專利名稱：制備r－1－(芳氧基)丙－2－醇的方法
背景技術：
1.發明領域本發明涉及一種由(R)-1-芳氧基-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷高區域選擇性(regioselectivity)和對映體選擇性(enantioselectivity)地制備(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇的方法。更具體地說，本發明涉及一種由(R)-1-(2，3-二氟-6-硝基苯氧基)-2-三甲基甲硅烷氧基丙烷制備(R)-1-(2，3-二氟-6-硝基苯氧基)丙-2-醇的方法。該(R)-1-(2，3-二氟-6-硝基苯氧基)丙-2-醇可以在左氟沙星抗生素的合成中用作中間體。
2.現有技術的描述授予Jacobsen等人的美國專利5,665,890描述了通過親核試劑與手性或前手性環狀底物如環氧化物在非外消旋手性催化劑存在下反應進行的立體選擇性化學合成。
也授予Jacobsen等人的美國專利5,929,232描述了一種在非外消旋手性催化劑存在下對環狀底物如環氧化物進行動力學拆分(kineticresolution)的方法。
均授予Jacobsen等人的美國專利5,663,393和5,637,739描述了可用于上述立體選擇性化學合成和動力學拆分反應中的催化劑。
均授予Jacobsen等人的美國專利5,665,890、5,929,232、5,663,393和5,637,739的內容整體引入本文作為參考。
授予Asahi Glass的JP10-77934涉及1-芳氧基-2-丙醇衍生物的制備。
用苯酚對環氧化物進行開環也由Annis和Jacobsen在《美國化學會志》(J.Am.Chem.Soc.)，121，4147-4154(1999)中以及Ready和Jacobsen在J.Am.Chem.Soc.，121，6086-6087(1999)中提到。
上述參考文獻中沒有一篇公開了(R)-1-(芳氧基)-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷如(R)-1-(2，3-二氟-6-硝基苯氧基)-2-三甲基甲硅烷氧基丙烷的制備及將其隨后轉化為相應的(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇如(R)-1-(2，3-二氟-6-硝基苯氧基)丙-2-醇，后者可在左氟沙星的合成中用作中間體。
因此，本發明提供了制備(R)-1-(2，3-二氟-6-硝基苯氧基)丙-2-醇的方法，該化合物在廣泛使用的抗生素左氟沙星的合成中是有用的中間體。
本發明進一步包括一種高區域選擇性和對映體選擇性地制備(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇的方法，所述方法包括如下步驟使芳基三烷基甲硅烷基醚與(R)-環氧丙烷在催化劑存在下接觸，產生(R)-1-(芳氧基)-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷和(S)-2-(芳氧基)-1-三烷基甲硅烷氧基丙烷的區域異構體混合物；使所述(R)-1-(芳氧基)-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷和所述(S)-2-(芳氧基)-1-三烷基甲硅烷氧基丙烷的所述區域異構體混合物與醇在酸存在下在足以產生(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇和(S)-2-(芳氧基)丙-1-醇的區域異構體混合物的溫度和時間長度下接觸；使(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇和(S)-2-(芳氧基)丙-1-醇的所述區域異構體混合物與磺化劑在堿存在下在足以產生(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇和(S)-2-(芳氧基)-1-三氟甲磺酰氧基丙烷的粗混合物的溫度和時間長度下接觸，所述磺化劑選自三氟甲磺酰鹵、三氟甲磺酸酐及其混合物；和蒸餾所述(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇和(S)-2-(芳氧基)-1-三氟甲磺酰氧基丙烷的粗混合物，從所述粗混合物中分離出所述(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇。
