專利名稱：不對稱氫化六氫喹啉鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(S)或(R)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉鎓鹽的制備方法。更具體而言，本發(fā)明涉及通過對1-(4-甲氧基芐基)-3，4，5，6，7，8-六氫異喹啉鎓鹽進行不對稱氫化從而制備(S)或(R)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉鎓鹽的方法。(S)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉及其鹽是生產(chǎn)右美沙芬(一種已知的鎮(zhèn)咳劑)的中間體。
在手性二膦(diphosphine)配體的銥配合物存在的條件下，通過對1-(4-甲氧基芐基)-3，4，5，6，7，8-六氫異喹啉鎓鹽進行不對稱氫化，分別制備(S)或(R)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉及其鹽的方法，已為人們所知，例如見歐洲專利申請0 850 931 A。
根據(jù)本發(fā)明，為了生產(chǎn)(S)或(R)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉鎓鹽，可以對1-(4-甲氧基芐基)-3，4，5，6，7，8-六氫異喹啉鎓鹽進行不對稱氫化，該方法可以高光學產(chǎn)率獲得產(chǎn)物，所述方法包括采用含有下面通式I或通式II的手性二膦配體、中性配體及陰離子的銥或銠配位催化劑， 在通式I和II中，R1和R2獨立地為被2-5個C1-8-烷基、C1-8-烷氧基、二-(C1-8-烷基)氨基、嗎啉基、苯基或三-C1-8-烷基-甲硅烷基取代的苯基；R3和R4為氫、C1-8烷基、C1-8烷氧基或C1-8二烷基氨基；R5為C1-8烷基、C1-8烷氧基、羥基或C1-8烷基-C(O)O-；或
R3及R4、或R4及R5，或兩個R5基團，一起形成-X-(CH2)n-X-，其中X為氧或-C(O)O-且n為一個1-6的整數(shù)；或R3及R4、或R4及R5，與它們所連接的碳原子一起形成萘基、四氫萘基或二苯并呋喃環(huán)；且R6為C1-8烷基。
因此，本發(fā)明涉及(S)或(R)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉鎓鹽的制備方法，在此方法中，在堿及含有如上所定義的通式I或通式II的手性二膦配體的銥或銠配位催化劑、中性配體及陰離子存在的條件下，對1-(4-甲氧基芐基)-3，4，5，6，7，8-六氫異喹啉鎓鹽進行不對稱氫化，從而獲得分離的鹽形式的或游離堿形式的(S)或(R)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉鎓鹽。
1-(4-甲氧基芐基)-3，4，5，6，7，8-六氫(以及1，2，3，4，5，6，7，8-八氫)-異喹啉鎓鹽可為無機酸鹽，例如硫酸鹽或磷酸鹽，如硫酸氫鹽或磷酸二氫鹽；或氫鹵酸鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、高氯酸鹽；或為有機酸鹽，例如脂肪族酸鹽、芳族羧酸鹽或磺酸鹽，如甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苦味酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽或甲苯磺酸鹽。氫化作用優(yōu)選硫酸氫鹽。
術(shù)語“C1-8-烷基”表示直鏈或支鏈的含有至多8個碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔-丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、叔己基、庚基、異庚基、辛基及異辛基。類似地，“C1-8-烷氧基”表示通過氧原子連接的如上文所定義的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基等。
