間體，或帶有N-N鍵的三環吲哚，如式(III)化合物。 發明詳述和優選的實施方案PARP抑制劑根據本技術領域常規，符號“ ”用于結構式中表示與核或骨架結構連接的部分或取代基的連接點。根據另一常規，在一些結構式中，碳原子和它們連接的氫原子沒有顯示，如，“/”代表甲基，“∧”代表乙基，“ ”代表環戊基等。
本文使用的術語“烷基”表示支鏈或直鏈(線性)鏈烷烴基團(包含脂族基團)，其鏈上有1-10個碳原子，一般由式CkH2k+1其中k是1-10整數。烷基例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、正戊基、異戊基、新戊基和己基，和它們的簡單脂族異構體。“低級烷基”表示在鏈中有1-4個碳原子的烷基。
術語“烯基”表示鏈中含有2-10個碳的支鏈或直鏈鏈烯烴基團(有一個或多個雙鍵的不飽和脂族基團)。烯烴的例子包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁烯基和各種異構的戊烯基和己烯基(包括順和反式異構體)。
術語“炔基”表示有一個或多個碳-碳三鍵且在其鏈中有2-10個碳原子的支鏈或直鏈烴基團。炔基的例子包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和1-甲基-2-丁炔基。
術語“碳環”指飽和、部分飽和、不飽和或芳族的單環或稠合的或非稠合的多環，環結構只有碳環原子(沒有雜原子，即非碳環原子)。例舉性的碳環包括環烷基、芳基和環烷基-芳基。
術語“雜環”指飽和的、部分飽和、不飽和或芳族的、單環或稠合或非稠合多環，環結構有一個或多個選自N、O和S的雜原子。例舉性雜環包括雜環烷基、雜芳基和雜環烷基-雜芳基。
“環烷基”表示非芳族單價、單環或稠合多環，環結構總共有3-18個碳的環中原子(但沒有雜原子)。例舉性環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環庚基、金剛烷基、菲基等基團。
“雜環烷基”表示非芳族單價、單環或稠合多環，環結構共有3-18個環中原子，包括1-5個選自氮、氧和硫的雜原子。雜環烷基的示范性例子包括吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、氮雜環丙烷基等基團。
術語“芳基”表示芳族單環或稠合多環結構，環中碳原子總數(沒有雜原子)為4-18，優選的是6-18。例舉性的芳基包括苯基、萘基、蒽等。
“雜芳基”表示芳族單價、單環或稠合多環，環結構有4-18，優選的是5-18個碳原子，包括1-5個選自氮、氧和硫的雜原子。雜芳基示范性的例子包括吡咯基、噻吩基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、三唑基、四唑基、吲哚基、喹啉基、喹喔啉基等。
術語“任選取代的”表示特定的基團是未取代的，或被一個或多個合適的取代基所取代，除非任選的取代基被特定表示外，該術語表示基團是未取代的或被特定取代基所取代。除非特別指出(如指出特定的基團是未取代的)，上述各種基團一般是未取代的或被一個或多個合適取代基所取代(即它們是任選取代的)。
術語“取代基”或“合適的取代基”表示通過常規途徑試驗、本技術領域人員認可的或易于選擇的合適用于藥物的任何取代基。合適的取代基的例舉性例子包括羥基、鹵素(F、Cl、I或Br)、氧基、烷基、酰基、磺酰基、巰基、硝基、烷硫基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、羧基、氨基(伯、仲或叔)、氨基甲酰基、芳基氧基、雜芳基氧基、芳硫基、雜芳硫基等(如，本文的例舉性化合物)。合適的取代基從如下的例舉化合物中可見。
本發明化合物中的烷基和芳基優選的任選取代基包括鹵素和芳基。特別優選的取代烷基是全氟代烷基。芳基部分的特別優選的任選取代基包括鹵素、低級烷基、-OH、-NO2、-CN、-CO2H、O-低級烷基、芳基、-O-芳基、芳基-低級烷基、-CO2CH3、-CONH2、-OCH2CONH2、-NH2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF3、-OCF3等。芳基部分也可任選地被兩個取代基取代，形成一個橋鍵，如-O-(CH2)z-O-，其中z是整數1、2或3。
“前體藥物”表示在藥理條件下或通過溶劑解或代謝能轉化為藥物活性的特定化合物的化合物。
“活性代謝物”表示通過體內對特定化合物的代謝產生的藥理活性產品。
“溶劑合物”表示保留了這類化合物生物效應的特定化合物的藥學上可接受的溶劑合物形式。溶劑合物的例子包括本發明化合物與水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺的組合。
“藥學上可接受的鹽”表示保留了特定化合物游離酸或堿形式的生物效應且是藥學上合適的鹽。藥學上可接受鹽的例子包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲烷-磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽和扁桃酸鹽。
若本發明化合物是堿，通過本技術領域已知的任何合適方法來制備所需的鹽，包括用下列酸處理游離堿無機酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、硫酸等；或用有機酸，如乙酸、馬來酸、琥珀酸、扁桃酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、諸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸的吡喃糖苷酸；諸如檸檬酸或酒石酸的α-羥基酸；諸如天冬氨酸或谷氨酸的氨基酸；諸如苯甲酸或肉桂酸的芳族酸；諸如對-甲苯磺酸或乙磺酸的磺酸；等等。
若本發明化合物是酸，通過本技術領域公知的合適方法制備所需的鹽，包括用無機或有機堿處理游離酸，所述的堿如胺(伯、仲或叔)、堿金屬或堿土金屬氫氧化物等。合適鹽的例子包括衍生自諸如甘氨酸和精氨酸的氨基酸；氨；伯胺、仲胺和叔胺；和諸如哌啶、嗎啉和哌嗪的環狀胺的有機鹽；以及衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁和鋰的無機鹽。
對于固體形式的化合物、鹽或溶劑合物，本技術領域人員應當明白本發明的化合物、鹽和溶劑合物可以不同的晶體或多形體形式存在，所有這些都在本發明的范圍里。
在一些情況下，本發明化合物具有手性中心。存在手性中心時，本發明化合物可為單個立體異構體、消旋體和/或對映異構體和/或非對映異構體的混合物形式存在。所有這類立體異構體、消旋體和它們的混合物都在上述通式的范圍里(除非另有指出)。但是，優選的是，使用基本上光學純形式的本發明化合物(如本發明技術領域人員一般理解的是，光學純化合物是對映異構體純的化合物)。優選的是，本發明化合物有至少90％所需單個異構體(80％對映體過量)，更優選的是至少95％所需單個單個異構體(90％對映體過量)，更好的是至少97.5％(95％對映體過量)，最好是至少99％(98％對映體過量)。
在一些情況下，化合物可為互變異構體形式。在這樣情況下，兩種互變異構體都包含在所述結構式里。
本發明涉及下列PARP抑制劑下式化合物，和其藥學上可接受的鹽、前體藥物、活性代謝物和溶劑合物 其中R1、R2、R3、R4、X和Y的定義同上。在優選的實施方案里，PARP-抑制劑是式(I)化合物和其藥學上可接受的鹽、前體藥物、活性代謝物和溶劑合物，其中R2和R3各自獨立地是H或甲基。
更優選的是，抑制劑是下式(II)或(III)化合物，或其藥學上可接受的鹽、前體藥物、活性代謝物或溶劑合物 其中各變量的定義同上。在式(II)和(III)優選的實施方案里，R11、R13和R17各自是H或甲基。
在優選的實施方案中，本發明抑制劑是式(II)化合物和其藥學上可接受的鹽、前體藥物、活性代謝物和溶劑合物，其中R11和R13各自是H，R12是任選取代的芳基。在另一個優選的實施方案里，本發明抑制劑是式(III)和其藥學上可接受的鹽、前體藥物、活性代謝物和溶劑合物，其中R17是H或甲基，R15是任選取代的芳基或烷基。
在另一個優選的實施方案里，R16是取代的或未取代的芳基，R15是氫。
在另一個優選實施方案里，R16是H，R15是取代或未取代的芳基或烷基。
本發明優選的化合物包括 藥物方法和組合物本發明也涉及抑制PARP酶活性的方法，包括使該酶與有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、活性代謝物或溶劑合物接觸。例如，通過給予式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、前體藥物、活性代謝物或溶劑合物來抑制劑哺乳動物組織里的PARP活性。除了上述特定的化合物外，下列已知化合物也可用來抑制PARP酶活性 “治療”指減輕或減緩諸如人體的哺乳動物的損傷或疾病，它通過抑制PARP活性，如通過增強抗癌治療或抑制由中風、頭部產生和神經退化疾病引起的神經毒性來介導。治療種類包括(a)特別當哺乳動物被發現偏向于患有疾病但還沒有診斷出來時，在哺乳動物中預防性使用；(b)抑制疾病；和/或(c)整體或部分減輕疾病。
一個治療方法涉及改進治療進程中給予哺乳動物的細胞毒性藥物或放射線療法的效應，包括對哺乳動物給予與細胞毒性藥物(如，tepotecan或irinotecan)或放射線療法結合使用的有效量的藥劑(化合物、藥學上可接受的鹽、前體藥物、活性代謝物或溶劑合物)。PARP抑制劑也可通過對哺乳動物給予治療有效量的本發明藥劑來有利地用于減少中風、頭部創傷和神經退化疾病引起的神經毒性。本發明的PARP抑制劑也可用于延緩與人體皮膚老化有關的細胞衰老的方法，包括對人體的成纖維細胞給予PARP抑制有效量的藥劑。進一步的是，該藥劑也可用于預防易感個體中胰島素依賴糖尿病發生的方法，包括給予治療有效量的藥劑。另外，藥劑也可用于治療哺乳動物炎癥疾病的方法，包括對哺乳動物給予治療有效量的藥劑。此外，藥劑也可用于治療哺乳動物心血管疾病的方法，包括對哺乳動物給予治療有效量的PARP抑制劑。隨著本技術領域對PARP抑制劑的治療作用的認知，也可使本發明PARP抑制劑的其它應用變得顯然。
可用本技術領域已知或可得的任何合適方法(包括體內和體外分析)來測量本發明化合物作為PARP抑制劑的活性。測量活性的合適分析的例子是本文揭示的PARP酶抑制分析。
可根據本技術領域可得的任何可接受的模式來給予式(I)化合物和它們的藥學上可接受的前體藥物、鹽、活性代謝物和溶劑合物。給藥模式的例子包括口服、鼻內給藥、非胃腸道給藥、局部外用給藥、透皮給藥和直腸給藥。優選的是口服和靜脈內給藥。
本發明式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、前體、活性代謝物或溶劑合物可以本技術領域人員認可的任何藥物形式的藥物組合物給藥。合適的藥物形式包括固體、半固體、液體或凍干制劑，如片劑、粉末劑、膠囊、栓劑、懸浮液、脂質體和氣溶膠。本發明藥物組合物按使用而定也可包括合適的賦形劑、稀釋劑、載體，以及其它的活性劑(包括其它PARP抑制劑)。
制備藥物組合物的合適藥物形式的可接受方法是公知的，可由本技術領域的人員來常規地決定。例如，可按照藥劑師的常規技術來制備藥劑，如混合、制粒，片劑時進行壓制，或者混合、填充并按需溶解組分，得到所需的產品供口服、非胃腸道給藥、局部外用給藥、陰道內給藥、鼻內給藥、支氣管內給藥、眼內給藥、耳內給藥和/或直腸給藥。
固體或液體藥學上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑可用于藥物組合物中。固體載體的例子包括淀粉、乳糖、硫酸鈣二水合物、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明膠、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體的例子包括糖漿、花生油、橄欖油、鹽水溶液和水。載體或稀釋劑可包括合適的延長釋放的材料，如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，單獨使用或與蠟一起使用。當使用液體載體時，制劑可為糖漿劑、酏劑、乳劑、軟膠囊、無菌注射用液體(如溶液)，或非水性或水性液體懸浮液。
藥物組合物的劑量含有至少種個治療有效量的PARP抑制劑(即式(I)、(II)或(III)化合物或其藥學上可接受的鹽、前體藥物、活性代謝物或溶劑合物)，優選地含有一個或多個藥物劑量單位。通過已知的或合適的方法，包括如軟膏劑或霜劑的局部外用；口服；栓劑的直腸給藥；非胃腸道注射；或陰道內、鼻內、支氣管內、耳內或眼內灌注連續給藥，對需要治療由PARP活性介導的疾病的哺乳動物，如病人給予選定的劑量。“治療有效量”指藥劑給予需要的哺乳動物時能足以有效地治療通過PARP活性抑制介導的損傷或疾病，如增強抗癌治療和抑制中風、頭部創傷和神經退化疾病引起的神經毒性的藥劑的量。本發明給定化合物的治療有效量隨著諸如特定化合物、疾病及其嚴重程度、需要治療的哺乳動物的身份等因素由熟悉該技術的人員常規地決定。
應當明白，用于本發明藥物組合物的PARP抑制劑的確切劑量根據所用的特定復方、所配制的特定組合物、給藥模式和位點和被治療的宿主和疾病來選擇。本技術領域的技術人員用常規的劑量決定試驗來確定特定疾病的最優劑量。對于口服給藥，可使用約0.001-1000毫克/千克體重的劑量，以合適的間隔進行重復治療。
合成方法本發明進一步涉及通過制備本發明例舉性化合物來合成PARP抑制劑的方法。在下列實施例中，化合物的結構由以下的一個或多個來確認質子核磁共振，紅外光譜，微量元素分析、質譜、薄層層析、高效液相色譜和熔點。
用300兆赫Tech-Mag，Bruker Avance 300DPX或Bruker Avance 500DRX分光計，在300或500兆赫的場強度下操作測定質子核磁共振(1H NMR)。以每百萬份的份數單位報道從內標物四甲基硅烷向低場方向的化學位移(ppm，δ)。或者，1H NMR光譜以殘留質子溶劑信號為參照如下CHCl3＝7.26ppm；DMSO＝2.49ppm；C6HD5＝7.15ppm。峰的多樣性如下s＝單峰；d＝雙重峰；dd＝二重雙重峰；t＝三重峰；q＝四重峰；br＝寬共振；m＝多重峰。偶合常數單位是Hz。用Perkin-Elmer1600系列或Midac Corporation FTIR分光計得到紅外吸收光譜(IR)。通過Atlantic Microlab Inc.(Norcross，GA)或Galbraith實驗室(Nashville，TN)進行微元素分析，所得結果是理論值的±0.4％內。用Silica 60 F254(Merck Art 9385)進行快速柱層析。用Silica ge60(Merck Art 5719)的預涂復片來進行分析用薄層層析(TLC)。在MelTemp儀器上測定熔點(mp)并不作校正。除非特別指出，所有反應在稍正壓的氬氣下在隔膜密封的燒瓶里進行。所有市售溶劑是試劑級的，或更好的，用前不作處理。
可用下列縮寫Et2O(乙醚)；DMF(N，N-二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲亞砜)；MEOH(甲醇)；EtOH(乙醇)；EtOAc(乙酸乙酯)THF(四氫呋喃)；Ac(乙酰基)；Me(甲基)；Et(乙基)；和Ph(苯基)。
下列的一般反應方案可用來制備本發明的化合物。
一般合成流程I 在流程1中，在各種Vilsmeier或Friedel-Crafts條件下，使4-甲酯基吲哚A甲酰化或酰化，得到B，其中R23是CHO或COR24。4-甲酯基吲哚A作為1，4-加成反應的底物，得到硝基乙基中間體B，其中R23是CHR25CH2NO2。R23是CHO的中間體B被轉化為相應的肟(R27是CH＝NOH)或硝基烯(R27是CH＝CHNO2)C，然后催化還原為氨基烷基衍生物D。在一些情況下，硝基乙基中間體B通過還原反應被直接轉化為D(其中R23是CHR25CH2NO2)。化合物D自動環化成三環內酰胺E(n＝2)和EE。將中間體D暴露于堿性條件也得到了三環內酰胺E和EE。化合物E被任選地N-烷基化，形成N-烷基化的E或被鹵代得到F。中間體F可通過金屬催化反應(一般是用鈀作為催化劑)而轉化為許多不同取代的三環內酰胺G，其中R29是芳基、烷基、烯基或炔基，G可在R22、R29和R30被任選進一步修飾。
式J的酰基取代化合物(如化合物42)可通過與CO和相應的醇反應以Pd/C為催化劑來制備。通過標準方法，將酯J水解成游離酸，然后活化成-C(O)Lv，其中Lv是離去基團，而可進一步轉化為其它酰基衍生物(如，March，高等有機化學反應、機理和結構，第4版，1992年8月，John Wiley & Sons，美國紐約，ISBN 0471601802)，并且，例如，通過本技術領域一般了解的反應而轉化為酰胺或其它酰基衍生物。或者，酯J通過標準氨解反應，如通過與伯或仲胺，如二甲胺或吡咯烷反應可直接轉化為酰胺。
一般合成流程2 R20＝CO2CH3R21，R22＝H3R23＝COR24(R24＝H，芳基，(CH)q芳基)，q＝1或2R32＝H、芳基、(CH2)q芳基
R29＝任選取代的芳基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基或雜芳基或H。
在流程2中，R23是CHO、(CO)芳基或CO(CH2)q芳基，其中q是1或2的中間體BB通過與肼反應而轉化為三環酰基腙H。
一般合成流程3 在流程3中，Lv包括，如I、Br或三氟甲磺酸酯基(triflate)的M用鈀和銅催化劑與取代的炔T偶合(參見如Sonogashira，K.，Tohda，Y.，Hagihara，N.Tetrahedron Lett.1975，504467-4470，在此并入供參考)。中間體N可用鈀催化劑環化(參見，如Arecadi，A.，Cacchu，S.，Marinellito，F.TetrahedronLett.1989，30，2581-2584，在此并入供參考)得到P，如流程1所述再進一步修飾成中間體BB。
實施例通過下列特定實施例進一步闡述本發明。除非特別指出，所有百分數和份數以重量為基，所有溫度是攝氏度。
實施例A3，4-二氫吡咯并[4.3.2-de]異喹啉-5-(1H)-酮(1)根據Demerson等，J.Med CHem.(1974)，171140的方法，以吲哚-4-羧酸甲酯為起始物，如下制備化合物1。 (a)吲哚-4-羧酸甲酯將2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(9.85克，50.5毫摩爾)和二甲基甲酰胺二甲縮醛(20.1毫升，151毫摩爾)在DMF(53毫升)里的溶液加熱到130℃達8小時。高真空旋轉濃縮溶液，得到苯甲酸烯胺的粘稠狀深紅色油，12.2克(97％得率)。NMR(DMSO-d6)δ 2.83(s，6H)，3.85(s，3H)，5.42(d，1H，J＝13.6Hz)，6.41(d，1H，J＝13.6Hz)，7.25(t，1H，J＝7.9Hz)，7.76(d，1H，J＝7.9Hz)，7.88(d，1H，J＝7.9Hz)。
用10％鈀碳(2.7克)處理苯甲酸烯胺(12.2克，48.4毫摩爾)在甲苯(200毫升)里的溶液，在50p.s.i.的氫氣壓、室溫下將混合物處理1.5小時。通過Celite墊過濾混合物，墊用EtOAc淋洗。粗制品經快速層析純化(3∶1己烷EtOAc)，得到吲哚-4-羧酸甲酯的黃色固體，6.89克(81％)。熔點68-70℃；1HNMR(DMSO-d6)δ3.95(s，3H)，7.02(s，1H)，7.25(t，1H，J＝7.6Hz)，7.60(s，1H)，7.75(d，1H，J＝7.6Hz)，7.80(d，1H，J＝7.6Hz)，11.54(bs，1H)。