本發明還包括一種高區域選擇性和對映體選擇性地制備(R)-1-芳氧基-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷的方法。該方法包括使芳基三烷基甲硅烷基醚與(R)-環氧丙烷在選自外消旋和非外消旋催化劑的催化劑存在下接觸，產生(R)-1-(芳氧基)-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷和(S)-2-(芳氧基)-1-三烷基甲硅烷氧基丙烷的區域異構體混合物。
本發明還包括一種區域異構體混合物，其通過包括如下步驟的方法制備使芳基三烷基甲硅烷基醚與(R)-環氧丙烷在催化劑存在下接觸，產生(R)-1-(芳氧基)-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷和(S)-2-(芳氧基)-1-三烷基甲硅烷氧基丙烷的區域異構體混合物。
本發明還包括一種高區域選擇性和對映體選擇性地制備(R)-1-芳氧基-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷的動力學拆分方法。該方法包括如下步驟使芳基三烷基甲硅烷基醚與外消旋環氧丙烷在非外消旋催化劑存在下接觸，產生(R)-1-(芳氧基)-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷和(S)-2-(芳氧基)-1-三烷基甲硅烷氧基丙烷的區域異構體混合物。
本發明還包括一種區域異構體混合物，其通過一種動力學拆分方法制備，該方法包括如下步驟使芳基三烷基甲硅烷基醚與外消旋環氧丙烷在非外消旋催化劑存在下接觸，產生(R)-1-(芳氧基)-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷和(S)-2-(芳氧基)-1-三烷基甲硅烷氧基丙烷的區域異構體混合物。
用三烷基甲硅烷基保護芳族羥基化合物反應物和中間體醇衍生物防止了副反應，如“Smiles重排”，后者可能導致區域異構體產物的平衡化，從而導致對映體過量的受損(erosion)以及所需區域異構體產率的損失。詳細描述左氟沙星中間體是在C-2上具有不對稱碳C*的旋光化合物。該中間體可以由取代的苯酚(ArOH)與環氧丙烷在金屬配合物催化劑存在下在產生具有對映體過量的所需對映體的產物的條件下如下所示進行反應而制備 抗生素化合物左氟沙星具有一個不對稱中心。就本發明而言，該中心通過經間接多步途徑引入(R)-丙二醇而產生，該途徑涉及幾個保護/解保護1，2-二醇羥基的步驟。用2，3，4-三氟硝基苯區域選擇性烷基化游離伯醇，然后進行最終的解保護步驟得到(R)-1-(2，3-二氟-6-硝基苯氧基)丙-2-醇，然后通過常規方式將其轉化為左氟沙星。
得到所需中間體的更直接途徑是將(R)-環氧丙烷用2，3-二氟-6-硝基苯酚直接開環。這種類型的開環一直是通過手性Co(salen)配合物催化的。該途徑所具有的問題包括如下事實Co(salen)催化劑不能以100％區域選擇性打開環氧化物，導致難以分離的兩種可能區域異構體產物。
本發明方法基于使用芳基三烷基甲硅烷基醚如2，3-二氟-6-硝基苯基三甲基甲硅烷基醚在催化劑存在下使(R)-環氧丙烷開環。反應物的三甲基甲硅烷基轉化為產物芳氧基醇，從而就地保護了醇基，因此防止了區域異構體經由“Smiles重排”互變。在分離甲硅烷基化的(R)-1-(芳氧基)-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷和(S)-2-(芳氧基)-1-三烷基甲硅烷氧基丙烷的區域異構體混合物時，可以除去三甲基甲硅烷基而得到(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇和(S)-2-(芳氧基)丙-1-醇的區域異構體混合物，其可以進一步被提純而以高純度和高總產率得到(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇。因此，可用作左氟沙星合成中的中間體的所需(R)-1-(2，3-二氟-6-硝基苯氧基)丙-2-醇可以由本發明方法容易地制備。