優(yōu)選R1及R2代表攜帶2-5個烷基的苯基，特別優(yōu)選攜帶兩個C3-8支鏈烷基，即含有3-8個碳原子且其中至少一個碳原子為叔碳原子或季碳原子(即此碳原子與其它三或四個碳原子連接)的烷基。C3-8支鏈烷基的示例為異丙基、叔-丁基、叔-戊基及異戊基。
在優(yōu)選的式I及II的配體中，R1及R2為3，5-二-叔丁基-苯基、3，5-二-叔戊基-苯基或3，5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基；R3及R4為氫；R5為C1-8烷氧基(特別是甲氧基)、C1-8烷基(特別是甲基)或羥基；且R6為甲基。更優(yōu)選的式I配體特別是這樣一些配體，即其中R1及R2為3，5-二-叔丁基-苯基，R3及R4為氫，且R5為甲氧基。當采用的式I或式II配體具有(S)構(gòu)型時，則可以以高的對映體純度獲得(S)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉鎓鹽。
因此，采用本發(fā)明方法制備(S)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉鎓鹽時，優(yōu)選的催化劑為這樣的催化劑，即其中手性二膦配體為(S)-構(gòu)型且結(jié)構(gòu)式為通式I，其中R1及R2為3，5-二-叔丁基-苯基，R5為甲氧基及R3及R4為氫。進一步優(yōu)選的催化劑為其中中心原子為銥的催化劑。
術(shù)語“中性配體”在此指一個易交換的配體，例如烯烴，如乙烯、丙烯、環(huán)辛烯、1，5-己二烯、降冰片二烯、1，5-環(huán)辛二烯、苯、六甲基苯、對異丙基苯甲烷等；腈，例如乙腈或芐腈；或溶劑，例如四氫呋喃、甲苯等。當多個這樣的配體存在時，它們可彼此不同。優(yōu)選的中性配體為1，5-環(huán)辛二烯(COD)。
本發(fā)明中所用催化劑的陰離子可以是氫鹵酸根陰離子，例如，Cl-、Br-、I-；含氧酸根ClO4-、BrO4-、IO4-、NO3-、CF3COO-、CF3SO3-或C6H5SO3-；也可以是鹵素或芳基與下列元素的配合物硼、磷、砷、銻或鉍，例如BF4-，PF6-及SbF6-；或B(苯基)4-及B(3，5-二-三氟甲基-苯基)4-(BARF-)。優(yōu)選的陰離子為Cl-、ClO4-、BF4-或PF6-及BARF-，特別是Cl-及BARF-。
本發(fā)明的方法中所用催化劑可按如下方法制備在適當?shù)娜軇├缂状贾校够衔颷Ir(L)Cl]2或[Rh(L)Cl]2或[Ir(L+)2]BF4-或[Rh(L+)2]BF4-，其中L指一個中性配體如COD，與所需的式I或式II配體反應，所述式I或式II配體為如((S)-(6，6′)-二甲氧基聯(lián)苯-2，2′-二基)二[二(3，5-二-叔丁基苯基)膦](I，R1、R2＝3，5-叔-丁基苯基；R3、R4＝H；R5＝甲氧基，在下文中稱為(S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)。催化劑可分離后使用或就地制備后使用。式I及II配體可按已知的方法制備，例如按在EP 0 398 132或WO 96/01831中所描述的方法或類似的方法制備。化合物[Ir(L)Cl]2、[Rh(L)Cl]2、[Ir(L+)2]BF4-及[Rh(L+)2]BF4-可由商業(yè)獲得，如從Strem Chemicals Inc.，Newburgport，Mass.，USA或Sigma-Aldrich-Fluka，Buchs，SG，Switzerland獲得，或按已知的方法制備，例如使適當?shù)你烕}或銠鹽與適當?shù)闹行耘潴w反應，如在J.Chem.Soc.1957，4735或Chem.Berichte 1966，99，3610，或J.Am.Chem.Soc.1971，93，2397中所描述的方法。