(b)中間體J 3-甲酰基吲哚-4-羧酸甲酯在室溫下用POCl3-DMF(1.5當量)溶液處理吲哚-4-羧酸甲酯(250毫克，1.43毫摩爾)在二氯甲烷(2毫升)里的溶液。使有機溶液在50℃下加熱1小時。將反應溶液倒入冰冷的NaOAc水溶液里(1克2毫升)，用1M NaOH將水溶液調節到pH＝8，用EtOAc(10ml×3)萃取。有機溶液用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮得到3-甲酰基-吲哚-4-羧酸甲酯的油，271毫克(93％)。1HNMR(DMSO-d6)δ3.68(s，3H)，7.16(t，1H，J＝7.8Hz)，7.40(dd，1H，J＝7.8，0.8Hz)，7.56(d，1H，J＝7.8，0.8Hz)，8.16(d，1H，J＝3.2Hz)，10.00(s，1H)，12.30(br s，1H)。
(c)中間體K 3-甲酰基吲哚-4-羧酸甲酯肟使J(2.5克，12.3毫摩爾)、N-羥基胺鹽酸鹽(4.27克，61.4毫摩爾)、NaOAc(5.04克，61.4毫摩爾)、H2O(25毫升)和MeOH(25毫升)混合物在約50℃下攪拌1小時。此時使混合物冷卻到室溫，真空濃縮除去MeOH。加入50毫升H2O，過濾固體，再用H2O洗滌。40℃真空下干燥純白色固體(2.57克，95％)。1H NMR(DMSO-d6)δ3.88(s，3H)，7.23(t，1H，J＝7.7Hz)，7.59(dd，1H，J＝7.4，1.1Hz)，7.70(dd，1H，J＝8.1，1.1Hz)，8.01(s，1H)，8.52(d，1H，J＝3.0Hz)，11.13(s，1H)，11.97(bs，1H)。
(d)中間體L 3-氨基甲基吲哚-4-羧酸甲酯鹽酸鹽將干HCl氣體加到肟中間體K(2.4克，11毫摩爾)在130毫升MeOH中的溶液里。在氬氣氛下加入0.2克10％Pd/C。用三通閥在真空下抽干系統。通過氣球引入氫氣，反應混合物激烈攪拌4小時。此時移去氣球，再引入氬氣。過濾混合物，濃縮得到紫色固體。固體用Et2O洗滌，與空氣和光隔開，在室溫的真空下放置。使用該紫色固體(2.5克，96％)而無需進一步純化。1HNMR(DMSO-d6)δ3.89(s，3H)，4.31(m，2H)，7.23(t，1H，J＝7.7Hz)，7.68(d，1H，J＝2.6Hz)，7.74(dd，1H，J＝8.1，1.1Hz)，7.78(dd，1H，J＝7.2，1.1Hz)，8.05(bs，3H)，11.92(bs，1H)。
(e)化合物1 3，4-二氫吡咯并[4，3，2-de]異喹啉-5-(1H)-酮將中間體L(2.4克，10.0毫摩爾)在24毫升無水EtOH中的溶液加到NaOMe(0.45克Na，24毫升無水MeOH)的甲醇制溶液里。室溫下攪拌1.5小時后，真空濃縮混合物得到殘留物。攪拌下，向殘留物里加入冰冷H2O(75毫升)，過濾固體，用冰冷H2O(75毫升)洗滌。在40℃的真空烘箱里干燥，得到1.51克(87％)分析純1的褐色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ4.78(s，2H)，7.14(t，1H，J＝7.7Hz)，7.18(s，1H)，7.30(d，1H，J＝7.0Hz)，7.44(d，1H，J＝8.1Hz)，7.59(s，1H)，11.13(bs，1H)；HRMS(M+H)，173.0718；分析(C10H8N2O·0.2H2O)C，H，N。
實施例B2-溴-3，4-二氫吡咯并[4，3，2-de]異喹啉-5-(1H)-酮(2) 在0℃下，用90％三溴吡啶鎓(0.267克，0.75毫摩爾)處理化合物1(0.086克，0.5毫摩爾)在40毫升CH2Cl2中的懸浮液。反應混合物在0℃下攪拌30分鐘。真空除去溶劑，向殘留物中加入冰水。所得的懸浮液在0℃下激烈攪拌30分鐘，然后過濾，得到0.068克(54％)的褐色固體，它用于下個步驟而無需進一步純化。IR(KBr)3172，1655，1606，1441，1367，1292，755cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ4.61(s，2H)，7.17(t，1H，J＝6.0Hz)，7.32(d，1H，J＝6.0Hz)，7.39(d，1H，J＝6.0Hz)，7.71(s，1H)，11.92(s，1H)；LRMS(M+H)251/253。
實施例C苯基-3，4-二氫吡咯并[4，3，2-de]異喹啉-5-(1H)-酮(3) 向2(0.1065克，0.424毫摩爾)在20毫升甲苯/10毫升EtOH中的懸浮液里加入苯基硼酸(0.08克，0.636毫摩爾)，溶于少量水中的Na2CO3(0.113克，1.06毫摩爾)，LiCl(0.054克，1.27毫摩爾)和四(三苯基膦)鈀(O)(24.5毫克，21.0微摩爾)。使反應混合物回流16小時。真空除去溶劑，殘留物溶于EtOAc，用飽和NaHCO3、H2O和鹽水洗滌。有機層用Na2SO4干燥，濃縮得到黃色固體，經快速柱層析，用20％的EtOAc在己烷中剃度洗脫，得到0.098克3的混合物，黃色固體。熔點215-218℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ5.04(s，2H)，7.17(t，1H，J＝7.5Hz)，7.34(d，1H，J＝6.6Hz)，7.35(d，1H，J＝7.4Hz)，7.50(m，4H)，7.66(d，1H，J＝7.7Hz)，7.84(s，1H)，11.64(s，1H)；HRMS(M+H)249.1023。
實施例D化合物4和5 向化合物2在30毫升甲苯/15毫升EtOH中的懸浮液里加入4-甲酰基苯硼酸(0.457克，3.05毫摩爾)，溶于少量水的Na2CO3(0.538克，5.08毫摩爾)，LiCl(0.258克，6.09毫摩爾)和四(三苯基膦)鈀(O)(0.117克，0.102毫摩爾)。使反應混合物回流48小時。真空除去溶劑，殘留物溶于EtOAc，用飽和NaHCO3、H2O和鹽水洗滌。有機層用MgSO4干燥，濃縮得到黃色固體，經快速柱層析，用60-80％EtOAc在CHCl3里的梯度洗脫，得到0.370克4和5的混合物。用5毫升MeOH/3毫升H2O和催化量的濃硫酸將縮醛5轉化為醛4。
4IR(KBr)1694，1653，1601，1261，821，746cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ5.09(s，2H)，7.26(t，1H，J＝6.0Hz)，7.36(d，1H，J＝6.0Hz)，7.50(d，1H，J＝6.0Hz)，7.85(d，2H，J＝9.0Hz)，7.91(s，1H)，8.02(d，2H，J＝9.0Hz)，10.01(s，1H)，11.86(s，1H)；LRMS(M+H)277。
51H NMR(DMSO-d6)δ 1.15(t，6H，J＝6.0Hz)，3.70(q，4H，J＝6.0Hz)，5.039s，2H)，5.51(s，1H)，7.20(t，1H，J＝6.0Hz)，7.33(d，1H，J＝6.0Hz)，7.46(d，1H，J＝6.0Hz)，7.51(d，2H，J＝9.0Hz)，7.65(d，2H，J＝9.0Hz)，7.82(s，1H)，11.65(s，1H)。
實施例E化合物6 向2M(CH3)2NH在MeOH(0.81毫升，1.61毫摩爾)中的溶液里加入5NHCl-MeOH(0.11毫升，0.536毫摩爾)，然后加入醛4(0.074克，0.268毫摩爾)在3毫升MeOH中的懸浮液和NaBH3CN(0.017克，0.268毫摩爾)。所得的懸浮液在室溫下攪拌72小時。加入濃HCl，到pH低于2，真空除去MeOH。殘留物溶于H2O，用EtOAc萃取。用固體KOH將水溶液的pH調節到9，用EtOAc萃取。有機層用MgSO4干燥，濃縮得到黃色固體，經快速硅膠層析純化，用3％在CHCl3中的MeOH到10％MeOH/NH3在CHCl3中洗脫得到0.023克橙色固體。1HNMR(DMSO-d6)δ2.17(s，6H)，3.44(s，2H)，5.04(s，2H)，7.19(t，1H，J＝6.0Hz)，7.33(d，1H，J＝6.0Hz)，7.42(d，1H，J＝6.0Hz)，7.48(d，2H，J＝9.0Hz)，7.63(d，2H，J＝9.0Hz)，7.81(s，1H)，11.62(s，1H)；LRMS(M+H)306；分析(C19H19N3O·0.75H2O)C，H，N。
實施例F化合物7和7a 在0℃下將60％氫化鈉(0.267克，6.67毫摩爾)加到1(0.50克，2.9毫摩爾)在7毫升DMF中的溶液里。使反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，然后在0℃下加入碘甲烷(0.18毫升，2.9毫摩爾)。讓反應混合物溫熱到室溫，并攪拌1.5小時。真空除去溶劑，殘留物溶于EtOAc，用H2O和鹽水洗滌，有機層用MgSO4干燥，濃縮得到褐色固體，經快速硅膠層析純化，用0-1％在CHCl3中的MeOH梯度洗脫，得到0.270克(50％)7和0.104克(18％)7a，兩者都是淡黃色固體。
7IR(KBr)3205，1658，1610，1475，1302，1280，817cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.80(s，3H)，4.76(s，2H)，7.15(s，1H)，7.18(t，1H，J＝6.0Hz)，7.31(d，1H，J＝6.0Hz)，7.51(d，1H，J＝6.0Hz)，7.62(s，1H)；LRMS(M+H)187。
7aIR(KBr)1666，1618，1425，1300，1272，1189，742cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.05(s，3H)，3.81(s，3H)，4.89(s，2H)，7.17-7.22(m，2H)，7.35(d，1H，J＝6.0Hz)，7.51(d，1H，J＝6.0Hz)；LRMS(M+H)201。
實施例G化合物9 用與上述制備化合物4的相似方法從溴化物8中制備化合物9。IR(KBr)1699，1662，1601，1466，1292，1226cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ 3.82(s，3H)，4.88(s，2H)，7.30(t，1H，J＝6.0Hz)，7.39(d，1H，J＝6.0Hz)，7.56(d，1H，J＝6.0Hz)，7，78(s，1H)，7.82(d，2H，J＝9.0Hz)，8.05(d，2H，J＝9.0Hz)，10.08(s，1H)；HRMS(M+H)291.1130。
實施例H3，4，5，6-四氫-1H)-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(10) 根據Clark等(J.Med.Chem.(1990)，33633-641)和Somei等(Chem.Pharm.Bull.(1988)，361162-1168)描述的方法制備化合物10。 首先如下制備化合物M。用4-叔丁基兒茶酚(22毫克)處理吲哚-4-羧酸甲酯和乙酸硝基乙酯(2.99克，22.5毫摩爾)在二甲苯(23毫升)中的溶液，回流加熱3.5小時。讓溶液冷卻到室溫，減壓除去溶劑。殘留物經快速層析(3∶1己烷EtOAc)純化，得到淡黃色固體，4.13克(89％)。熔點101-102℃；1HNMR(DMSO-d6)δ3.54(t，2H，J＝7.0Hz)，3.93(s，3H)，4.79(t，2H，J＝7.0Hz)，7.23(m，2H)，7.43(s，1H)，7.66(m，2H)，11.49(bs，1H)；HRMS(M+H)C12H12N2O4+H的計算值249.0875，測定值249.0870。
通過慢慢加熱將中間體M(1.12克，4.53毫摩爾)溶于MeOH(70毫升)。加入2M HCl水溶液。激烈攪拌下分批加入7.0克鋅粉，所得的混合物回流加熱30分鐘。過濾熱反應混合物；濾液用2M NaOH水溶液(85ml)處理，所得的混合物經紙襯的布氏漏斗過濾。濾餅用MeOH淋洗。減壓除去MeOH，水性混合物用EtOac(2×100毫升)萃取。有機溶液用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。粗制品用CH2Cl2/MeOH結晶，得到三環的黃色固體，611毫克(73％)，熔點234-236℃；1HNMR(DMSO-d6)δ2.55(m，2H)，2.98(m，2H)，7.22(t，1H，J＝7.7Hz)，7.31(s，1H)，7.58(d，1H，J＝7.7Hz)，7.70(d，1H，J＝7.7Hz)，8.04(bt，1H)，11.17(bs，1H)；分析(C11H10N2O)C，H，N。
實施例I；2-溴-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(11) 在0℃下用三溴吡啶鎓(0.534克，1.67毫摩爾)處理化合物10(264毫克，1.42毫摩爾)在CH2Cl2(30毫升)和THF(30毫升)中的物質。橙色溶液攪拌10分鐘，然后溫熱到室溫，再攪拌1小時。加入水(30毫升)，真空除去有機溶劑。用1M NaOH將水溶液調節pH到8-9，用CH2Cl2(3×30毫升)萃取。有機溶液用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。粗制品經重結晶(CH2Cl2/MeOH)得到三環溴化物的黃色固體，305毫克(81％)。熔點204-206℃(分解)；1HNMR(DMSO-d6)δ2.85(m，2H)，3.45(m，2H)，7.25(t，1H，J＝7.8Hz)，7.52(d，1H，J＝7.8Hz)，7.72(d，1H，J＝7.8Hz)，8.14(bt，1H)，12.05(bs，1H)；HRMS(M+H)計算C11H9BrN2O+H264.9976，測定值264.9984。
實施例J2-苯基-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(12) 用固體Na2CO3(0.199克，1.88毫摩爾)、LiCl(0.095克，2.25毫摩爾)、苯基硼酸(0.138克，1.13毫摩爾)和水處理三環溴化物11(0.2克，0.75毫摩爾)在甲苯(20毫升)和EtOH(10毫升)中的溶液。使溶液脫氣體，加入四(三苯基膦)鈀(0)(43毫克，5摩爾％)。回流加熱溶液達5小時，然后冷卻到室溫，用水(20毫升)稀釋。用飽和K2CO3水溶液將水層調節到pH＝7-8，用EtOAc(20毫升×3)萃取。有機溶液用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。粗制品經重結晶(CH2Cl2/MeOH/己烷)得到2-苯基三環的淡黃色固體，183毫克(93％)。熔點249-255℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ 3.14(m，2H)，3.53(m，2H)，7.23(t，1H，J＝7.7Hz)，7.33(m，1H)，7.44(m，2H)，7.55(m，3H)，7.83(d，1H，J＝7.7Hz)；HRMS(M+H)C17H14N2O+H的計算值263.1184，測定值263.1189；分析(C17H14N2O·0.8H2O)C，H，N。
實施例K2-(4-甲氧基苯基)-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(13) 用固體Na2CO3(48毫克，0.18毫摩爾)、LiCl(23毫克，0.54毫摩爾)、對-甲氧基苯基硼酸(41毫克，0.27毫摩爾)和水(0.25毫升)處理三環溴化物11(48毫克，0.18毫摩爾)在甲苯(5毫升)和EtOH(2.5毫升)中的溶液。使溶液脫氣，加入四(三苯基膦)鈀(0)(10毫克，5摩爾％)。使溶液回流加熱13小時，然后冷卻到室溫，用水稀釋(10毫升)。水層用飽和K2CO3調節到pH＝7-8，用EtOAc(10毫升×3)萃取。有機溶液用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。粗制品重結晶(MeOH/THF)，得到2-(對-甲氧基苯基)三環的白色固體，47.4毫克(89％)。熔點143-148℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ 3.08(m，2H)，3.38(m，2H)，3.87(s，3H)，7.14(ABq的d，2H，J＝8.6Hz)，7.70(d，1H，J＝7.5Hz)，7.57(d，1H，J＝7.5Hz)，7.64(ABq的d，2H，J＝8.6Hz)，7.70(d，1H，J＝7.5Hz)，8.11(bt，1H)，11.52(bs，1H)；HRMS(M+H)C18H16N2O2+H的計算值293.1290，測定值293.1301；分析(C18H16N2O2)C，H，N。
實施例L2-(3-硝基苯基)-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(14) 用固體K2CO3(41毫克，0.30毫摩爾)、間-硝基苯基硼酸(34毫克，0.20毫摩爾)和水(0.25毫升)處理三環溴化物11(27毫克，0.10毫摩爾)在1，4-二噁烷(1.0毫升)中的溶液。使溶液脫氣，加入四(三苯基膦)鈀(0)(12毫克，10摩爾％)。使溶液加熱到100℃達1小時，然后冷卻到室溫，用水稀釋(2毫升)并用。水層用飽和K2CO3水溶液調節到pH＝7-8，用EtOAc(5毫升×3)萃取。有機溶液用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。粗制品經快速層析(3-5％在CHCl3中的MeOH)純化，得到14的黃色固體，26.3毫克(87％)。熔點268-270℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ3.16(m，2H)，3.45(m，2H)，7.33(m，1H)，7.65(m，1H)，7.76(m，1H)，7.78(m，1H)，8.30(m，1H)，8.53(bs，1H)，8.16(m，2H)，11.93(bs，1H)；HRMS(M+Na)C17H13N3O3+Na的計算值330.0855，測定值330.0847；分析(C17H13N3O3·H2O)C，H，N。
實施例M2-(3-羥基甲基苯基)-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(16) 用與上述化合物12揭示的相似方法，使三環溴化物(381毫克，1.44毫摩爾)和3-甲酰基苯硼酸(345毫克，2.16毫摩爾)偶合，得到2-(3-甲酰基苯基)-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮15，346毫克(83％)的褐色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ2.86(m，2H)，3.16(m，2H)，7.01(t，1H，J＝7.8Hz)，7.34(d，1H，J＝7.3Hz)，7.50(m，2H)，7.73(m，2H)，7.85(br t，1H)，7.94(s，1H)，9.88(s，1H)，11.50(brs，1H).