芳基三烷基甲硅烷基醚可以通過使芳族羥基化合物與三烷基甲硅烷基衍生物如三烷基甲硅烷基鹵、三烷基甲硅烷基疊氮化物、三烷基甲硅烷基酰胺、三烷基甲硅烷基羧酸酯和三烷基甲硅烷基磺酸酯接觸而制備。該接觸步驟在催化劑如酸或堿催化劑存在下在足以產生芳基三烷基甲硅烷基醚反應物的溫度和時間長度下進行。
優選芳基三烷基甲硅烷基醚中的芳基是2，3-二氟-6-硝基苯基。因此，芳基三烷基甲硅烷基醚可以由2，3-二氟-6-硝基苯酚和合適的甲硅烷基化試劑制備。
在本發明方法的一個實施方案中，芳基三烷基甲硅烷基醚和(R)-環氧丙烷在催化劑存在下接觸產生(R)-1-(芳氧基)-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷和(S)-2-(芳氧基)-1-三烷基甲硅烷氧基丙烷的區域異構體混合物。
優選在(R)-1-(芳氧基)-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷和(S)-2-(芳氧基)-1-三烷基甲硅烷氧基丙烷的區域異構體混合物中(R)-1-(芳氧基)-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷與(S)-2-(芳氧基)-1-三烷基甲硅烷氧基丙烷的比率至少為25∶1，優選至少30∶1，最優選至少49∶1。
上述混合物和醇如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇隨后在酸如鹵化氫，優選氯化氫存在下接觸。典型的是該接觸步驟在室溫下進行約10分鐘至約2小時以除去甲硅烷基保護基并產生(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇和(S)-2-(芳氧基)丙-1-醇的區域異構體混合物。
然后使該區域異構體混合物和三芳基甲基鹵如三苯基甲基氯或三苯基甲基溴在堿如吡啶存在下優選在室溫下接觸。優選用氣相色譜法監測該反應直到產生(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇與(S)-2-(芳氧基)-1-三苯基甲氧基丙烷比例為＞100∶＜1的(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇和(S)-2-(芳氧基)-1-三苯基甲氧基丙烷的粗混合物。然后，簡單地蒸餾該(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇和(S)-2-(芳氧基)-1-三苯基甲氧基丙烷的粗混合物，以高產率和純度得到所需的(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇分離產物，即(R)-1-(2，3-二氟-6-硝基苯氧基)丙-2-醇。
優選在(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇和(S)-2-(芳氧基)-1-三苯基甲氧基丙烷的粗混合物中(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇與未反應的(S)-2-(芳氧基)丙-1-醇的比率至少為100∶1，且優選在蒸餾的(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇中(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇與(S)-2-(芳氧基)丙-1-醇的比率也至少為100∶1。
在本發明方法的另一實施方案中，如前所述制備(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇和(S)-2-(芳氧基)丙-1-醇的區域異構體混合物，但隨后使該區域異構體混合物與磺化劑而不是三芳基甲基鹵接觸。如前所述，該接觸步驟在堿如吡啶存在下且優選在室溫下進行。如前所述，該反應用氣相色譜法監測，直到產生比例為＞100∶＜1的(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇和(S)-2-(芳氧基)-1-三氟甲磺酰氧基丙烷的粗混合物。然后，如前所述，簡單地蒸餾該(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇和(S)-2-(芳氧基)-1-三氟甲磺酰氧基丙烷的粗混合物，以高產率和純度得到所需的(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇分離產物，即(R)-1-(2，3-二氟-6-硝基苯氧基)丙-2-醇。
優選的磺化劑包括三氟甲磺酸酐和三氟甲磺酰鹵，如三氟甲磺酰氟和三氟甲磺酰氯，及其任何組合。
上述任意工藝步驟的反應溫度可以為-80℃至100℃。優選反應溫度為約-10℃至約30℃，更優選反應溫度約為室溫。
三氟甲磺酸酐也可以在本發明方法的區域異構體純度提高步驟中用作三苯基甲基鹵的替代物。
催化劑可以是外消旋或非外消旋催化劑，這取決于環氧化物。當環氧化物是外消旋的時，催化劑必須是非外消旋的。然而當環氧化物是非外消旋的時，催化劑可以是外消旋的或非外消旋的。優選當環氧化物是非外消旋的時，催化劑也是非外消旋的。
優選催化劑為鹽，如無機鹽，或為金屬與合適配體的手性或非手性配合物。優選的金屬包括Co(II)、Co(III)、Mg(II)、Zn(II)、Al(III)、Sc(III)、Zr(IV)、Ti(IV)、Sn(II或IV)、La(III)、Yb(III)和Ce(III)。合適的配體包括氧、氮、硫、磷和碳基單齒、雙齒、三齒或四齒配體。特別優選的配體是公開于前面引入的美國專利5,665,890、5,929,232、5,663,393和5,637,739(均授予Jacobsen等人)中的“salen”配體。
優選催化劑是非外消旋催化劑，如(S，S)-Co(II)(salen)催化劑、(S，S)-Co(III)(芳氧基)(salen)催化劑及其混合物以及公開于前面引入的美國專利5,665,890、5,929,232、5,663,393和5,637,739(均授予Jacobsen等人)中的非外消旋催化劑。
還發現上述鈷基催化劑能催化區域異構體經由Smiles重排的平衡化。因為環氧化物的內部開環使手性中心翻轉，Smiles重排將導致形成對映體，使標題化合物的對映體過量(ee)受損。因此，本發明方法的重要優點是仲醇的就地甲硅烷基化防止了Smiles重排和隨后的ee損失。此外，蒸餾分離產物也由甲硅烷基化促進。在脫甲硅基化和提純之后，通過簡單的蒸餾步驟得到標題化合物，即(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇。
優選的保護基是如實施例中所示的三甲基甲硅烷基。然而，任何三烷基甲硅烷基可以用來代替三甲基甲硅烷基，包括例如具有一個或多個1-4個碳原子的烷基的甲硅烷基。適用作甲硅烷基化試劑的優選三烷基甲硅烷基衍生物包括三烷基甲硅烷基鹵、三烷基甲硅烷基疊氮化物、三烷基甲硅烷基酰胺、三烷基甲硅烷基羧酸酯和三烷基甲硅烷基磺酸酯。其他甲硅烷基化試劑對本領域熟練技術人員而言也是顯而易見的且因此被認為與上述那些等同。
各種取代形式的其他酚的三烷基甲硅烷基衍生物也構成本發明的實施方案。其他親核試劑的三烷基甲硅烷基衍生物也可使用，尤其是使用三烷基甲硅烷基羧酸酯和三烷基甲硅烷基磺酸酯。使用所有可能取代形式的其他環氧化物對本發明方法而言也是可能的，其中手性催化劑對開環的區域選擇性顯示出可測量的控制。
外消旋環氧化物，尤其是外消旋環氧丙烷也可用于本發明方法中，其中手性催化劑在能生產高對映體過量的產物的動力學拆分中不僅控制區域選擇性，而且控制對映體選擇性。
催化劑當量范圍為0.1-50mol％，優選的實施方案是0.1-1mol％。環氧當量可以為1.0-50當量，優選的實施方案是1-5當量。
在本發明方法中為反應物的環氧化物也可用作溶劑或可以與共溶劑結合使用。當環氧化物用作溶劑時，其通常過量使用。當與共溶劑結合使用時，可以使用任何合適的共溶劑。優選的共溶劑包括甲基叔丁基醚(MTBE)、二氯甲烷和四氫呋喃。