從15與二甲胺和氰基硼氫化鈉的還原性胺化中分離得到副產物化合物16，重結晶(CH2Cl2/己烷)，得到淡黃色的固體。熔點258-259℃(分解)1HNMR(DMSO-d6)δ3.11(m，2H)3.43(m，2H)，4.64(d，2H，J＝5.5Hz)，5.36(t，1H，J＝5.5Hz)，7.26(t，1H，J＝7.6Hz)，7.41(m，1H)，7.56(m，3H)，7.66(m，1H)，7.73(d，1H，J＝7.6Hz)，8.14(m，1H)，11.64(bs，1H)；分析(C18H18N2O2·0.25H2O)C，H，N。
實施例N2-(苯基乙炔基)-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(17) 使三環溴化物11(58.6毫克，0.22毫摩爾)在DMF(1毫升)中的溶液脫氣，用三丁基(苯基乙炔基)錫(95.2毫克，0.24毫摩爾)和四(三苯基膦)鈀(0)(13毫克，2摩爾％)處理。加入一顆2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚的晶體，使溶液在60℃下加熱10小時。仍然存在著起始物，所以使溶液在100℃下再加熱2小時。將反應混合物冷卻到室溫，用水稀釋(2毫升)，用EtOAc(5毫升×3)萃取。有機溶液用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。粗制品經徑向層析純化(2mmSiO2；3％在CH2Cl2中的MeOH)，得到17的白色固體(34.8毫克，55％)。熔點255-256℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ11.86(s，1H)，8.17(m，1H)，7.75(d，1H，J＝7.6Hz)，7.63(m，3H)，7.51(m，3H)，7.33(t，1H，J＝7.6Hz)，3.50(m，2H)，3.09(m，2H)；HRMS(FAB，M+H)C19H14N2O+H的計算值287.1184，測定值287.1184；分析(C19H14N2O·0.6H2O)C，H，N。
實施例O1-甲基-2-苯基-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(18) 在冰浴中冷卻化合物12(51.3毫克，0.20毫摩爾)在THF(1毫升)和0.1毫升1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)里的溶液，用NaH(0.45毫摩爾)在THF(0.5毫升)里的懸浮液滴加處理。讓黃色混合物在0℃下攪拌10分鐘，用1M碘甲烷在THF(0.22毫升，0.22哈摩爾)中的溶液滴加處理。讓混合物溫熱到室溫，并攪拌30分鐘。在0℃下，用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應，用EtOAc(5毫升×3)萃取。有機溶液用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。粗制品經徑向層析純化(2mm SiO2；1-5％在CH2Cl2中的MeOH)，得到18的白色固體44.9毫克，(81％)。熔點254-256℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.88(m，2H)，3.40(m，2H)，3.74(s，3H)，7.34(t，1H，J＝7.7Hz)，7.56(m，5H)，7.73(d，1H，J＝7.7Hz)，7.80(d，1H，J＝7.7Hz)，8.15(bt，1H)；分析(C18H16N2O·0.75H2O)C，H，N。
分離得到少量產物化合物18a，1，5-二甲基-2-苯基-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮。熔點175-177℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.91(m，2H)，3.19(s，3H)，3.65(m，2H)，3.75(s，3H)，7.34(t，2H，J＝7.8Hz)，7.58(m，5H)，7.72(d，1H，J＝7.8Hz)，7.79(d，1H，J＝7.8Hz)；分析(C19H18N2O·0.5H2O)C，H，N。
實施例P1-N-甲基-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(19) 在冰/水浴中冷卻吲哚-4-羧酸甲酯(402毫克，2.30毫摩爾)在DMF(5毫升)里的溶液，用NaH(100毫克，2.5毫摩爾，60％在無機油里)處理。讓所得的黃色溶液在0℃下攪拌30分鐘，然后滴加入MeI(482毫克，212微升，3.4毫摩爾)在DMF(3.5毫升)中的溶液。讓溶液溫熱到室溫。在0℃下，用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應，用EtOAc(10毫升×3)萃取。有機溶液用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。得到(N-甲基)-吲哚-4-羧酸甲酯的黃色油，430毫克(99％)。按照對化合物(10)所述的相似方法將N-甲基羧基吲哚轉化為N-甲基-[5，6，7]-三環吲哚，得到1-N-甲基-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的亮白色固體，256毫克(54％，經(CH2Cl2/MeOH/己烷)重結晶)。熔點194-195℃(分解)；1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ2.96(m，2H)，3.43(m，2H)，3.82(s，3H)，7.29(m，2H)，7.64(d，1H，J＝7.7Hz)，7.72(d，1H，J＝7.7Hz)，8；09(br t，1H)；HRMS(FAB，MH+)C12H13N2O的計算值201.1028，測定值201.1020；分析(C12H12N2O·0.2H2O)C，H，N。
實施例Q(外消旋)-3-苯基-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(20) 用與上述制備3-(硝基乙基)-吲哚-4-羧酸甲酯D的相似方法，在160℃的密封管中加熱吲哚-4-羧酸甲酯(85毫克，0.49毫摩爾)和硝基苯乙烯(80毫克，0.54毫摩爾)達12小時。經硅膠層析分離產物得到褐色油，132毫克(83％)。按所述的方法還原/環化中間體硝基烷，得到(外消旋)-3-苯基-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的白色固體，51.4毫克(48％，經色譜和重結晶后)。熔點201-203℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ 3.73(m，2H)，4.42(m，1H)，7.28(br m，8H)，7.64(d，1H，J＝7.9Hz)，7.77(d，1H，J＝7.9Hz)，11.32(br s，1H)；HRMS(FAB，MH+)C17H15N2O的計算值263.1184，測定值263.1180；分析(C17H14N2O·0.5H2O)C，H，N。
實施例R2-(4-氟代苯基)-3，，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(23) 用制備化合物12的相似方法，使三環溴化物(100毫克，0.54毫摩爾)和4-氟苯硼酸(79毫克，0.57毫摩爾)偶合得到2-(4-氟代苯基)-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的淡黃色固體，107毫克(99％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 3.04(m，2H)，3.38(m，2H)，7.22(app t，1H，J＝7.7Hz)，7.39(m，2H)，7.56(dd，1H，J＝8.0，0.9Hz)，7.64(m，3H)，8.05(br t，1H)，11.57(br s，1H)；HRMS(FAB，MH+)C17H14FN2O的計算值281.1090，測定值281.1093；分析(C17H13FN2O·0.6H2O)C，H，N。
實施例S8-溴-2-苯基-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮 用三溴吡啶鎓(29毫克，0.09毫摩爾)處理化合物12(2-苯基-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮)(22毫克，0.08毫摩爾)在CH2Cl2(1毫升)和THF(1毫升)里的溶液處理。使溶液在室溫下攪拌3小時，然后用水(2毫升)稀釋，水層用1M NaOH調節到pH＝9-10。混合物用CH2Cl2(3×5毫升)萃取。有機溶液用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。粗制品經徑向層析(1mm硅膠；1％在CHCl3中的MeOH)純化，得到8-溴化合物的淡黃色固體，12.8毫克(47％)。1H NMR(DMSO-d6)δ 3.06(m，2H)，3.39(m，2H)，7.43(app t，1H，J＝7.4Hz)，7.55(app t，2H，J＝7.6Hz)，7.66(app d，2H，J＝7.6Hz)，7.70(app d，1H，J＝1.5Hz)，7.75(app d，1H，J＝1.5Hz)，8.24(brt，1H)，11.77(br s，1H)；HRMS(FAB，MH+)C17H14BrN2O的計算值341.0289，測定值341.0294。
實施例T2-(4-(N，N-二甲基氨基)甲基苯基)-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(21) 用與制備化合物12的相似方法，使三環溴化物(168毫克，0.63毫摩爾)和4-甲酰基苯硼酸(142毫克，0.95毫摩爾)偶合，得到2-(4-甲酰基苯基)-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮，141毫克(77％)的黃色固體。熔點238-240℃(分解)；1H NMR(300NHz，d6-DMSO)δ 3.12(m，2H)，3.42(m，2H)，7.28(t，1H，J＝7.6Hz)，7.59(d，1H，J＝7.6Hz)，7.62(d，1H，J＝7.6Hz)，7.88(ABq的d，2H，J＝7.7Hz)，8.05(ABq的d，2H，J＝7.7Hz)，8.11(br t，1H)，10.07(s，1H)，11.75(brs，1H)；HRMS(FAB，MH+)C18H15N2O2的計算值291.1134，測定值291.1132。
用二甲胺(在MeOH中的2M溶液，6.41毫摩爾)處理上述醛(310毫克，1.07毫摩爾)在MeOH(40毫升)中的溶液。在冰/水浴里冷卻溶液，用氰基硼氫化鈉(74毫克，1.18毫摩爾)和氯化鋅(80毫克，0.59毫摩爾)在MeOH(10毫升)中的溶液滴加處理該溶液。用2M甲醇制HCl將所得的溶液調節到pH＝6-7。攪拌30分鐘后，用濃HCl(0.2毫升)淬滅反應，通過蒸發除去甲醇。殘留物用水(30毫升)稀釋。用KOH將溶液調節到pH＝10-11，用CH2Cl2(30ml×3)萃取。有機溶液用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。粗制品結晶(CH2Cl2/MeOH/己烷)得到2-(4-(N，N-二甲基氨基)甲基苯基)-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的米色固體，245毫克(72％)。熔點226-229℃(分解)；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ 2.18(s，6H)，3.06(m，2H)，3.40(m，2H)，3.44(s，2H)，7.21(t，1H，J＝7.7Hz)，7.43(ABq的d，2H，J＝7.9Hz)，7.69(d，1H，J＝7，7Hz)，8.05(br t，1H)，11.53(br s，1H)；HRMS(FAB，MH+)C20H22N3O的計算值320.1763，測定值320.1753；分析(C20H21N3O·0.55H2O)C，H，N。
實施例U2-(3-(N，N-二甲基氨基)甲基苯基)-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(22) 用二甲胺(在MeOH中的2M溶液，7.16毫摩爾)處理醛化合物15(346毫克，1.19毫摩爾)在MeOH(40毫升)中的物質。在冰/水浴里冷卻溶液，用氰基硼氫化鈉(82毫克，1.31毫摩爾)和氯化鋅(89毫克，0.66毫摩爾)在MeOH(10毫升)中的溶液滴加處理該溶液。用2M甲醇制HCl將所得的溶液調節到pH＝6-7。攪拌30分鐘后，用濃HCl(0.2毫升)淬滅反應，通過蒸發除去甲醇。殘留物用水(30毫升)稀釋。用KOH將溶液調節到pH＝10-11，用CH2Cl2(30ml×3)萃取。有機溶液用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。粗制品結晶(CH2Cl2/MeOH/己烷)得到2-(3-(N，N-二甲基氨基)甲基苯基)-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的亮黃色固體，332毫克(72％)。熔點222-225℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ2.20(s，6H)，3.06(m，2H)，3.40(m，2H)，3.50(s，2H)，7.21(t，1H，J＝7.7Hz)，7.41(br d，1H，J＝7.4Hz)，7.50(m，4H)，7.69(d，1H，J＝7.1Hz)，8.05(br t，1H)，11.56(br s，1H)；HRMS(FAB，MH+)C20H22N3O的計算值320.1763，測定值320.1753；分析(C20H21N3O·0.25H2O)C，H，N。
實施例V化合物25 向2M(CH3)2NH在MeOH中的溶液(0.6毫升，1.13毫摩爾)中加入5NHCl-MeOH(0.08ml，0.380毫摩爾)，然后加入上述醛(0.055克，0.188毫摩爾)在3毫升MeOH中的懸浮液。使所得的懸浮液在室溫下攪拌24小時。加入濃鹽酸，至pH低于2，真空除去MeOH。殘留物溶于H2O，用EtOAc萃取。水用KOH固體將水溶液調節到pH9，用EtOAc萃取。有機層用MgSO4干燥。濃縮得到黃色固體，經快速硅膠層析純化，用CHCl3到10％MeOH/NH3在CHCl3中的溶液梯度洗脫，得到0.024克黃色固體。1HNMR(DMSO-d6)δ2.18(s，6H)，3.45(s，2H)，5.03(s，2H)，7.20-7.30(m，2H)，7.35(d，1H，J＝6Hz)，7.40-7.58(m，3H)，7.60(s，1H)，7.79(s br，1H)，11.68(s br，1H)；HRMS 306.1626。
實施例W1，5-二氫-[1，2]二氮雜并[4，5，6-cd]-吲哚-6-酮(27) 用肼水合物(176毫克，3.5毫摩爾)處理中間體J(3-甲酰基羧基吲哚(246毫克，1.21毫摩爾))在MeOH(10毫升)和AcOH(0.1毫升)中的溶液，使溶液回流加熱30分鐘。在冰/水浴中冷卻溶液，通過過濾收集沉積的固體，得到1，5-二氫-[1，2]二氮雜并[4，5，6-cd]-吲哚-6-酮的淡黃色固體，168毫克(75％)。熔點335-336℃(分解)；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ 7.11(t，1H，J＝7.8Hz)，7.44(m，3H)， 7.56(d，1H，J＝2.7Hz)，10.09(s，1H)，11.74(br s，1H)；分析(C10H7N3O)C，H，N。
實施例X1，5-二氫-3-苯基-[1，2]二氮雜并[4，5，6-cd]-吲哚-6-酮(28) 在室溫下用苯甲酰氯(0.69毫摩爾)處理吲哚-4-羧酸甲酯(40毫克，0.23毫摩爾)在二氯乙烷(2毫升)中溶液。用冰/水浴冷卻有機溶液，用三氯化鋁(0.69毫摩爾)處理。深橙色溶液在1小時里溫熱到室溫，然后倒入冰凍的2M鹽酸水溶液。用固體KOH將溶液調節到pH＝9-10，用CH2Cl2(10毫升×3)萃取。有機溶液用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。粗制品經徑向層析純化(1mm硅膠；3％在CHCl3中的MeOH)，得到3-苯甲酰甲基-吲哚-4-羧酸甲酯的油，63毫克(99％)。用肼水合物(36毫克，0.73毫摩爾)處理3-苯甲酰甲基羧基吲哚(60毫克，0.25毫摩爾)在MeOH(5毫升)和濃鹽酸(0.1毫升)中的溶液，將溶液回流加熱3小時。用冰/水淬滅反應，用固體KOH將水層調節到pH＝10-11，用CH2Cl2(30ml×3)萃取。有機溶液用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。粗制品結晶(CH2Cl2/己烷)，得到1，5-二氫-3-苯基-[1，2]二氮雜并[4，5，6-cd]-吲哚-6-酮的淡黃色固體，33毫克(51％)。熔點177-179℃；1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ 7.22(m，2H)，7.47(m，3H)，7.58(m，4H)，10.45(s，1H)，11.92(br s，1H)；分析(C10H7N3O·0.75H2O)C，H，N。
實施例Y1，5-二氫-3-苯乙基-[1，2]二氮雜并[4，5，6-cd]吲哚-6-酮(29) 在室溫下用3-苯基丙酰氯(361毫克，2.14毫摩爾)處理吲哚-4-羧酸甲酯在二氯乙烷(3毫升)中的溶液。將橙色溶液冷卻到0℃，用三氯化鋁(572毫克，4.29毫摩爾)處理。使反應混合物在室溫下攪拌2小時，然后倒入冰冷的1M鹽酸水溶液。用1M NaOH將水溶液調節到pH＝8，用CH2Cl2(10ml×3)萃取。有機溶液用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮得到3-(3-苯基丙酰基)-吲哚-4-羧酸甲酯的淡黃色固體，395毫克(90％)。用肼水合物(47毫克，0.93毫摩爾)處理3-(3-苯基丙酰基)-4-羧基吲哚(95.5毫克，0.31毫摩爾)在MeOH(3毫升)和HCl(0.1毫升)中的溶液，使溶液加熱回流8小時。使溶液在冰/水浴中冷卻，通過過濾收集沉淀的固體，得到1，5-二氫-3-苯乙基-[1.，2]二氮雜并[4，5，6-cd]-吲哚-6-酮，60.2毫克(71％)。粗制品經徑向層析(2mmSiO2，5∶1己烷∶EtOAc)純化，得到黃色固體。熔點182-183.5℃；1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ2.80(m，2H)，2.84(m，2H)，7.22(m，2H)，7.31(m，4H)，7.54(m，2H)，7.81(s，1H)，10.19(s，1H)，11.92(br s，1H)；分析(C10H7N3O·0.1H2O)C，H，N。
實施例Z2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(30) 用與制備化合物12相似的方法，使三環溴化物(300毫克，1.13毫摩爾)和3-三氟甲基苯基硼酸(322毫克，1.70毫摩爾)偶合，得到2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的淡黃色固體，300毫克(80％)。熔點212.5-213.5℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ 3.08(m，2H)，3.40(m，2H)，7.27(app t，1H，J＝7.8Hz)，7.60(d，1H，J＝7.8Hz)，7.71(d，1H，J＝7.5Hz)，7.77(m，2H)，7.96(m，2H)，8.13(br t，1H)，11.78(br s，1H)；MS(FAB，MH+)331；分析(C18H13F3N2O·0.5H2O)C，H，N。
實施例AA2-(4-三氟甲基-苯基)-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(31) 用與制備化合物12相似的方法，使三環溴化物(300毫克，1.13毫摩爾)和4-三氟甲基苯基硼酸(322毫克，1.70毫摩爾)偶合，得到2-(4-三氟甲基-苯基)-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的米色固體，261毫克(70％)。熔點208-209℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.09(m，2H)，3.40(m，2H)，7.27(app t，1H，J＝7.8Hz)，7.60(dd，1H，J＝7.8Hz)，7.71(dd，1H，J＝7.5，0.6Hz)，7.88(m，2H)，8.13(br t，1H)，11.77(br s，1H)；MS(FAB，MH+)331；分析(C18H13F3N2O·1.0H2O)C，H，N。
實施例BB2-苯并呋喃-2-基-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(32) 用與制備化合物12相似的方法，使三環溴化物(300毫克，1.13毫摩爾)和苯并[b]呋喃-2-硼酸(202毫克，1.24毫摩爾)偶合，得到2-苯并呋喃-2-基-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的黃色固體，262毫克(77％)。熔點207℃(分解)；1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.23(m，2H)，3.50(m，2H)，7.31(m，4H)，7.61(dd，1H，J＝8.1，0.9Hz)，7.70(m，3H)，8.14(br t，1H)，11.97(br s，1H)；MS(FAB，MH+)303；分析(C19H14N2O2·1.8H2O)C，H，N。