本發明包括高區域選擇性和對映體選擇性地制備(R)-1-芳氧基-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷的方法。該方法包括使芳基三烷基甲硅烷基醚和(R)-環氧丙烷在催化劑存在下接觸，產生(R)-1-(芳氧基)-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷和(S)-2-(芳氧基)-1-三烷基甲硅烷氧基丙烷的區域異構體混合物。本發明還包括一種通過上述方法制備的區域異構體混合物，該方法包括使芳基三烷基甲硅烷基醚和(R)-環氧丙烷在催化劑存在下接觸，產生(R)-1-(芳氧基)-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷和(S)-2-(芳氧基)-1-三烷基甲硅烷氧基丙烷的區域異構體混合物。
本發明進一步包括一種高區域選擇性和對映體選擇性地制備(R)-1-芳氧基-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷的動力學拆分方法。該方法包括如下步驟使芳基三烷基甲硅烷基醚與外消旋環氧丙烷在非外消旋催化劑存在下接觸，產生(R)-1-(芳氧基)-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷和(S)-2-(芳氧基)-1-三烷基甲硅烷氧基丙烷的區域異構體混合物。本發明進一步包括一種由包括如下步驟的動力學拆分方法制備的區域異構體混合物使芳基三烷基甲硅烷基醚與外消旋環氧丙烷在非外消旋催化劑存在下接觸，產生(R)-1-(芳氧基)-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷和(S)-2-(芳氧基)-1-三烷基甲硅烷氧基丙烷的區域異構體混合物。
其他處理和分離程序也是可能的且對本領域熟練技術人而言是顯而易見的。
實施例A.2，3-二氟-6-硝基苯基三甲基甲硅烷基醚將2，3-二氟-6-硝基苯酚(77.9g，1.0當量，97％純度)和三乙胺(63.2ml，1.05當量)在乙醚(1L)中的冰冷溶液用三甲基甲硅烷基氯(56ml，1.0當量)處理，同時在劇烈攪拌下維持反應溫度低于5℃。攪拌2小時后，將整個混合物濾過硅藻土并用額外部分的乙醚(3×200ml)洗滌固體。濃縮合并的濾液，得到金黃色油，其直接用于開環反應中。B.(R)-1-(2，3-二氟-6-硝基苯氧基)-2-三甲基甲硅烷氧基丙烷(1) 在空氣下將(S，S)-Co(salen)催化劑3(1.40g，2.34mmol，1mol％)與2，3-二氟-6-硝基苯基三甲基甲硅烷基醚(57.7g，0.233mol，1.0當量)一起在室溫下攪拌1小時。然后將混合物冷卻至0℃，在攪拌下加入(R)-環氧丙烷(23ml，0.33mol，1.41當量，購自RhodiaChiRex，Inc.，Boston，MA)。將燒瓶塞好并將混合物在0℃下陳化16小時。然后濃縮混合物得到紅棕色油，將其通過刮板式薄膜蒸發器由真空蒸餾提純。產物為1和2的混合物，以淺黃色液體分離。1∶2的典型區域異構體比例為25∶1至30∶1。C.(R)-1-(2，3-二氟-6-硝基苯氧基)丙-2-醇將由上一反應得到的混合物(包含(R)-1-(2，3-二氟-6-硝基苯氧基)-2-三甲基甲硅烷氧基丙烷(1)和(S)-2-(2，3-二氟-6-硝基苯氧基)-1-三甲基甲硅烷氧基丙烷(2))溶于0℃的200ml 10∶1CH2Cl2/MeOH中，并用5ml HCl的1M MeOH溶液在攪拌下處理。除去冷卻浴并將混合物陳化30分鐘。將包括通過1的脫甲硅基化形成的(R)-1-(2，3-二氟-6-硝基苯氧基)丙-2-醇和通過2的脫甲硅基化形成的(S)-2-(2，3-二氟-6-硝基苯氧基)丙-1-醇的產物混合物濃縮得到黃色油，將其在高真空下干燥以除去溶劑。在濃縮后將殘余物溶于二氯甲烷中，加入三苯基甲基氯(基于不需要的醇區域異構體(S)-2-(2，3-二氟-6-硝基苯氧基)丙-1-醇為4當量)，然后加入吡啶(基于三苯基甲基氯為1當量)。將混合物在室溫下攪拌并由氣相色譜分析跟蹤反應進程。當產物區域異構體比例，即(R)-1-(2，3-二氟-6-硝基苯氧基)丙-2-醇與三苯基甲基化(S)-2-(2，3-二氟-6-硝基苯氧基)丙-1-醇的比例達到＞100∶＜1時，將反應溶液濃縮至干。然后將油狀殘余物如前所述使用刮板式薄膜蒸發器通過蒸餾提純。蒸餾的化合物是(R)-1-(2，3-二氟-6-硝基苯氧基)丙-2-醇，其為由1衍生的脫甲硅基化的醇。三苯基甲基化的(S)-2-(2，3-二氟-6-硝基苯氧基)丙-1-醇，即(S)-2-(2，3-二氟-6-硝基苯氧基)-1-三苯基甲氧基丙烷未被蒸餾出。生產(R)-1-(2，3-二氟-6-硝基苯氧基)丙-2-醇的三個步驟的總產率基于2，3-二氟-6-硝基苯酚為90-95％。