實施例CC2-(3，5-雙三氟甲基-苯基)-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(33) 用與制備化合物12相似的方法，使三環溴化物(300毫克，1.13毫摩爾)和3.5-雙-三氟甲基苯基硼酸(202毫克，1.24毫摩爾)偶合，得到2-(3，5-雙三氟甲基-苯基)-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的淡黃色固體，70毫克(16％)。熔點230℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.11(m，2H)，3.42(m，2H)，7.31(app t，1H，J＝7.8Hz)，7.64(d，1H，J＝8.1Hz)，7.73(d，1H，J＝7.5Hz)，8.13(br s，1H)，8.16(br t，1H)，8.28(br s，2H)，11.95(brs，1H)；MS(FAB，MH+)399；分析(C19H12F6N2O·0.2己烷)C，H，N。
實施例DD2-(4-溴苯基)-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(34) 用與制備化合物12相似的方法，使2-碘-1，3，4，5-四氫氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(85毫克，0.28毫摩爾；參見下列實施例NN)和4-溴苯基硼酸(62毫克，0.31毫摩爾)偶合，得到2-(4-溴苯基)-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的白色固體，19毫克(20％)。熔點160℃(分解)；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.04(m，2H)，3.39(m，2H)，7.23(app t，1H，J＝7.5Hz)，7.56(dd，1H，J＝8.1，0.9Hz)，7.60(d，2H，J＝8.7Hz)，7.69(dd，1H，J＝7.5，0.6Hz)，7.73(d，2H，J＝8.4Hz)，8.09(br t，1H)，11.64(brs，1H)；MS(FAB，MH+)341/343；分析(C17H13BrN2O·0.6H2O)C，H，N。
實施例EE2-(3-氯-4-氟-苯基)-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(35) 用與制備化合物12相似的方法，使三環溴化物(300毫克，1.13毫摩爾)和3-氯-4-氟苯基硼酸(217毫克，1.24毫摩爾)偶合，得到2-(3-氯-4-氟-苯基)-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的淡黃色固體，217毫克(61％)。熔點234-235℃；1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ 3.04(m，2H)，3.39(m，2H)，7.24(app t，1H，J＝7.8Hz)，7.57(dd，1H，J＝8.1，0.9Hz)，7.61(m，2H)，7.69(dd，1H，J＝7.5，0.9Hz)，7.85(dd，1H，J＝7.2，2.1Hz)，8.10(brt，1H)，11.68(br s，1H)；HRMS(FAB，MH+)C17H13ClFN2O的計算值315.0700，測定值315.0704；分析(C17H12ClFN2O·1.0H2O)C，H，N。
實施例FF2-(4-叔丁基-苯基)-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(36) 用與制備化合物12相似的方法，使三環溴化物(300毫克，1.13毫摩爾)和4-叔丁基苯基硼酸(302毫克，1.70毫摩爾)偶合，得到2-(4-叔丁基-苯基)-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的白色固體，150毫克(42％)。熔點243-244℃；1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.33(s，9H)，3.05(m，2H)，3.38(m，2H)，7.20(app t，1H，J＝7.8Hz)，7.57(m，5H)，7.67(dd，1H，J＝7.2，0.6Hz)，8.07(br t，1H)，11.51(br s，1H)；HRMS(FAB，MH+)C21H23N2O的計算值319.1810，測定值319.1813；分析(C21H22N2O·0.3H2O)C，H，N。
實施例GG2-苯基-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-硫酮(24) 在室溫下，用Lawesson試劑(75毫克，0.18毫摩爾)處理化合物12(48.6毫克，0.18毫摩爾)在甲苯(2毫升)中的溶液。使溶液回流加熱2小時，然后冷卻到室溫，用水稀釋。混合物用EtOAc(3×5毫升)萃取。有機溶液用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。粗制品結晶(CH2Cl2/己烷)得到硫代酰胺34.4毫克(68％)的黃色固體。熔點223-226℃(分解)；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ 3.10(m，2H)，3.50(m，2H)，7.23(app t，1H，J＝7.8Hz)，7.57(m，1H)，7.61(m，3H)，7.69(m，2H)，8.19(d，1H，J＝7.6Hz)，10.56(br t，1H)，11.68(br s，1H)；HRMS(FAB，MH+)C17H15N2S的計算值279.0956，測定值279.0952；分析(C17H14N2S·0.25H2O)C，H，N，S。
實施例HH2-苯乙基-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(37) 在氬氣氛下將2-苯基乙炔基-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(化合物17)(37毫克，0.13毫摩爾)和氧化鉑(1.5毫克，0.05毫摩爾)懸浮在2毫升MeOH中。將氫氣吹入燒瓶，所得的混合物在1大氣壓的氫氣、24℃下攪拌20小時。濾去催化劑，濃縮所得的溶液，留下淡黃色結晶固體。經徑向層析純化(5％在CHCl3中的MeOH)，然后重結晶(MeOH/CHCl3/己烷)，得到2-苯乙基-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的淡黃色固體，14毫克(37％)。熔點207-208℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.33(s，9H)，2.60(m，2H)，2.95(m，4H)，3.26(m，2H)，7.17(m，6H)，7.46(dd，1H，0.6Hz)，7.61(dd，1H，J＝7.5，0.6Hz)，7.90(br t，1H)，11.16(br s，1H)；MS(FAB，MH+)291；分析(C19H18N2O)C，H，N。
實施例II2-(2-氯苯基)-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(38) 用與制備化合物12相似的方法，使三環溴化物(210毫克，0.79毫摩爾)和2-氯苯基硼酸(136毫克，0.87毫摩爾)偶合，得到2-(2-氯苯基)-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的亮白色固體，78毫克(33％)。熔點275℃；1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ2.76(m，2H)，3.38(m，2H)，7.23(appt，1H，J＝7.8Hz)，7.56(m，5H)，7.71(dd，1H，J＝7.5，0.9Hz)，8.07(brt，1H)，11.53(br s，1H)；MS(FAB，MH+)297；分析(C17H13N2OCl·0.15H2O)C，H，N。
實施例JJ2-(2，4-二氟-苯基)-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(39) 用與制備化合物12相似的方法，使三環溴化物(200毫克，0.75毫摩爾)和2，4-二氟代苯基硼酸(131毫克，0.83毫摩爾)偶合，得到2-(2，4-二氟-苯基)-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的淡黃色固體，156毫克(69％)。熔點196-197℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ 2.84(m，2H)，3.37(m，2H)，7.25(app t，1H，J＝7.7Hz)，7.27(m，1H)，7.47(m，1H)，7.57(dd，1H，J＝8.1，0.9Hz)，7.64(m，1H)，7.70(dd，1H，J＝7.5，0.9Hz)，8.08(br t，1H)，11.58(br s，1H)；MS(FAB，MH+)299；分析(C17H12N2OF2·0.3H2O)C，H，N。
實施例KK2-(3-氯-苯基)-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(40) 用與制備化合物12相似的方法，使三環溴化物(200毫克，0.75毫摩爾)和3-氯苯基硼酸(130毫克，0.83毫摩爾)偶合，得到2-(3-氯苯基)-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的白色固體，151毫克(67％)。熔點147-149℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.06(m，2H)，3.39(m，2H)，7.24(appt，1H，J＝7.8Hz)，7.46(m，1H)，7.58(m，4H)，7.70(m，2H)，7.64(m，1H)，8.11(br t，1H)，11.68(br s，1H)；MS(FAB，MH+)297；分析(C17H13N2OCl·0.9H2O)C，H，N。
實施例LL2-萘-1-基-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(35) 用與制備化合物12相似的方法，使三環溴化物(300毫克，1.13毫摩爾)和1-萘基硼酸(214毫克，1.24毫摩爾)偶合，得到2-萘-1-基-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的米色固體，70毫克(20％)。熔點305℃(分解)；1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ2.70(m，2H)，3.38(m，2H)，7.25(appt，1H，J＝7.5Hz)，7.61(m，5H)，7.75(dd，1H，J＝7.5，0.9Hz)，7.82(m，1H)，8.06(m，3H)，11.67(br s，1H)；MS(FAB，MH+)313；分析(C21H16N2O·0.2H2O)C，H，N。
實施例MM6-氧基-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸甲酯(42) 使2-碘-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(85毫克，0.28毫摩爾；如下制備)、四(三苯基膦)鈀(19毫克，0.02毫摩爾)和三乙胺(52毫克，0.51毫摩爾)在甲苯甲醇(8∶2(v/v)，2毫升)里混合。將一氧化碳吹入混合物達10分鐘。然后將反應物在密封管中加熱到85℃達16小時。蒸發溶劑，通過徑向層析純化橙色固體(氯仿到5％在氯仿中的甲醇)。重結晶白色固體(氯仿/甲醇/己烷)，得到6-氧基-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸甲酯，39毫克(100％)的米色固體。熔點266-267℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ 3.25(m，2H)，3.43(m，2H)，3.89(s，3H)，7.38(appt，1H，J＝7.8Hz)，7.61(dd，1H，J＝8.1，0.9Hz)，7.74(dd，1H，J＝7.5，0.9Hz)，8.17(br t，1H)，11.93(br s，1H)；MS(FAB，MH+)245；分析(Cl3Hl2N2O3)C，H，N。
實施例NN2-碘代-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(43) 使1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(620毫克，3.35毫摩爾)懸浮在80毫升THF/CH2Cl2(1∶1)中，然后在冰浴中冷卻。加入雙(三氟乙酸基)-碘代]苯(1.73克，4.02毫摩爾)和碘(850毫克，3.35毫摩爾)，使反應物在0℃下攪拌25分鐘。除去冰浴，讓反應物再攪拌30分鐘，此時它溫熱到室溫。通過加入亞硫酸氫鈉水溶液來淬滅反應。分離各層，有機層用MgSO4干燥，過濾，真空濃縮得到黃色固體。粗制固體經快速層析(5％MeOH/CHCl3)純化，得到l，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的淡黃色固體，308毫克(30％)；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ2.79(m，2H)，3.40(m，2H)，7.14(app t，1H，J＝7.8Hz)，7.46(dd，1H，J＝7.8，0.6Hz)，7.64(dd，1H，J＝7.5，0.9Hz)，8.06(br t，1H)，11.80(br s，lH)；MS(FAB，NH+)313。
用上述實施例的類似方法也可制備下列化合物 實施例OO2-(4-(N-甲氨基)甲基苯基)-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮 如制備化合物21所述的方法，用甲胺(8.03M在EtOH里的溶液，3.10毫摩爾)和氰基硼氫化鈉(0.57毫摩爾)和氯化鋅(0.28毫摩爾)在MeOH(2毫升)中的溶液處理制得的對-醛(150毫克，0.52毫摩爾)，重結晶(異丙醇/己烷)后得到2-(4-(N-甲基氨基)甲基苯基)-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮，108毫克(68％)的黃色固體。熔點208-210℃；1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ2.34(s，3H)，3.05(m，2H)，3.39(m，2H)，3.77(s，2H)，7.20(t，J＝7.7Hz，1H)，7.54(m，3H)，7.61(ABq的d，J＝8.4Hz，2H)，7.67(d，J＝7.6Hz，1H)，8.07(br t，1H)，11.55(br s，1H)。HRMS(FAB，MH+)C19H20N3O的計算值306.1606。測定值306.1601。分析(C19H19N3O·0.4H2O)C，H，N。
實施例PP2-(3-(N-甲氨基)甲基苯基)-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮 如制備化合物22所述的方法，用甲胺(2.0M在THF里的溶液，4.20毫摩爾)和氰基硼氫化鈉(0.56毫摩爾)和氯化鋅(0.38毫摩爾)在MeOH(1.4毫升)中的溶液處理醛15(200毫克，0.69毫摩爾)在MeOH(20毫升)中的溶液，重結晶(CH2Cl2/MeOH/己烷)后得到2-(3-(N-甲基氨基)甲基苯基)-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮，103毫克(49％)的淡黃色固體。熔點190-192℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ 2.37(s，3H)，3.07(m，2H)，3.40(m，2H)，3.82(s，2H)，7.22(t，J＝7.7Hz，1H)，7.39(br d，1H)，7.49(m，1H)，7.56(m，2H)，7.68(m，2H)，8.09(br t，1H)，11.61(br s，1H)。HRMS(FAB，MH+)C19H20N3O的計算值306.1606。測定值306.1601。分析(C19H19N3O·0.6H2O)C，H，N。
實施例QQ1，5-二氫-3-甲基-[1，2]二氮雜并[4，5，6-cd]吲哚-6-酮 如制備化合物28所述的方法，用乙酰氯(0.5毫升)和氯化鋁(130毫克)處理吲哚-4-羧酸甲酯(427毫克，2.44毫摩爾)在二氯乙烷(7毫升)中的溶液。按所述的方法，用肼水合物(0.1毫升)處理中間體酮(198毫克，0.92毫摩爾)在MeOH(5毫升)和濃鹽酸(0.05毫升)中的物質。通過過濾收集沉淀的產品，用冰冷的MeOH淋洗，得到1，5-二氫-3-甲基-[1，2]二氮雜并[4，5，6-cd]吲哚-6-酮，168毫克(92％)的淡黃色固體。熔點335-336℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ2.17(s，3H)，7.19(t，J＝7.8Hz，1H)，7.54(m，2H)，7.67(d，J＝2.8Hz，1H)，10.12(s，1H)，11.90(br s，1H)。HRMS(FAB，MH+)C11H10N3O的計算值200.0824。測定值200.0827。分析(C11H9N3O)C，H，N。
實施例RR.2-(3-氨基苯基)-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜并[4，5，6-cd]吲哚-6-酮 如制備化合物12所述相似的方法，使三環溴化物(428毫克，1.61毫摩爾)和3-氨基苯硼酸單水合物(300毫克，1.94毫摩爾)偶合得到2-(3-氨基苯基)-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜并[4，5，6-cd]吲哚-6-酮，110毫克(25％)的米色固體；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.03(m，2H)，3.39(m，2H)，5.24(s，2H)，6.59(br d，1H)，6.78(d，J＝7.7Hz，1H)，6.84(m，2H)，7.18(m，2H)，7.52(d，J＝7.9Hz，1H)，7.66(d，J＝7.4Hz，1H)，8.04(br t，1H)，11.41(br s，1H)。HRMS(FAB，MH+)C17H16N3O的計算值278.1293。測定值278.1297。分析(C17H15N3O·1.1H2O)C，H，N。
實施例SS2-(3-(3-哌啶-1-基甲基苯基)-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮 用與制備化合物22相似的方法，用哌啶(0.19毫升，1.9毫摩爾)和氰基硼氫化鈉(0.57毫摩爾)和氯化鋅(0.28毫摩爾)在MeOH(1.1毫升)中的溶液處理醛15(109毫克，0.38毫摩爾)在MeOH(10毫升)中的溶液，重結晶(CH2Cl2/己烷)后，得到2-(3-(3-哌啶-1-基甲基苯基)-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的淡黃色固體，94.1毫克(69％)。熔點235-237℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.41(m，2H)，1.52(m，4H)，2.37(m，4H)，3.06(m，2H)，3.39(m，2H)，3.52(s，2H)，7.21(t，J＝7.7Hz，1H)，7.31(m，1H)，7.54(m，4H)，7.69(m，1H)，8.08(br t，1H)，11.58(br s，1H)；分析(C23H25N3O·0.65H2O)C，H，N。
實施例TTN-[3-(6-氧基-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-基)苯基]乙酰胺 用與制備化合物12相似的方法，使三環溴化物(300毫克，1.13毫摩爾)和3-乙酰氨基苯基硼酸(304毫克，1.70毫摩爾)偶合，得到N-[3-(6-氧基-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-基)苯基]乙酰胺的透明固體；10毫克(3％)熔點300.5-302.0℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ2.09(s，3H)，3.05(m，2H)，3.36(m，2H)，7.21(app t，J＝7.8Hz，1H)，7.33(d，J＝7.5Hz，1H)，7.44(t，J＝7.8Hz，1H)，7.57(m，2H)，7.68(d，J＝7.5Hz，1H)，7.92(br s，1H)，8.08(br t，1H)，10.10(br s，1H)，11.56(br s，1H)。MS(FAB，MH+)320。分析(C19H17N3O2)C，H，N。
實施例UU2-[3-((4-氟-苯氧基)苯基]1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮 用與制備化合物12相似的方法，使三環溴化物(200毫克，0.75毫摩爾)和3-(4-氟代苯氧基)-苯基硼酸(213毫克，0.83毫摩爾)偶合，得到2-[3-((4-氟-苯氧基)苯基]1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的黃色晶體，170毫克(60％)；熔點240-241℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.01(m，2H)，3.38(m，2H)，6.99(m，2H)，7.21(m，6H)，7.42(m，1H)，7.54(m，2H)，7.68(m，1H)，8.09(br t，1H)，11.60(br s，1H)。MS(FAB，MH+)373。分析(C23H17N2O2F·0.5H2O)C，H，N。
實施例VV2-聯苯基-4-基-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮 用與制備化合物12相似的方法，使三環溴化物(150毫克，0.57毫摩爾)和2-聯苯基-4-硼酸(123毫克，0.62毫摩爾)偶合，得到2-聯苯基-4-基-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的淡黃色晶體，87毫克(45％)；熔點277-279℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.11(m，2H)，3.41(m，2H)，7.23(app t，J＝7.8Hz，1H)，7.40(m，1H)，7.51(app t，J＝7.2Hz，2H)，7.58(d，J＝8.1Hz，1H)，7.77(m，7H)，8.10(br t，1H)，11.64(brs，1H)。MS(FAB，MH+)339。分析(C23H18N2O·1.15H2O)C，H，N。
實施例WW2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮 用與制備化合物12相似的方法，使三環溴化物(100毫克，0.38毫摩爾)和4-氯-3-三氟甲基苯基硼酸(150毫克，0.45毫摩爾)偶合，得到2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的淡黃色晶體，121毫克(88％)；熔點118.5-119℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.06(m，2H)，3.41(m，2H)，7.27(app t，J＝7.8Hz，1H)，7.60(dd，J＝7.8，0.9Hz，1H)，7.73(dd，J＝7.2，0.9Hz，1H)，7.89(m，2H)，8.08(d，J＝1.5Hz，1H)，8.14(br t，1H)，11.82(br s，1H)。MS(FAB，MH+)365。分析(C18H12ClF3N2O·0.45H2O)C，H，N。
實施例XX2-萘-2-基-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮 用與制備化合物12相似的方法，使三環溴化物(300毫克，1.13毫摩爾)和2-萘硼酸(214毫克，1.24毫摩爾)偶合，得到2-萘-2-基-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的淡黃色晶體，130毫克(37％)；熔點261-262℃；1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.18(m，2H)，3.42(m，2H)，7.24(appt，J＝7.5Hz，1H)，7.58(m，3H)，7.72(dd，J＝7.5，0.9Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，8.07(m，5H)，11.74(br s，1H)。MS(FAB，MH+)313。分析(C21H16N2O·0.9H2O)C，H，N。
實施例YY2-[4-(2-二乙氨基-乙基)-苯基]-3，4，5，6-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮 (如Tet.Lett.1997，3841頁所述)，使[2-(4-溴苯基)乙基]二乙胺(256毫克，1.00毫摩爾)、二硼頻哪醇酯(279毫克，1.10毫摩爾)、1，1’-雙(聯苯基膦酰基)二茂鐵二氯鈀(24毫克，0.03毫摩爾)和乙酸鉀(294毫克，3.00毫摩爾)在schlenk管中混合。抽空容器，用氬氣再填充三次。加入脫氣的DMF(6毫升)，使混合物在氬氣氛、80℃下攪拌2小時。然后加入2-溴-3，4，5，6-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(239mg，0.90mmd)，第二部分1，1’-雙(二苯基膦酰基)二茂鐵二氯鈀(24毫克，0.03毫摩爾)和碳酸鈉(2.5毫升，2.0M水溶液，5.00毫摩爾)，使反應物在氬氣氛、80℃下再攪拌17小時。然后將反應混合物倒入25毫升水中，然后用25％IPA/CHCl3(3×20毫升)萃取。干燥合并的有機萃取物(MgSO4)，真空濃縮得到褐色油。粗制品經短的硅膠塞，用25％MeOH/CHCl3洗脫，然后用徑向層析純化，用20％MeOH/CHCL3洗脫。用MeOH/CHCl3/己烷結晶得到2-[4-(2-二乙氨基-乙基)-苯基]-3，4，5，6-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的白色晶體，69毫克(19％)；熔點224-224.5℃(分解)；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ0.98(t，J＝6.9Hz，6H)，2.53(q，J＝7.2Hz，4H)，2.69(m，4H)，3.04(m，2H)，3.37(m，2H)，7.19(t，J＝7.8Hz，1H)，7.36(d，J＝8.1Hz，2H)，7.55(m，3H)，7.88(dd，J＝7.5，0.9Hz，1H)，8.06(br t，1H)，11.51(br s，1H)。MS(FAB，MH+)362。分析(C23H27N3O)C，H，N。
實施例ZZ2-[3-(2-羥基乙基)苯基]-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮 用與實施例YY相似的方法，使3-溴苯乙基醇(201公斤，1.00mmol)、二硼頻哪醇酯(279毫克，1.10毫摩爾)、1，1’-雙(二苯基膦酰基)二茂鐵二氯鈀(24毫克，0.03毫摩爾)和乙酸鉀(294毫克，3.00毫摩爾)，2-溴-3，4，5，6，-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(239毫克，0.90毫摩爾)，第二部分1，1’-雙(二苯基膦酰基)二茂鐵二氯鈀(24毫克，0.03毫摩爾)和碳酸鈉(2.5毫升，2.0M水溶液，5.00毫摩爾)反應，得到2-[3-(2-羥基-乙基)-苯基]-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的米色固體，135毫克(44％)；熔點187.5-188.5℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ2.82(t，J＝6.8Hz，2H)，3.12(m，2H)，3.39(m，2H)，3.69(Abq，J＝7.2，5.1Hz，2H)，4.71(t，J＝5.1Hz，1H)，7.21(t，J＝7.8Hz，1H)，7.25(d，J＝7.2Hz，1H)，7.49(m，4H)，7.68(dd，J＝7.5，0.9Hz，1H)，8.08(br t，1H)，11.55(br s，1H)。MS(FAB，MH+)307。分析(C19H18N2O2·0.1H2O)C，H，N。
實施例AAA3-[2-(6-氧基-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-基)-苯基]丙酸甲酯 用與實施例YY相似的方法，使3-(2-溴苯基)丙酸甲酯(243毫克，1.00毫摩爾)、二硼頻哪醇酯(279毫克，1.10毫摩爾)、1，1’-雙(二苯基膦酰基)二茂鐵二氯鈀(24毫克，0.03毫摩爾)和乙酸鉀(294毫克，3.00毫摩爾)，2-溴-3，4，5，6，-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(239毫克，0.90毫摩爾)，第二部分1，1’-雙(二苯基膦酰基)二茂鐵二氯鈀(24毫克，0.03毫摩爾)和碳酸鈉(2.5毫升，2.0M水溶液，5.00毫摩爾)反應，得到3-[2-(6-氧基-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-基)-苯基]丙酸甲酯的米色固體，92毫克(29％)；熔點201-201.5℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ2.43(t，J＝7.5Hz，2H)，2.68(m，2H)，2.86(t，J＝8.1Hz，2H)，3.38(m，2H)，3.47(s，3H)，7.20(t，J＝7.8Hz，1H)，7.37(m，4H)，7.52(dd，J＝7.8，0.6Hz，1H)，7.70(dd，J＝7.5，0.6Hz，1H)，8.04(br t，1H)，11.41(br s，1H)。MS(FAB，MH+)349。分析(C21H20N2O3·0.3CHCl3)C，H，N。
實施例BBB2-[2-(3-羥基丙基)苯基]1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮
用與實施例YY相似的方法，使3-(2-溴苯基)丙-1-醇(215毫克，1.00毫摩爾)、二硼頻哪醇酯(279毫克，1.10毫摩爾)、1，1，-雙(二苯基膦酰基)二茂鐵二氯鈀(24毫克，0.03毫摩爾)和乙酸鉀(294毫克，3.00毫摩爾)，2-溴-3，4，5，6，-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(239毫克，0.90毫摩爾)，第二部分1，1’-雙(二苯基膦酰基)二茂鐵二氯鈀(24毫克，0.03毫摩爾)和碳酸鈉(2.5毫升，2.0M水溶液，5.00毫摩爾)反應，得到2-[2-(3-羥基-丙基)-苯基]-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的米色固體，127毫克(44％)；熔點233.5-234.5℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.53(m，2H)，2.61(t，J＝7.8Hz，2H)，2.69(m，2H)，3.23(ABq，J＝6.6，5.1Hz，2H)，3.37(m，2H)，4.39(t，J＝5.1Hz，1H)，7.19(t，J＝7.8Hz，1H)，7.35(m，4H)，7.51(dd，J＝7.8，0.9Hz，1H)，7.70(dd，J＝7.5，0.9Hz，1H)，8.03(brt，1H)，11.39(br s，1H)。MS(FAB，MH+)321。分析(C20H20N2O2·0.1CH2Cl2)C，H，N。
實施例CCC2-(4-羥基苯基)-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮 用與實施例YY相似的方法，使4-碘苯酚(220毫克，1.00毫摩爾)、二硼頻哪醇酯(279毫克，1.10毫摩爾)、1，1’-雙(二苯基膦酰基)二茂鐵二氯鈀(24毫克，0.03毫摩爾)和乙酸鉀(294毫克，3.00毫摩爾)，2-溴-3，4，5，6，-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(239毫克，0.90毫摩爾)，第二部分1，1’-雙(二苯基膦酰基)二茂鐵二氯鈀(24毫克，0.03毫摩爾)和碳酸鈉(2.5毫升，2.0M水溶液，5.00毫摩爾)反應，得到2-(4-羥基-苯基)-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的米色固體，39毫克(15％)；熔點300℃(分解)；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ 3.00(m，2H)，3.37(m，2H)，6.92(d，J＝8.7Hz，2H)，7.16(t，J＝7.8Hz，1H)，7.49(m，3)，7.65(dd，J＝7.5，0.9Hz，1H)，8.04(br t，1H)，9.73(br s，1H)， 11.40(br s，1H)。MS(電霧化，MH+)279。分析(C17H14N2O2)C，H，N。
實施例DDD2-(2-羥基-苯基)-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮 用與實施例YY相似的方法，使2-碘苯酚(220毫克，1.00毫摩爾)、二硼頻哪醇酯(279毫克，1.10毫摩爾)、1，1’-雙(聯苯基膦酰基)二茂鐵二氯鈀(24毫克，0.03毫摩爾)和乙酸鉀(294毫克，3.00毫摩爾)，2-溴-3，4，5，6，-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(239毫克，0.90毫摩爾)，第二部分1，1’-雙(二苯基膦酰基)二茂鐵二氯鈀(24毫克，0.03毫摩爾)和碳酸鈉(2.5毫升，2.0M水溶液，5.00毫摩爾)反應，得到2-(2-羥基-苯基)-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的米色固體，40毫克(15％)；熔點305℃(分解)；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ2.86(m，2H)，3.46(m，2H)，6.92(t，J＝7.5Hz，1H)，7.00(d，J＝7.8Hz，1H)，7.16(t，J＝7.8Hz，1H)，7.24(m，1H)，7.34(dd，j＝7.5，1.2Hz，1H)，7.55(d，J＝7.8Hz，1H)，7.66(d，J＝7.5Hz，1H)，8.00(br t，1H)，9.84(br s，1H)，11.20(br s，1H)。MS(FAB，MH+)279。分析(C17H14N2O2·0.44CHCl3)C，H，N。
實施例EEE6-氧基-3，4，5，6，-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-甲腈
按JOC1998，8224頁所述的方法，使2-碘-1，3，4，5-四氫氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(100毫克，0.32毫摩爾)、氰化鈉(31毫克，0.64毫摩爾)、四(三苯基膦)鈀(19毫克，0.05毫摩爾)和碘化銅(I)在schlenk管中混合。抽空容器，再充氬氣三次。加入脫氣丙腈(2毫升)，使反應物在80℃下攪拌15小時。反應混合物在水和25％iPrOH/CHCl3之間分配。分離各層，水層用25％iPrOH/CHCl3萃取三次。干燥合并的有機層(MgSO4)，真空濃縮。黃色固體經CH2Cl2/MeOH/己烷重結晶，得到6-氧基-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-甲腈的淡黃色固體，38毫克(56％)；熔點315℃；1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ 3.04(m，2H)，3.47(m，2H)，7.46(t，J＝7.5Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.1，0.9Hz，1H)，7.81(dd，J＝7.2，0.9Hz，1H)，8.24(brt，1H)，12.44(br s，1H)。MS(電霧化，[M+Na]+)234.。分析(C12H9N3O)C，H，N。
實施例FFF6-氧基-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸辛酯 用與實施例MM相似的方法(化合物42)，使2-碘-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]-6-酮(330毫克，1.06毫摩爾)、三乙胺(342毫克，3.38毫摩爾)和四(三苯基膦)鈀(61毫克，0.05毫摩爾)在一氧化碳氣氛下，在密封的試管里，在20毫升1∶1正辛醇DMF中反應，得到6-氧基-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸辛酯的白色固體，250毫克(44％)；熔點170-171℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ0.85(t，J＝7.2Hz，3H)，1.27(m，8H)，1.42(m，2H)，1.72(m，2H)，3.25(m，2H)，3.42(m，2H)，4.30(t，J＝6.6Hz，3H)，7.38(app t，J＝7.5Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.1，0.9Hz，1H)，7.74(dd，J＝7.5，0.9Hz，1H)，8.17(br t，1H)，11.86(br s，1H)。MS(FAB，MH+)343。分析(C20H26N2O3)C，H，N。
實施例GGG2-(4-氯-苯基)-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮 用與制備化合物12相似的方法，使三環溴化物(300毫克，1.13毫摩爾)和4-氯苯基硼酸(195毫克，1.24毫摩爾)偶合，得到2-(4-氯-苯基)-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的米色固體，223毫克(66％)，熔點250-252℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.04(m，2H)，3.39(m，2H)，7.23(appt，J＝7.5Hz，1H)，7.58(m，3H)，7.68(m，3H)，8.10(br t，1H)，11.66(brs，1H)。MS(FAB，MH+)297。分析(C17H13ClN2O·0.8H2O)C，H，N。
實施例HHH2-吡啶-3-基-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮 用與制備化合物12相似的方法，使三環溴化物(300毫克，1.13毫摩爾)和3-吡啶基硼酸(153毫克，1.24毫摩爾)偶合，得到2-吡啶-3-基-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的淡褐色固體，75毫克(25％)熔點260.5-262.0℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ 3.07(m，2H)，3.40(m，2H)，7.25(appt，J＝7.8Hz，1H)，7.57(m，2H)，7.71(dd，J＝7.5，0.9Hz，1H)，8.05(m，1H)，8.12(br t，1H)，8.59(m，1H)，11.75(br s，1H)。MS(FAB，MH+)264。分析(C16H13N3O·0.2H2O)C，H，N。
實施例III2-(2-甲氧基苯基)-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮 用與制備化合物12相似的方法，使三環溴化物(300毫克，1.13毫摩爾)和2-甲氧基苯基硼酸(189毫克，1.24毫摩爾)偶合，得到2-(2-甲氧基苯基)-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的褐色固體，177毫克(53％)；熔點254-255℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ2.81(m，2H)，3.36(m，2H)，3.83(s，3H)，7.08(app t，J＝7.5Hz，1H)，7.17(m，2H)，7.43(m，2H)，7.54(dd，J＝7.8，0.6Hz，1H)，7.67(dd，J＝7.5，0.6Hz，1H)，8.03(brt，1H)，11.27(br s，1H)。MS(FAB，MH+)293。分析(C18H16N2O2·0.3H2O)C，H，N。
實施例JJJ2-吡啶-4-基-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮 用與制備化合物12相似的方法，使三環溴化物(300毫克，1.13毫摩爾)和4-吡啶基硼酸(153毫克，1.24毫摩爾)偶合，得到2-吡啶-4-基-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的米色固體，45毫克(15％)；熔點250℃(分解)；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ 3.13(m，2H)，3.41(m，2H)，7.29(appt，J＝7.8Hz，1H)，7.63(m，3H)，7.72(dd，J＝7.2，0.9Hz，1H)，8.14(brt，1H)，8.69(d，J＝6.0Hz，2H)，11.82(br s，1H)。MS(FAB，MH+)364。分析(C16H13N3O)C，H，N。
實施例KKK6-氧基-3，4，5，6-1H-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸鈉鹽 為了形成哌嗪酰胺，將6-氧基-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸甲酯(100毫克，0.41毫摩爾)溶于1毫升哌嗪。在氬氣、110℃下使黃色溶液攪拌18小時。反應混合物在飽和NaHCO3和25％iPrOH/CHCl3之間分配。各層分離，水層用25％iPrOH/CHCl3萃取一次。干燥合并的有機層(MgSO4)，真空濃縮得到約3毫克黃色固體。在室溫下靜置過夜后，從水層中析出80毫克(78％)淡黃色固體。經鑒定化合物是6-氧基-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸的鈉鹽；熔點310℃(分解)；1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.20(m，2H)，3.41(m，2H)，7.11(app t，J＝7.8Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.1，0.9Hz，1H)，7.60(dd，J＝7.5，0.9Hz，1H)，7.96(brt，1H)，11.00(br s，1H)。MS(FAB，MH+)229。分析(C12H9N2O3Na·0.5H2O)C，H，N。
實施例LLL2-(2-甲基硫烷基-苯基)-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮 用與制備化合物12相似的方法，使三環溴化物(530毫克，2.00毫摩爾)和2-硫代茴香醚硼酸(370毫克，2.20毫摩爾)偶合，得到2-(2-甲基硫烷基-苯基)-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的米色固體，246毫克(43％)；熔點271-272℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ 2.39(s，3H)，2.73(m，2H)，3.37(m，2H)，7.23(m，2H)，7.37(m，2H)，7.49(m，2H)，7.70(d，J＝7.2Hz，1H)，8.05(br t，1H)，11.41(br s，1H)。MS(FAB，MH+)309。分析(C18H16N2OS)C，H，N。