本發明已經具體參照優選的實施方案得到說明。應該理解的是前述說明和實施例僅舉例說明本發明。其各種替換和改變均可由本領域熟練技術人員在不背離本發明要旨和范圍的條件下實現。因此，本發明意欲包括所有落入所附權利要求范圍內的這些替換、改變和變化。
權利要求
1.一種高區域選擇性和對映體選擇性地制備(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇的方法，所述方法包括如下步驟使芳基三烷基甲硅烷基醚與(R)-環氧丙烷在催化劑存在下接觸，產生(R)-1-(芳氧基)-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷和(S)-2-(芳氧基)-1-三烷基甲硅烷氧基丙烷的區域異構體混合物；使所述(R)-1-(芳氧基)-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷和所述(S)-2-(芳氧基)-1-三烷基甲硅烷氧基丙烷的所述區域異構體混合物與醇在酸存在下在足以產生(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇和(S)-2-(芳氧基)丙-1-醇的區域異構體混合物的溫度和時間長度下接觸；使所述(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇和(S)-2-(芳氧基)丙-1-醇的所述區域異構體混合物與三芳基甲基鹵在堿存在下在足以產生(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇和(S)-2-(芳氧基)-1-三芳基甲氧基丙烷的粗混合物的溫度和時間長度下接觸；和蒸餾所述(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇和(S)-2-(芳氧基)-1-三芳基甲氧基丙烷的粗混合物，從所述粗混合物中分離出所述(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇。
2.根據權利要求1的方法，其中所述芳基三烷基甲硅烷基醚中的所述芳基是2，3-二氟-6-硝基苯基。
3.根據權利要求1的方法，其中所述烷基是甲基。
4.根據權利要求1的方法，其中所述催化劑是外消旋或非外消旋催化劑。
5.根據權利要求4的方法，其中所述催化劑是選自Co(II)、Co(III)、Mg(II)、Zn(II)、Al(III)、Sc(III)、Zr(IV)、Ti(IV)、Sn(II或IV)、La(III)、Yb(III)和Ce(III)的金屬的鹽或配合物。
6.根據權利要求4的方法，其中所述非外消旋催化劑是(S，S)-Co(II)(salen)催化劑、(S，S)-Co(III)(芳氧基)(salen)催化劑及其混合物。
7.根據權利要求1的方法，其中在(R)-1-(芳氧基)-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷和(S)-2-(芳氧基)-1-三烷基甲硅烷氧基丙烷的所述區域異構體混合物中所述(R)-1-(芳氧基)-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷與所述(S)-2-(芳氧基)-1-三烷基甲硅烷氧基丙烷的比率至少為25∶1。
8.根據權利要求7的方法，其中所述(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇是(R)-1-(2，3-二氟-6-硝基苯氧基)丙-2-醇。
9.根據權利要求7的方法，其中所述醇為甲醇。
10.根據權利要求7的方法，其中所述酸為氯化氫。
11.根據權利要求1的方法，其中所述三芳基甲基鹵為三芳基甲基氯。
12.根據權利要求11的方法，其中所述三芳基甲基鹵為三苯基甲基氯。
13.根據權利要求1的方法，其中所述溫度為室溫。
14.根據權利要求1的方法，其中所述堿為吡啶。