實施例MMM2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮 用與制備2-[4-(2-二乙氨基-乙基)苯基]-3，4，5，6-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(實施例YY)相似的方法，使三環溴化物(198毫克，0.75毫摩爾)和1-[2-(4-溴苯基)-乙基]吡咯烷偶合，得到2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)苯基]-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的米色固體，160毫克(59％)；熔點228-229℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.69(m，4H)，2.51(m，4H)，2.67(m，2H)，2.81(m，2H)，3.05(m，2H)，3.39(m，2H)，7.20(t，J＝7.8Hz，1H)，7.39(d，J＝8.1Hz，2H)，7.56(m，3H)，7.68(d，J＝7.5Hz，1H)，8.08(br t，1H)，11.31(br s，1H)。MS(FAB，MH+)360。分析(C23H25N3O)C，H，N。
實施例NNN2-[4-氟-2-(6-氧基-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-基)苯基]乙酰胺 用與制備2-[4-(2-二乙氨基-乙基)苯基]-3，4，5，6-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(實施例YY)相似的方法，使三環溴化物(300毫克，1.13毫摩爾)和N-(2-溴-4-氟-苯基)乙酰胺(276毫克，1.19毫摩爾)偶合，得到2-[4-氟-2-(6-氧基-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-基)苯基]乙酰胺的米色固體，83毫克(22％)；熔點260-261℃(分解)；1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ 1.97(s，3H)，2.66(m，2H)，3.33(m，2H)，7.25(m，3H)，7.56(dd，J＝7.5，0.6Hz，1H)，7.70(dd，J＝7.2，0.6Hz，1H)，7.76(m，1H)，8.04(br t，1H)，11.50(br s，1H)。MS(FAB，MH+)338。分析(C16H19FN3O2·0.16H2O)C，H，N。
實施例OOO6-氧基-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸甲酰胺 將6-氧基-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸甲酯(50毫克，0.20毫摩爾)懸浮在1毫升33％甲胺在甲醇中的溶液。使懸浮液在室溫下攪拌21小時，再加入2毫升33％甲胺在甲醇中的溶液，所得的溶液在室溫下再攪拌8小時，然后在30℃下攪拌15小時。真空濃縮反應混合物，得到黃色固體，經DMF/MeOH/CHCl3結晶，得到6-氧基-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸甲酰胺，36毫克(72％)的黃色固體熔點321-322℃(分解)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ 2.81(s，3H)， 3.15(m，2H)，3.40(m，2H)，7.32(app t，J＝7.8Hz，1H)，7.61(d，J＝8.1Hz，1H)，7.74(d，J＝7.5Hz，1H)，7.95(br q，1H)，8.09(br t，1H)，11.46(br s，1H)。MS(電霧化，[M+Na]+)266。分析(C13H13N3O2·0.4H2O)C，H，N。
實施例PPP2-(4-二甲氨基甲基-3-氟-苯基)-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮 將2-氟-4-(6-氧基-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-基)-苯甲醛(72毫克，0.23毫摩爾，通過實施例YY所述的標準兩步、一罐Suzuki偶合三環溴化物和4-溴-2-氟-苯甲醛制備得到)溶于2毫升2.0M二胺在甲醇中的溶液。使橙色溶液在室溫下攪拌10分鐘。反應物然后冷卻到0℃，滴加入含氯化鋅(17毫克，0.13毫摩爾)和氰基硼氫化鈉(16毫克，0.26毫摩爾)在1毫升甲醇中的溶液。用濃HCl將其pH調節到約3。使反應在逐漸溫熱到室溫的溫度下攪拌1小時。使反應物在CHCl3和水之間分配。用固體KOH將水層pH調節到約13。分離各層，水層用25％iPrOH/CHCl3萃取。干燥合并的有機層(MgSO4)，然后真空濃縮。經徑向層析(用5％MeOH/CHCl3洗脫)然后用CH2Cl2/己烷結晶，得到2-(4-二甲氨基甲基-3-氟-苯基)-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮，60毫克(76％)的黃色固體熔點221.5-222.5℃；1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ 2.19(s，6H)，3.08(m，2H)，3.39(m，2H)，3.50(s，2H)，7.23(app t，J＝7.8Hz，1H)，7.50(m，4H)，7.69(d，J＝7.5Hz，1H)，8.10(br t，1H)，11.62(brs，1H)。MS(FAB，MH+)338。分析(C20H20FN3O)C，H，N。
實施例QQQ2-(3-氟-4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮 用與實施例YY相似的方法，使三環溴化物(1.00克，3.77毫摩爾)和1-(4-溴-2-氟-芐基)吡咯烷(1.07克，4.19毫摩爾)偶合，得到2-(3-氟-4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的米色固體，150毫克(11％)；熔點139-140℃(分解)；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.71(m，4H)，2.50(m，4H，由于溶劑很模糊)，3.07(m，2H)，3.40(m，2H)，3.68(s，2H)，7.23(t，J＝7.8Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.55(m，2H)，7.70(dd，J＝7.5，0.6Hz，1H)，8.07(br t，1H)，11.59(br s，1H)。MS(電霧化，MH+)364。分析(C22H22FN3O·0.55H2O)C，H，N。
實施例RRR2-聯苯基-3基-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮 用與制備化合物12相似的方法，使三環溴化物(300毫克，1.13毫摩爾)和聯苯基-3-硼酸(213毫克，0.83毫摩爾)偶合，得到2-聯苯基-3-基-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的米色晶體，116毫克(30％)；熔點160-163℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.13(m，2H)，3.42(m，2H)，7.24(appt，J＝7.8Hz，1H)，7.42(m，1H)，7.61(m，7H)，7.79(m，2H)，7.94(bs，1H)，8.10(br t，1H)，11.67(br s，1H)。MS(FAB，MH+)339。分析(C23H18N2O)C，H，N。
實施例SSS2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3，4，5，6-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮 用與制備實施例12相似的方法，使三環溴化物(129毫克，0.49毫摩爾)和5-氯-2-甲氧基-苯基硼酸(100毫克，0.54毫摩爾)偶合，得到2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3，4，5，6-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的米色固體，100毫克(11％)；熔點160-162℃(分解)；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ2.81(m，2H)，3.34(m，2H)，3.84(s，3H)，7.20(m，2H)，7.46(m，2H)，7.55(d，J＝7.8Hz，1H)，7.68(d，J＝7.5Hz，1H)，8.05(br t，1H)，11.37(brs，1H)。MS(FAB，MH+)364。分析(C18H15ClN2O2)C，H，N，Cl。
實施例TTT1，3，4，5，1’，3’，4’，5’-八氫-[2，2’]二[氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚]-6，6’-二酮 分離在實施例YY所述的條件下偶合三環溴化物(642毫克，2.42毫摩爾)得到的副產物，得到標題化合物，27毫克(6％)的黃色固體；熔點＜400℃(分解)；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ2.97(m，4H)，3.39(m，4H)，7.26(t，J＝7.8Hz，2H)，7.59(dd，J＝8.1，0.9Hz，2H)，7.72(dd，J＝7.5，0.9Hz，2H)，8.12(brt，2H)，11.50(br s，2H)。MS(電霧化，MH+)372。分析(C22H18N4O2·0.25H2O)C，H，N。
實施例UUU2-(3-氨基-苯基乙炔基)-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮 用與實施例N相似的方法，使化合物17、3-乙炔基-苯胺(129毫克，1.10毫摩爾)與2-碘-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮偶合，得到2-(3-氨基-苯基乙炔基)-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的淡黃色固體，250毫克(83％)；熔點261-262℃(分解)；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.00(m，2H)，3.45(m，2H)，5.31(br s，2H)，6.63(m，1H)，6.71(m，1h)，6.76(m，1h)，7.08(app t，J＝7.8Hz，1H)，7.26(app t，J＝7.8Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.1，0.9Hz，1H)，7.70(dd，J＝7.5，0.6Hz，1H)，8.09(br t，1H)，11.75(br s，1H)。MS(電霧化，MH+)302。分析(C19H15N3O·0.15H2O)C，H，N。
實施例VVV2-(1H-吲哚-S-基)-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮 用與制備化合物12相似的方法，使三環溴化物(530毫克，2.00毫摩爾)和吲哚-5-硼酸(354毫克，2.20毫摩爾)偶合，得到2-(1H-吲哚-5-基)-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的米色固體，396毫克(66％)；熔點315-317℃(分解)；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.10(m，2H)，3.41(m，2H)，6.54(m，1H)，7.17(t，J＝7.8Hz，1H)，7.42(m，2H)，7.55(m，2H)，7.68(d，J＝7.5Hz，1H)，7.83(br s，1H)，8.05(br t，1H)，11.26(brs，1H)，11.48(br s，1H)。MS(電霧化，MH+)302。分析(C19H15N3O·0.25H2O)C，H，N。
實施例WWW4-(6-氧基-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-基)苯甲酸 用與制備化合物12相似的方法，使三環溴化物(530毫克，2.00毫摩爾)和4-羧基苯基硼酸(365毫克，2.20毫摩爾)偶合，得到4-(6-氧基-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-基)苯甲酸的淡黃色固體，340毫克(56％)；熔點345.5-346.5℃(分解)；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.10(m，2H)，3.40(m，2H)，7.25(t，J＝7.8Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.1，0.9Hz，1H)，7.70(dd，J＝7.5，0.6Hz，1H)，7.78(m，2H)，8.10(m，3H)，11.73(br s，1H)，13.00(brs，1H)。MS(電霧化，MH+)307。分析(C18H14N2O3·0.9H2O)C，H，N。
實施例XXX6-氧基-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸 將6-氧基-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸辛酯(實施例FFF)(350毫克，1.02毫摩爾)和氫氧化鋰(122毫克，5.11毫摩爾)溶于10毫升2∶1甲醇∶水，在室溫下攪拌24小時。用水稀釋反應混合物，用二氯甲烷洗滌兩次。用濃HCl將水溶液酸化到約pH2。通過過濾收集白色沉淀，用水洗滌，真空干燥，得到6-氧基-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸，235毫克(99％)的白色固體熔點298-299℃(分解)；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.17(m，2H)，3.41(m，2H)，7.35(t，J＝7.8Hz，1H)，7.59(d，J＝8.1Hz，1H)，7.73(d，J＝7.5Hz，1H)，8.14(brt，1H)，11.77(br s，1H)，13.14(br s，1H)。MS(電霧化，MH+)231。分析(C12H10N2O3·1.0H2O)C，H，N。
實施例YYY6-氧基-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸(4-氟苯基)酰胺 將6-氧基-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸(100毫克，0.43毫摩爾)、4-氟苯胺(48毫克，0.43毫摩爾)和二異丙基乙基胺(168毫克，1.30毫摩爾)溶于5毫升無水DMF。加入HATU(174毫克，0.46毫摩爾)，使所得的混合物在氬氣、室溫下攪拌3天。反應混合物在水和25％iPrOH/CHCl3下分配。分離各層，水層用25％iPrOH/CHCl3萃取三次。干燥合并的有機層(MgSO4)，真空濃縮得到米色固體，用氯仿/甲醇重結晶，得到6-氧基-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸(4-氟苯基)酰胺的淡黃色固體熔點330-332℃(分解)；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.28(m，2H)，3.42(m，2H)，7.22(m，2H)，7.35(app t，J＝7.8Hz，1H)，7.65(dd，J＝7.8，0.6Hz，1H)，7.77(m，3HO，8.16(br t，1H)，10.07(br s，1H)，11.81(br s，1 H).MS(電霧化，MH+)324。分析(C18H14FN3O2·0.4H2O)C，H，N。
實施例ZZZ(4-氯-苯基)-1，5-二氫-[1，2]二氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮 2-碘代-3-硝基-苯甲酸甲酯將2-碘代-3-硝基-苯甲酸(61克，208毫摩爾，如Org.Syn.Coll.卷I，56-58和125-127所述方法制備)、硫酸(40.8克，416毫摩爾)和原甲酸三甲酯(88.4克，833毫摩爾)溶于500毫升無水MeOH。氬氣下回流反應物達20小時。濃縮反應混合物到100毫升，然后在飽和NaHCO3(水)和CH2Cl2之間分配。分離各層，水層用CH2Cl2萃取三次。干燥合并的有機層(MgSO4)，真空濃縮。用CH2Cl2/己烷結晶黃色固體，得到2-碘代-3-硝基-苯甲酸甲酯，57.8克(90％)的黃色固體；熔點64.0-64.5℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)3.99(s，3H)，7.54(app t，J＝7.8Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.77(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)。
3-氨基-2-碘代-苯甲酸甲酯將2-碘代-3-硝基-苯甲酸甲酯(1.00克，3.26毫摩爾)溶于15毫升MeOH。加入氯化錫(II)(2.78克，14.66毫摩爾)和水(0.35克，19.54毫摩爾)，使黃色溶液在室溫下攪拌20小時。向溶液中加入Celite，然后加入10毫升3M NaOH。用MeOH稀釋懸浮液，過濾沉淀。濾餅用沸騰的CH2Cl2洗滌三次。分離各層，水層用CH2Cl2萃取一次。干燥合并的有機層(MgSO4)，真空濃縮，得到2-碘代-3-氨基-苯甲酸甲酯，0.89克(99％)的透明油。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.81(s，3H)，5.52(br s，2H)，6.72(dd，J＝7.5，1.2Hz，1H)，6.87(dd，J＝7.5，1.2Hz，1H)，6.87(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.12(app t，J＝7.5Hz，1H)。MS(電霧化，MH+)278。
3-氨基-2-(4-氯-苯基乙炔基)苯甲酸甲酯將2-碘代-3-氨基-苯甲酸甲酯(0.79克，2.84毫摩爾)、1-氯-4-L炔基苯(0.41克，2.99毫摩爾)、四(三苯基膦)鈀(0.16克，0.14毫摩爾)、碘化銅(I)(0.03克，0.14毫摩爾)和三乙胺(1.44克，14.19毫摩爾)溶于15毫升甲苯。向所得的溶液中吹入氬氣達15分鐘。使反應物在80℃下攪拌2小時20分鐘。然后用水洗滌一次反應混合物，干燥(MgSO4)，真空濃縮。通過快速層析純化橙色油，用50-100％CHCl3/己烷洗脫，得到3-氨基-2-(4-氯-苯基乙炔基)苯甲酸甲酯，0.76克(94％)的黃色油。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)3.84(s，2H)，5.84(br s，2H)，6.97(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H)，7.05(dd，J＝7.5，1.2Hz，1H)，7.17(app t，J＝7.5Hz，1H)，7.49(d，J＝8.7Hz，2H)，7.63(d，J＝8.7Hz，2H)。MS(電霧化，MH+)286。
2-(4-氯-苯基)-1H-吲哚-4-羧酸甲酯使3-氨基-2-(4-氯苯基乙炔基)苯甲酸甲酯(0.73克，2.54毫摩爾)和氯化鈀(II)(23毫克，0.13毫摩爾)在10毫升乙腈中混合。使黃色溶液在氬氣、75℃下攪拌17小時。真空除去溶劑，得到橙色固體，經快速層析，用50-100％CH-Cl3/己烷(hecanes)洗脫。分離得到2-(4-氯-苯基)-1H-吲哚-4-羧酸甲酯；0.53克(72％)的米色固體熔點150.0-151.5℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ 3.93(s，3H)，7.23(app t，J＝7.8Hz，1H)，7.41(d，J＝1.8Hz，1H)，7.57(d，J＝8.7Hz，2H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.75(dd，J＝7.5，0.9Hz，1H)，7.95(d，J＝8.7Hz，2H)，11.99(brs，1H)；HRMS(MALDI，MH+)C16H12ClNO2的計算值286.0635，測定值286.0631。
2-(4-氯苯基)-3-甲酰基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯在0℃下將磷酰氯(0.42克，2.71毫摩爾)加到DMF(0.99克，13.5毫摩爾)。在0℃下向2-(4-氯-苯基)-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(0.52克，1.81毫摩爾)在10毫升無水CH2Cl2的溶液中滴加入所得的無色溶液。在0℃下使反應物攪拌10分鐘，然后通過加入5毫升2M NaOAc(水)來淬滅。分離各層，水層用CH2Cl2萃取一次。干燥合并的有機層(MgSO4)，然后真空濃縮，得到橙色油，其在靜置時結晶。晶體用CH2Cl2淋洗，然后真空干燥，得到2-(4-氯苯基)-3-甲酰基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯，231毫克(41％)的米色固體熔點221-222℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.93(s，3H)，7.49(app t，J＝7.5Hz，1H)，7.71(m，4H)，7.94(d，J＝7.8Hz，2H)，9.71(s，1H)，13.67(brs，1H)。MS(電霧化，[M-H])312。
(4-氯苯基)-1，5-二氫-[1，2]二氮雜并[4，5，6-cd]吲哚-6-酮將2-(4-氯苯基)-3-甲酰基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(100毫克，0.32毫摩爾)溶于5毫升MeOH。加入肼(30毫克，0.92毫摩爾)引起馬上沉淀。加入乙酸(13毫克，0.22毫摩爾)，使黃色懸浮液回流1.5小時。通過過濾收集黃色固體，用MeOH淋洗一次，然后真空干燥，得到(4-氯苯基)-1，5-二氫-[1，2]二氮雜并[4，5，6-cd]吲哚-6-酮，55毫克(59％)的褐黃色固體熔點324.0-324.5℃(分解)1HNMR(DMSO-d6)δ7.23(app t，J＝7.8Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.55(m，2H)，7.65(d，J＝8.7Hz，2H)，7.71(d，J＝Hz，2H)，10.36(s，1H)，12.32(brs，1H)；HRMS(MALDI，MH+)C16H10ClN3O的計算值296.0591，測定值269.0586；分析(C16H10ClN3O·0.5H2O)C，H，N。
實施例AAAA2-(4-氟苯基)-1，5-二氫-[1，2]二氮雜并[4，5，6-cd]吲哚-6-酮 用與實施例ZZZ相似的方法，使2-(4-氟苯基)-3-甲酰基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(145毫克，0.49毫摩爾)與肼(45毫克，1.41毫摩爾)縮合，得到2-(4-氟苯基)-1，5-二氫-[1，2]二氮雜并[4，5，6-cd]吲哚-6-酮，120毫克(88％)的亮黃色固體熔點340-341℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ7.22(app t，J＝7.8Hz，1H)，7.43(m，3H)，7.54(m，2H)，7.73(m，2H)，10.33(s，1H)，12.23(brs，1H)。MS(電霧化，MH+)280。分析(C16H10FN3O)C，H，N。
實施例BBBB2-噻吩-2-基-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮 用與制備化合物12相似的方法，使三環溴化物(300毫克，1.13毫摩爾)和噻吩-2-硼酸(159毫克，1.24毫摩爾)偶合，得到2-噻吩-2-基-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的米色固體，171毫克(56％)；熔點220.5-222.5℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.08(m，2H)，3.48(m，2H)，7.23(m，2H)，7.52(m，2H)，7.69(m，2H)，8.05(br t，1H)，11.60(br s，1H)。MS(電霧化，MH+)269。分析(C15H12N2)S0.8H2O)C，H，N。
實施例CCCC2-噻吩-3-基-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮 用與制備化合物12相似的方法，使三環溴化物(300毫克，1.13毫摩爾)和噻吩-3-硼酸(159毫克，1.24毫摩爾)偶合，得到2-噻吩-3-基-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的米色固體，249毫克(82％)；熔點255-256℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ 3.08(m，2H)，3.43(m，2H)，7.19(t，J＝7.8Hz，1H)，7.54(m，2H)，7.67(dd，J＝7.5，0.9Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.78(m，1H)，8.03(br t，1H)，11.49(br s，1H)。MS(電霧化，MH+)269。分析(C15H12N2OS·0.35H2O)C，H，N。
實施例DDDD2-(1H-吡咯-2-基)-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮 用與制備化合物12相似的方法，使三環溴化物(300毫克，1.13毫摩爾)和1-(叔丁氧基羰基)吡咯-2-硼酸(263毫克，1.24毫摩爾)偶合，同時除去BOC基團，得到2-(1H-吡咯-2-基)-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的綠灰色固體，81毫克(66％)；熔點＞400℃(分解)；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.02(m，2H)，3.42(m，2H)，6.22(m，1H)，6.44(m，1H)，6.97(m，1H)，7.14(t，J＝7.5Hz，1H)，7.49(dd，J＝S.1，0.9Hz，1H)，7.64(dd，J＝7.5，0.6Hz，1H)，7.98(br t，1H)，11.01(br s，1H)，11.13(br s，1H)。MS(電霧化，MH+)252。分析(C15H13N3O·0.4H2O)C，H，N。
實施例EEEE2-(4-甲基硫烷基苯基)-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮 用與制備化合物12相似的方法，使三環溴化物(1.00克，3.77毫摩爾)和4-硫代茴香醚-硼酸(0.70克，4.15毫摩爾)偶合，得到2-(4-甲基硫烷基-苯基)-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的米色固體，416毫克(36％)；熔點250-251℃；1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ 2.54(s，3H)，3.03(m，2H)，3.39(m，2H)，7.20(t，J＝7.8Hz，1H)，7.41(d，J＝7.5，0.9Hz，1H)，8.04(br t，1H)，11.52(br s，1H)。MS(電霧化，MH+)309。分析(C18H16N2OS·0.6H2O)C，H，N。
實施例FFFF2-(4-甲亞硫酰基-苯基)-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮 將2-(4-甲硫烷基-苯基)-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(100毫克，0.32毫摩爾)溶于10毫升1∶1MeOH∶CH2Cl2。使溶液冷卻到0℃，滴加入Oxone(259毫克，0.42毫摩爾)在1.5毫升水中的溶液。使淡黃色反應混合物在0℃下攪拌15分鐘。加入飽和Na2S2O5(水)(4毫升)。分離各層，水層用25％iPrPH/CHCl3萃取兩次。干燥合并的有機層(MgSO4)，真空濃縮，通過徑向層析分離，用5％MeOH/CHCl3洗脫，得到兩種產品(2-(4-甲亞磺酰基-苯基)-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮和2-(4-甲磺酰基-苯基)-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮)，每個用CH2Cl2/MeOH結晶。分離得到2-(4-甲亞磺酰基-苯基)-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮，39毫克(37％)的白色固體熔點316-317℃(分解)；1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ2.81(s，3H)，3.09(m，2H)，3.40(m，2H)，7.25(t，J＝7.8Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.1，0.9Hz，1H)，7.71(dd，J＝7.5，0.9Hz，1H)，7.84(m，4H)，8.08(br t，1H)，11.68(br s，1H)。MS(電霧化，MH+)325。分析(C18H16N2O2S)C，H，N。
實施例GGGG2-(4-甲磺酰基-苯基)-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮 在上述的層析中分離得到2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的白色固體，20毫克(18％)；熔點308-309℃(分解)；1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.10(m，2H)，3.28(s，3H)，3.41(m，2H)，7.28(t，J＝7.8Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.1，0.6Hz，1H)，7.72(dd，J＝7.5，0.6Hz，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，2H)，8.06(d，J＝8.4Hz，2H)，8.11(br t，1H)，11.77(br s，1H)。MS(電霧化，MH+)341。分析(C18H16N3O3S)C，H，N，S。
實施例HHHH2-溴-8-氟-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮 用與制備2-溴-1，3，4，5-四氫氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮相似的方法，以5-氟-2-甲基苯甲酸為起始物。可分離得到2-溴-8-氟-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的橙色固體；熔點203-204℃(分解)；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ 2.79(m，2H)，3.41(m，2H)，7.29(dd，J＝8.7，1.2Hz，1H)，7.74(dd，J＝10.8，1.5Hz，1H)，8.23(br t，1H)，12.12(br s，1H)。MS(電霧化，[M+Na]+)305/307。
8-氟-2-(3-甲氨基甲基-苯基)-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮 如制備化合物PPP所述，使3-(8-氟-6-氧基-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-基)苯甲醛(247毫克，0.80毫摩爾；用與制備化合物12相似的方法，從2-溴-8-氟-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮和3-甲酰基苯基硼酸為起始物制得)與甲胺(4.91毫摩爾)反應，得到8-氟-2-(3-甲氨基甲基-苯基)-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮，193毫克(74％)的米色固體熔點270-272℃(分解)1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ2.34(s，3H)，3.05(m，2H)，3.39(m，2H)，3.78(s，2H)，7.42(m，5H)，7.61(br s，1H)，8.26(br t，1H)，11.70(br s，1H)；HRMS(MALDI，MH+)C19H18N3OF的計算值324.1512，測定值324.1498；分析(C19H18N3OF·1.5H2O)C，H，N 。
實施例IIII8-氟-2-(4-甲氨基甲基苯基)-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮
如制備化合物PPP所述，使4-(8-氟-6-氧基-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-基)苯甲醛(100毫克，0.32毫摩爾；用與制備化合物12相似的方法，從2-溴-8-氟-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮和4-甲酰基苯基硼酸為起始物制得)與甲胺(1.62毫摩爾)反應，得到8-氟-2-(4-甲氨基甲基-苯基)-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮，32毫克(31％)的黃色固體熔點154.3-155℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ2.28(s，3H)，3.04(m，2H)，3.40(m，2H)，3.69(s，2H)，7.32(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.44(m，3H)，7.57(d，J＝8.1Hz，2H)，8.25(br t，1H)，11.67(brs，1H)；HRMS(MALDI，MH+)C19H18N3OF的計算值324.1512，測定值324.1524；分析(C19H18N3OF·0.3H2O)C，H，N。
實施例JJJJ8-氟-2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮 如制備化合物PPP所述，使4-(8-氟-6-氧基-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-基)苯甲醛(100毫克，0.32毫摩爾；用與制備化合物12相似的方法，從2-溴-8-氟-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮和4-甲酰基苯基硼酸為起始物制得)與吡咯烷(115毫克，1.62毫摩爾)反應，得到8-氟-2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮，16毫克(14％)的黃色固體熔點264-265℃(分解)1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.72(m，4H)，2.49(m，4H)，3.04(m，2H)，3.39(m，2H)，3.64(br s，2H)，7.31(dd，J＝9.3，2.4Hz，1H)，7.43(m，3H)，7.58(d，J＝8.1Hz，2H)，8.25(br t，1H)，11.66(br s，1H)；HRMS(MALDI，MH+)C22H22N3OF的計算值362，1825，測定值364.1810；分析(C22H22N3OF·0.5H2O)C，H，N。
實施例KKKK6-氧基-1，3，4，5-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸苯基酰胺 用如與制備化合物YYY相似的方法，使6-氧基-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸(60毫克，0.26毫摩爾)與苯胺(27毫克，0.29毫摩爾)偶合，得到6-氧基-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸苯基酰胺的白色固體熔點320-322℃(分解)1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.28(m，2H)，3.42(m，2H)，7.11(app t，J＝7.5Hz，1H)，7.37(m，3H)，7.64(d，J＝8.1Hz，1H)，7.74(m，3H)， 8.15(br t，1H)，9.98(br s，1H)，11.78(br s，1H)MS(電霧化，MH+)306。分析(C19H15N3O2·0.25H2O)C，H，N。
實施例LLLL6-氧基-1，3，4，5-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸(4-氯苯基)酰胺 用如與制備化合物YYY相似的方法，使6-氧基-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸(60毫克，0.26毫摩爾)與4-氯苯胺(37毫克，0.29毫摩爾)偶合，得到6-氧基-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸(4-氯-苯基)酰胺的白色固體1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.26(m，2H)，3.42(m，2H)，7.36(app t，J＝7.8Hz，1H)，7.44(d，J＝8.7Hz，2H)，7.56(d，J＝8.1Hz，1H)，7.76(m，3H)，8.16(br t，1H)，10.12(brs，1H)。MS(電霧化，MH+)340。分析(C18H14ClN3O2)C，H，N。
實施例MMMM6-氧基-1，3，4，5-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸萘-2-基酰胺 用如與制備化合物YYY相似的方法，使6-氧基-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸(60毫克，0.26毫摩爾)與2-萘胺(41毫克，0.29毫摩爾)偶合，得到6-氧基-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸萘-2-基酰胺的白色固體1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.33(m，2H)，3.45(m，2H)，7.38(app t，J＝7.8Hz，1H)，7.47(m，2H)，7.68(d，J＝8.1Hz，1H)，7.78(m，2H)，7.91(m，3H)，8.19(br t，1H)，8.43(br s，1H)，10.21(brs，1H)，11.84(br s，1H)。MS(電霧化，MH+)356。分析(C22H17N3O2·0.7H2O)C，H，N。
實施例NNNN6-氧基-1，3，4，5-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸萘-1-基酰胺 用如與制備化合物YYY相似的方法，使6-氧基-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸(60毫克，0.26毫摩爾)與1-萘胺(41毫克，0.29毫摩爾)偶合，得到6-氧基-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸萘-1-基酰胺的白色固體熔點330-332℃(分解)1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.33(m，2H)，3.48(m，2H)，7.38(app t，J＝7.8Hz，1H)，7.57(m，3H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.77(m，2H)，7.87(d，J＝7.8Hz，1H)，7.99(m，1H)，8.13(m，2H)，10.06(br s，1H)，11.87(br s，1H)。MS(電霧化，MH+)356。分析(C22H17N3O2·0.5H2O)C，H，N。
實施例OOOO6-氧基-1，3，4，5-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸丙-2-炔基酰胺 用如與制備化合物YYY相似的方法，使6-氧基-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸(60毫克，0.26毫摩爾)與炔丙胺(41毫克，0.29毫摩爾)偶合，得到6-氧基-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸丙-2-炔基酰胺的白色固體熔點191-192℃1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.19(m，3H)，3.39(m，2H)，7.32(app t，J＝7.8Hz，1H)，7.59(d，J＝8.1Hz，1H)，7.72(d，J＝7.2Hz，1H)，8.12(br t，1H)，8.43(br t，1H)，11.60(br s，1H)。MS(電霧化，MH+)268。分析(C15H13N3O2·2H2O)C，H，N。
實施例PPPP6-氧基-1，3，4，5-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸異丙基酰胺 用如與制備化合物YYY相似的方法，使6-氧基-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸(60毫克，0.26毫摩爾)與異丙胺(17毫克，0.29毫摩爾)偶合，得到6-氧基-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸異丙酰胺的白色固體熔點261-262℃(分解)1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.20(d，J＝6.6Hz，1H)，3.22(m，2H)，3.38(m，2H)，4.90(m，1H)，7.32(app t，J＝7.8Hz，1H)，7.59(d，J＝8.1Hz，1H)，7.71(d，J＝7.2Hz，1H)，7.81(d，J＝7.5Hz，1H)，8.10(br t，1H)，11.53(br s，1H)。MS(電霧化，MH+)272。分析(C15H17N3O2·0.2H2O)C，H，N。
實施例QQQQ6-氧基-1，3，4，5-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸環丙酰胺 用如與制備化合物YYY相似的方法，使6-氧基-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸(60毫克，0.26毫摩爾)與環丙胺(17毫克，0.29毫摩爾)偶合，得到6-氧基-1，3，4，5-四氫-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸環丙酰胺的白色固體熔點249-251℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ0.56(m，2H)，0.75(m，2H)，2.95(m，2H)，3.37(m，2H)，3.61(m，1H)，7.30(app t，J＝7.5Hz，1H)，7.58(d，J＝8.1Hz，1H)，7.70(d，J＝7.2Hz，1H)，8.09(m，2H)，11.48(br s，1H)。MS(電霧化，MH+)270。分析(C15H15N3O2·1H2O)C，H，N。