15.根據權利要求1的方法，其中在(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇和(S)-2-(芳氧基)丙-1-醇的所述區域異構體混合物中所述(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇與所述(S)-2-(芳氧基)丙-1-醇的比率至少為25∶1。
16-根據權利要求1的方法，其中在(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇和(S)-2-(芳氧基)-1-三苯基甲氧基丙烷的所述粗混合物中所述(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇與未反應的(S)-2-(芳氧基)丙-1-醇的比率至少為100∶1。
17.根據權利要求1的方法，其中在所述蒸餾的(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇中所述(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇與(S)-2-(芳氧基)丙-1-醇的比率至少為100∶1。
18.根據權利要求1的方法，其中所述芳基三烷基甲硅烷基醚通過包括如下步驟的方法制備使芳族羥基化合物與三烷基甲硅烷基衍生物在催化劑存在下在足以產生所述芳基三烷基甲硅烷基醚的溫度和時間長度下接觸，所述衍生物選自三烷基甲硅烷基鹵、三烷基甲硅烷基疊氮化物、三烷基甲硅烷基酰胺、三烷基甲硅烷基羧酸酯和三烷基甲硅烷基磺酸酯。
19.一種高區域選擇性和對映體選擇性地制備(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇的方法，所述方法包括如下步驟使芳基三烷基甲硅烷基醚與(R)-環氧丙烷在催化劑存在下接觸，產生(R)-1-(芳氧基)-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷和(S)-2-(芳氧基)-1-三烷基甲硅烷氧基丙烷的區域異構體混合物；使所述(R)-1-(芳氧基)-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷和所述(S)-2-(芳氧基)-1-三烷基甲硅烷氧基丙烷的所述區域異構體混合物與醇在酸存在下在足以產生(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇和(S)-2-(芳氧基)丙-1-醇的區域異構體混合物的溫度和時間長度下接觸；使(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇和(S)-2-(芳氧基)丙-1-醇的所述區域異構體混合物與磺化劑在堿存在下在足以產生(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇和(S)-2-(芳氧基)-1-三氟甲磺酰氧基丙烷的粗混合物的溫度和時間長度下接觸，所述磺化劑選自三氟甲磺酰鹵、三氟甲磺酸酐及其混合物；和蒸餾所述(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇和(S)-2-(芳氧基)-1-三氟甲磺酰氧基丙烷的粗混合物，從所述粗混合物中分離出所述(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇。
20.根據權利要求19的方法，其中所述三氟甲磺酰鹵選自三氟甲磺酰氟、三氟甲磺酰氯及其混合物。
21.根據權利要求19的方法，其中所述芳基三烷基甲硅烷基醚通過包括如下步驟的方法制備使芳族羥基化合物與三烷基甲硅烷基衍生物在催化劑存在下在足以產生所述芳基三烷基甲硅烷基醚的溫度和時間長度下接觸，所述衍生物選自三烷基甲硅烷基鹵、三烷基甲硅烷基疊氮化物、三烷基甲硅烷基酰胺、三烷基甲硅烷基羧酸酯和三烷基甲硅烷基磺酸酯。
22.一種高區域選擇性和對映體選擇性地制備(R)-1-芳氧基-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷的方法，所述方法包括如下步驟使芳基三烷基甲硅烷基醚與(R)-環氧丙烷在選自外消旋和非外消旋催化劑的催化劑存在下接觸，產生(R)-1-(芳氧基)-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷和(S)-2-(芳氧基)-1-三烷基甲硅烷氧基丙烷的區域異構體混合物。