實施例RRRR(消旋)-3-(4-甲氧基苯基)-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮 用如與實施例Q所述相似的方法，使吲哚-4-羧酸甲酯和對甲氧基硝基苯乙烯縮合，還原/環化所得的硝基烷，重結晶(CH2Cl2/MeOH/己烷)后，得到(消旋)-3-(4-甲氧基苯基)-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮，16.9毫克(50％)的白色固體熔點221-223℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.57(br m，5H)，5.15(br s，1H)，6.62(m，2H)，6.86(m，2H)，7.08(appt，J＝7.8Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.37(d，J＝7.9Hz，1H)，7.73(d，J＝7.5Hz，1H)。分析(C19H16N2O2·0.25H2O)C，H，N。
實施例SSSS2-(3-嗎啉-4-基甲基苯基)-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮 用與制備化合物22相似的方法，用嗎啉(0.04毫升，0.5毫摩爾)和氰基硼氫化鈉(0.15毫摩爾)和氯化鋅(0.08毫摩爾)在MeOH(1毫升)中的溶液處理醛15(29毫克，0.1毫摩爾)，徑向層析(5％MeOH在CHCl3中)后，得到2-(3-嗎啉-4-基甲基苯基)-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮，35毫克(99％)的粘稠白色固體；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ2.37(m，4H)，4.02(m，2H)，3.35(m，2H)，3.51(m，6H)，7.17(app t，J＝7.7Hz，1H)，7.30(br d，1H)，7.52(m，4H)，7.64(d，J＝7.5Hz，1H)，8.03(br t，1H)，11.53(br s，1H)。HRMS(FAB，MH+)C22H24N3O2的計算值362.1869。測定值362.1866。
實施例TTTT2-(3-吡咯烷-1-基甲基苯基)-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮 用與制備化合物22相似的方法，用吡咯烷(0.34毫升，4.14毫摩爾)和氰基硼氫化鈉(0.76毫摩爾)和氯化鋅(0.38毫摩爾)在MeOH(1.4毫升)中的溶液處理醛15(200毫克，0.69毫摩爾)，結晶(CH2Cl2/MeOH/己烷)后，得到2-(3-吡咯烷-1-基甲基苯基)-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮，139毫克(58％)的淡黃色固體；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ 1.73(m，4H)，2.49(m，4H)，3.06(m，2H)，3.40(m，2H)，3.69(s，2H)，7.22(t，J＝7.7Hz，1H)，7.34(br d，1H)，7.53(m，4H)，7.68(dd，J＝7.7，0.8Hz，1H)，8.08(brt，1H)，11.59(br s，1H)。HRMS(FAB，MH+)C22H24N3O的計算值346.1919，測定值346.1910。
實施例UUUU2-(4-吡咯烷-1-基甲基苯基)-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮 用與制備化合物22相似的方法，用吡咯烷(0.26毫升，3.10毫摩爾)和氰基硼氫化鈉(0.57毫摩爾)和氯化鋅(0.28毫摩爾)在MeOH(1.1毫升)中的溶液處理對位-醛(150毫克，0.52毫摩爾)，結晶(CH2Cl2/MeOH/己烷)后，得到2-(4-吡咯烷-1-基甲基苯基)-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮，141毫克(79％)的淡黃色固體熔點221-225℃(分解)；1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.71(m，4H)，2.46(m，4H)，3.06(m，2H)，3.41(m，2H)，3.41(m，2H)，3.63(s，2H)，7.21(t，J＝7.8Hz，2H)，7.45(Abq的d，J＝8.2Hz，2H)，7.55(dd，J＝7.9，0.9Hz，1H)，7.59(Abq的d，J＝8.2Hz，2H)，7.68(br d，1H)，8.07(br t，1H)，11.54(br s，1H)。HRMS(FAB，MH+)C22H24N3O的計算值346.1919，測定值346.1911；分析(C23H25N3O·0.5H2O)C，H，N。
實施例VVVV2-(4-嗎啉-4-基甲基苯基)-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮 用與制備化合物22相似的方法，用嗎啉(0.40毫升，4.55毫摩爾)和氰基硼氫化鈉(1.36毫摩爾)和氯化鋅(0.68毫摩爾)在MeOH(2.0毫升)中的溶液處理對位-醛(264毫克，0.91毫摩爾)，重結晶(CH2Cl2/MeOH/己烷)后，得到2-(4-嗎啉-4-基甲基苯基)-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮，44.8毫克(14％)的固體；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ2.39(m，4H)，3.06(m，2H)，3.41(m，2H)，3.53(s，2H)，3.59(m，4H)，7.21(br t，1H)，7.46(Abq的d，J＝8.0Hz，2H)，7.55(br d，1H)，7.62(Abq的d，J＝8.0Hz，2H)，7.68(br d，1H)，8.07(br t，1H)，11.55(br s，1H)。HRMS(FAB，MH+)C22H24N3O2的計算值362.1869。測定值362.1861。
實施例WWWW2-(4-羥基甲基苯基)-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮 從用嗎啉和氰基硼氫化鈉還原對位-醛的還原性胺化中分離得到作為還原副產物的標題化合物，重結晶(CH2Cl2/MeOH/己烷)后，得到2-(4-羥基甲基苯基)-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮，64毫克(24％)的白色固體；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.05(m，2H)，3.39(m，2H)，4.57(d，J＝5.6Hz，2H)，5.27(t，J＝5.6Hz，-OH)，7.21(br t，1H)，7.47(Abq的d，J＝7.9Hz，2H)，7.55(br d，1H)，7.62(Abq的d，J＝7.9Hz，2H)，7.68(br d，1H)，8.07(br t，1H)，11.55(s，1H)。分析(C18H16N2O2·0.9H2O)C，H，N。
實施例XXXX2-(4-(N，N-二甲氨基)甲基苯基)-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮，N-氧化物 在室溫下，用30％過氧化氫(0.6毫升)處理化合物21(58毫克)在丙酮(7.0毫升)中的溶液，讓黃色溶液攪拌3天。真空除去丙酮，殘留物溶于異丙醇。加入等體積冷己烷來沉淀固體，通過快速過濾收集。小心操作，以防止固體吸收周圍的潮氣。使固體重結晶(異丙醇/丙酮/CH2C12/己烷)，得到2-(4-(N，N-二甲氨基)甲基苯基)-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜環庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮，N-氧化物，37毫克(60％)的淡黃色固體1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.22(s，6H)，3.56(br m，4H)，4.63(s，2H)，7.40(br t，1H)，7.76(br d，1H)，7.87(m，5H)，8.29(br t，1H)，12.00(br s，1H)。HRMS(FAB，MH+-H2O)C20H20N3O的計算值318.1606。測定值318.1606。分析(C20H21N3O2·3.5H2O)C，N，H。
實施例YYYY1，5，-二氫-3-(4-三氟甲基苯基-[1，2]二氮雜并[4，5，6-cd]吲哚-6-酮 用與制備化合物28相似的方法，用對-三氟甲基苯甲酰氯(445毫克，2.14毫摩爾)和氯化鋁(572毫克)處理吲哚-4-羧酸甲酯(250毫克，1.43毫摩爾)在二氯甲烷(3毫升)里的溶液。如上所述，用肼水合物(0.1毫升)處理中間體酮(95毫克，0.27毫摩爾)在MeOH(3毫升)和濃鹽酸(0.05毫升)中的溶液。在0℃下，用w M NaOAc淬滅反應，用1M NaOH將水層調節到pH＝8。用CH2Cl2萃取分離產物，并重結晶(CH2C12/己烷)，得到1，5-二氫-3-(4-三氟甲基苯基-[1，2]二氮雜并[4，5，6-cd]吲哚-6-酮，30毫克(34％)的黃色固體1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.24(app br t，1H)，7.29(d，J＝2.8Hz，2H)，7.60(m，2H)，7.82(m，4H)，10.57(s，1H)，12.01(s，1H)。HRMS(FAB，Mna+)C11H10N3Ona的計算值352.0674。測定值352.0668。
實施例ZZZZ1，5-二氫-3-五氟乙基-[1，2]二氮雜并[4，5，6-cd]-吲哚-6-酮 用與制備化合物28相似的方法，用五氟丙酰氯(2.51毫摩爾)和氯化鋁(575毫克)處理吲哚-4-羧酸甲酯(351毫克，2.01毫摩爾)在二氯乙烷(7毫升)中的溶液。如上所述，用肼水合物(0.1毫升)處理在MeOH(2ml)和濃HCl(0.02毫升)中的中間體酮(50毫克，0.16毫摩爾)。在0℃下，用1MNaOAc淬滅反應，用1M NaOH將水層調節到pH＝8。用CH2Cl2萃取和重結晶(CH2Cl2/MeOH/己烷)分離產物，得到1，5-二氫-3-五氟乙基-[1，2]二氮雜并[4，5，6-cd]-吲哚-6-酮，15毫克(28％)的黃色固體1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.16(app br t，1H)，7.54(m，2H)，7.65(m，1H)，10.87(s，1H)，12.15(s，1H)。HRMS(FAB，Mna+)C11H10N3Ona的計算值352.0674。測定值352.0668。
PARP酶抑制試驗如Simonin等(J.Biol.Chem.(1993)，2688529-8535)和Marsischky等(J.Biol.CHem.(1995)，2703247-3254)所述，作出少量的修改來試驗本發明化合物的PARP酶抑制活性如下。將含有20nM純化PARP蛋白、10微克/毫升DNAse I活化的牛胸腺DNA(sigma)、500μM NAD+、0.5μCi[32P]NAD+、2％DMSO和各種濃度的試驗化合物的樣品(50微升)在25℃下的樣品緩沖液(50mMTris pH8.0，10mM MgCl2，1mM三(羧乙基)膦·HCl)中培養5分鐘。在這些條件下，在10分鐘里反應速率為線性。通過向樣品中加入等體積冰冷的40％三氯乙酸來停止反應，然后在冰上培養15分鐘。然后將樣品轉移到Bio-Dot微過濾設備(BioRad)里，通過Whatman GF/C玻璃纖維過濾紙過濾，用150微升洗滌緩沖液(5％三氯乙酸、1％無機焦磷酸鹽)洗滌三次，并干燥。用PhosphorImager(Molecular Dynamics)和ImageQuant軟件定量測定摻入酸不溶物質的[32P]ADP-核糖。通過用競爭抑制的速度方程式的非線性回歸分析來計算抑制常數(Ki)(Segel，酶動力學快速平衡和穩態酶系統的行為和分析，John Weley & Sons，Inc.，美國紐約(1975)，100-125)。對于緊密結合的抑制劑，使用5nM酶，使反應物在25℃下培養25分鐘。用Sculley等(Biochim.Biophys.Acta(1986)，87444-53)描述的方程式來計算緊密結合抑制劑的KI值。
細胞毒性的加強試驗在實驗操作前16-24小時，將A549細胞(ATCC，Rockville，MD)接種入96-坑細胞培養板(Falcon牌，Fisher Scientific，美國賓夕法尼亞匹茲堡)。然后用0.4μM的試驗化合物(或試驗化合物的組合)處理3天或5天。在處理末期，通過MTT試驗或SRB分析來測定相對的細胞數。對于MTT分析，向板中的每個坑里加入0.2微克/微升MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物，Sigma Chemical Co.，圣路易斯，美國MO)，讓板在細胞培養物培養器里培養4小時。每個坑中代謝的MTT振搖下溶于150微升DMSO(sigma Chemical Co.)，用Wallac 1420 Victor板讀數儀(EG&G Wallac，MD)在540 nm下定量。對于SRB分析，用10％三氯乙酸(Sigma Chemical Co.)使細胞在4℃下固定一小時。充分洗滌后，固定的細胞用0.4％磺基羅丹明(SRB，Sigma Chemical Co.)在1％乙酸(Sigma Chemical Co.)中的溶液染色達30分鐘。用1％乙酸洗去未結合的SRB。然后空氣干燥培養物，振搖下用10mM未緩沖的Tris堿(Sigma Chemical Co.)溶解結合的染料。用Wallac Victor板讀數儀在515 nm下光度法定量測定結合的染料。化合物處理的培養物的OD(光密度)與模仿處理的培養物的的OD值的比率(表達為百分數)用來定量化合物的細胞毒性。導致50％細胞毒性的化合物濃度被稱為IC50。為了定量由試驗化合物對topotecan或temozolomide的細胞毒性的加強，使用無量綱的參數PF50(定義為單獨使用topotecan或temozolomide的IC50與topotecan或temozolomide與試驗化合物組合使用的IC50的比)。對于本發明化合物，PF50值通過用topotecan進行試驗。
下表1給出了用本發明例舉性化合物測定的抑制常數(KI值)和細胞毒性加強參數(PF50)。若一個化合物有兩個Ki值，它表示化合物的Ki測試了兩次。





注N.D.＝沒有測定。
雖然本發明已經參照優選的實施方案和特定的實施例作了闡述，本技術領域人員會作出各種改變和修飾而不背離本發明的精神和范圍。因此，應當明白，本發明不為詳述的內容所限定，而由權利要求書和其等同物進行限定。
權利要求
1.一種選自下列化合物的化合物，或其藥學上可接受的鹽、前體藥物、活性代謝物或溶劑合物
2.根據權利要求1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、前體藥物、活性代謝物或溶劑合物，在PARP酶抑制試驗中，它具有PARP抑制活性，相當于Ki為100μM或更低。
3.根據權利要求1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、前體藥物、活性代謝物或溶劑合物，在細胞毒性加強試驗中有細胞毒性加強活性，相當于PF50至少為1。
4.一種藥物組合物，包括(a)有效量的下列PARP-抑制劑(i)選自下列化合物的一種化合物 (ii)它們的藥學上可接受的鹽、前體藥物、活性代謝物或溶劑合物；和(b)對于所述PARP-抑制劑的藥學上可接受的載體。
5.一種抑制酶的PAARP活性的方法，包括使該酶與有效量的如 1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、前體藥物、活性代謝物或溶劑合物接觸。
6.根據權利要求5所述的方法，其中所述酶是聚(ADP-核糖)聚合酶或tankyrase。
7.一種抑制哺乳動物組織中PARP酶的方法，包括對哺乳動物給予治療有效量的如權利要求1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、前體藥物、活性代謝物或溶劑合物。
8.一種抑制酶的PARP活性的方法，包括使該酶與有效量的下式化合物、或該化合物的藥學上可接受的鹽、前體藥物、活性代謝物或溶劑合物接觸 其中R1是H；鹵素；氰基；任選取代的烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；或-C(O)-R10，其中R10是H；任選取代的烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；或OR100或NR100R100，其中R100和R110各自獨立地是H或任選取代的烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；R2是H或烷基；R3是H或烷基；R4是H、鹵素或烷基；X是O或S；Y是(CR5R6)(CR7R8)n或N＝C(R5)，其中n是0或1；R5和R6各自獨立地是H或任選取代的烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；和R7和R8各自獨立地是H或任選取代的烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基。
9.一種下式化合物或其藥學上可接受的鹽、前體藥物、活性代謝物或溶劑合物 R1是H；鹵素；氰基；任選取代的烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；或-C(O)-R10，其中R10是H；任選取代的烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；或OR100或NR100R110，其中R100和R110各自獨立地是H或任選取代的烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；R2是H或烷基；R3是H或烷基；R4是H、鹵素或烷基；X是O或S；Y是(CR5R6)(CR7R8)n或N＝C(R5)，其中n是0或1；R5和R6各自獨立地是H或任選取代的烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；和R7和R8各自獨立地是H或任選取代的烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中，當R1、R4、R5、R6和R7各自是H時，R8不是未取代的苯基。
10.一種下式化合物、其藥學上可接受的鹽、前體藥物、活性代謝物或溶劑合物 其中p是1或2；R11是H或烷基；R12是鹵素或任選取代的芳基、烷基、烯基、炔基或酰基-C(O)-R10，其中R10是H；任選取代的烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；或OR100或NR100R110，其中R100和R110各自是H或任選取代的烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；R13是H或烷基；R14是H或鹵素。
11.一種下式化合物 其中R15是H，鹵素，或是未取代或被一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氨基和烷基的取代基取代的烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，未取代或被一個或多個選自鹵素、羥基、硝基和氨基的取代基取代的芳基；R16是H；鹵素；氰基；或未取代或被一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氨基和烷基的取代基所取代的烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，未取代的，或被一個或多個選自鹵素、羥基、硝基和氨基的取代基所取代的芳基；R17是H或烷基；和R18是H，鹵素或烷基；其中R15，R16，R17和R18不都是H。
12.一種選自下組的化合物或其藥學上可接受的鹽、前體藥物、活性代謝物或溶劑合物
13.根據權利要求9所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、前體藥物、活性代謝物或溶劑合物，在PARP酶抑制試驗中，它具有PARP抑制活性，相當于Ki為100μM或更低。
14.根據權利要求9所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、前體藥物、活性代謝物或溶劑合物，在細胞毒性加強試驗中有細胞毒性加強活性，相當于PF50至少為1。
15.一種藥物組合物，包括(a)有效量的如權利要求9所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、前體藥物、活性代謝物或溶劑合物的PARP-抑制劑和(b)對于所述PARP-抑制劑的藥學上可接受的載體。
16.一種抑制酶的PARP活性的方法，包括使該酶與有效量的如 9所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、前體藥物、活性代謝物或溶劑合物接觸。
17.根據權利要求16所述的方法，其中所述的酶是聚(ADP-核糖)聚合酶或tankyrase。
18.一種抑制哺乳動物組織中PARP酶的方法，包括對哺乳動物給予治療有效量的如權利要求9所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、前體藥物、活性代謝物或溶劑合物。
19.一種抑制酶的PARP活性的方法，包括使該酶與有效量的如 12所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、前體藥物、活性代謝物或溶劑合物接觸。
全文摘要
式(I)化合物是聚(ADP－核糖基)轉化酶(PARP)抑制劑,可用于治療癌癥和改善由中風、頭部創傷和神經退化疾病引起的效應。本發明化合物可與細胞毒劑和/或放射治療組合,作為癌癥治療劑。
文檔編號C07D487/06GK1342161SQ00804589
公開日2002年3月27日 申請日期2000年1月10日 優先權日1999年1月11日
發明者S·E·韋伯, S·S·卡南-科克, J·季赫, L·H·托勒森 申請人:阿古龍制藥公司, 癌癥研究推廣技術有限公司