23.根據權利要求22的方法，其中在(R)-1-(芳氧基)-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷和(S)-2-(芳氧基)-1-三烷基甲硅烷氧基丙烷的所述區域異構體混合物中所述(R)-1-(芳氧基)-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷與所述(S)-2-(芳氧基)-1-三烷基甲硅烷氧基丙烷的比率至少為25∶1。
24.根據權利要求22的方法，其中所述比率至少為30∶1。
25.根據權利要求22的方法，其中所述比率至少為49∶1。
26.一種區域異構體混合物，通過包括如下步驟的方法制備使芳基三烷基甲硅烷基醚與(R)-環氧丙烷在催化劑存在下接觸，產生(R)-1-(芳氧基)-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷和(S)-2-(芳氧基)-1-三烷基甲硅烷氧基丙烷的區域異構體混合物。
27.一種高區域選擇性和對映體選擇性地制備(R)-1-芳氧基-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷的動力學拆分方法，包括如下步驟使芳基三烷基甲硅烷基醚與外消旋環氧丙烷在非外消旋催化劑存在下接觸，產生(R)-1-(芳氧基)-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷和(S)-2-(芳氧基)-1-三烷基甲硅烷氧基丙烷的區域異構體混合物。
28.根據權利要求27的方法，其中所述非外消旋催化劑是選自Co(II)、Co(III)、Mg(II)、Zn(II)、Al(III)、Sc(III)、Zr(IV)、Ti(IV)、Sn(II或IV)、La(III)、Yb(III)和Ce(III)的金屬的鹽或配合物。
29.根據權利要求27的方法，其中所述非外消旋催化劑是(S，S)-Co(II)(salen)催化劑、(S，S)-Co(III)(芳氧基)(salen)催化劑及其混合物。
30.根據權利要求27的方法，其中所述芳基為2，3-二氟-6-硝基苯基。
31.根據權利要求27的方法，其中所述烷基為甲基。
32.根據權利要求27的方法，其中在(R)-1-(芳氧基)-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷和(S)-2-(芳氧基)-1-三烷基甲硅烷氧基丙烷的所述區域異構體混合物中所述(R)-1-(芳氧基)-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷與所述(S)-2-(芳氧基)-1-三烷基甲硅烷氧基丙烷的比率至少為25∶1。
33.根據權利要求32的方法，其中所述比率至少為30∶1。
34.根據權利要求33的方法，其中所述比率至少為49∶1。
35.一種區域異構體混合物，通過包括如下步驟的方法制備使芳基三烷基甲硅烷基醚與外消旋環氧丙烷在非外消旋催化劑存在下接觸，產生(R)-1-(芳氧基)-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷和(S)-2-(芳氧基)-1-三烷基甲硅烷氧基丙烷的區域異構體混合物。
全文摘要
提供了一種制備(R)－1－(2，3－二氟－6－硝基苯氧基)－丙－2－醇的方法，該化合物在廣泛使用的抗生素左氟沙星的合成中為有用的中間體。還描述了制備(R)－1－(2，3－二氟－6－硝基苯氧基)－2－三甲基甲硅烷氧基丙烷的方法。該方法包括在旋光Co(salen)催化劑存在下用2，3－二氟－6－硝基苯基三甲基甲硅烷基醚對(R)－環氧丙烷進行開環。反應物的三甲基甲硅烷基被轉化成產物芳氧基醇，其用于就地保護仲醇。在分離時除去三甲基甲硅烷基并將所得區域異構體混合物提純而以高純度和高產率得到所需的(R)－1－(2，3－二氟－6－硝基苯氧基)－丙－2－醇。
文檔編號C07B61/00GK1438981SQ01808380
公開日2003年8月27日 申請日期2001年4月20日 優先權日2000年4月21日
發明者J·F·拉羅 申請人:羅迪亞/奇萊克斯公司