根據(jù)本發(fā)明，不對稱氫化反應在適當?shù)挠袡C溶劑中進行，該溶劑在反應條件下呈惰性。適當?shù)娜軇┨貏e是低級醇類，例如甲醇、乙醇、異丙醇及其混合物，如甲醇及異丙醇的混合物；以及甲醇與二氯甲烷或甲苯的混合物，如甲醇/二氯甲烷(體積比1∶1)的混合物及甲醇/甲苯(體積比9∶1至1∶2)的混合物。也可以是含有少量水的甲醇，例如1％(體積比)的水。優(yōu)選甲醇或乙醇基的溶劑。
根據(jù)本發(fā)明，所述方法在堿存在的條件下進行。堿可為羧酸鹽，例如乙酸鈉、甲酸鈉等；伯、仲及叔胺，如二異丙基-胺、三乙基胺、二異丙基乙基胺或a-甲基芐胺。反應產(chǎn)物1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫-異喹啉也可用作堿。特別優(yōu)選叔胺、更特別是二異丙基--乙基胺及三乙基胺。用于本發(fā)明氫化反應中的堿的另外的示例為碳酸鹽，例如碳酸氫鈉及碳酸氫鉀、碳酸銫；磷酸鉀；還包括酚鹽，如苯酚鈉或苯酚鉀。
對每摩爾反應原料1-(4-甲氧基芐基)-3，4，5，6，7，8-六氫-異喹啉鎓鹽而言，堿的用量可在約0.01至約1摩爾當量的范圍內(nèi)，優(yōu)選約0.01至約0.1摩爾當量。
根據(jù)本發(fā)明，不對稱氫化反應最好在溫度范圍20℃-100℃進行，當采用銥催化劑時，優(yōu)選約60℃-80℃，而當采用銠催化劑時，則優(yōu)選約40℃-60℃。氫氣壓并不是關(guān)鍵，如氣壓可采用約1-100巴，最好為20-50巴。申請人發(fā)現(xiàn)，當就地制備催化劑時，當催化劑、特別是銥催化劑作為結(jié)晶配合物加入待氫化的反應混合物中時，有利于氫化反應。
在待氫化化合物及含有式I或式II的配體的催化劑配合物中，底物和催化劑的摩爾比(S/C)可在很寬的范圍內(nèi)變化，如在約100-100000之間，適于在約10000-約30000。反應混合物中底物的濃度并不是關(guān)鍵，可方便地在5％-50％重量比間變化。
分離反應混合物可獲得八氫異喹啉鎓鹽，或經(jīng)適當量的堿處理，例如堿性氫氧化物如氫氧化鈉進行處理，并通過溶劑如己烷提取，將鹽轉(zhuǎn)化為堿，即八氫異喹啉。
本發(fā)明通過下列實施例進一步舉例說明。
實施例1a)就地制備催化劑溶液在手套箱中，將7.13毫克(1.06×10-5摩爾)[Ir(COD)Cl]2、24.08毫克(2.33×10-5摩爾)(S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP及30毫升甲醇置入一個50毫升的錐形瓶中。于室溫將獲得的橘黃色溶液攪拌30分鐘。移去攪拌棒，借助于10毫升甲醇，將橘黃色溶液移至一個200毫升的催化劑加料管中，該加料管隨后密封，施加7巴氬氣的壓力、移出手套箱，然后與一個高壓釜相連接。
b)不對稱氫化反應將150.0克1-(4-甲氧基芐基)-3，4，5，6，7，8-六氫異喹啉硫酸氫鹽、720毫升甲醇及0.73毫升N-乙基二異丙基胺置于高壓釜中。將高壓釜密封，并通過在不停攪拌下4次抽氣(0.1巴)和充氣(2巴氬氣)循環(huán)使其惰性化。在此之后氣壓減至1巴。然后將催化劑溶液從催化劑加料管中引入高壓釜。高壓釜連接至被氫徹底沖洗過的氫氣管(hydrogen line)。在攪拌情況下，通過在高壓釜中充入10巴氫氣2分鐘并減壓至2巴(4個循環(huán))除去殘留的氬及氧，。最后氫氣壓設定在30巴并開始加熱高壓釜內(nèi)的反應混合物。45分鐘后反應溫度達到80℃，氣壓微升至31巴。此時設定氫氣壓穩(wěn)定在35巴。10小時后高壓釜開始冷卻，1小時內(nèi)降至20℃。釋放氫氣，通過抽氣(0.5巴)和充氣(2巴氬氣)3個循環(huán)使其高壓釜惰性化。淡黃溶液轉(zhuǎn)移至一個2升圓底燒瓶中，并用300毫升甲醇(總量900毫升)洗滌高壓釜三次。混合的甲醇溶液蒸發(fā)至干燥(70℃/70毫巴)。
c)分離氫化反應產(chǎn)物將從以上氫化反應得到的油狀殘留物(170.2克)溶解于400毫升溫水中，并加入30毫升2N硫酸和200毫升叔-丁基甲基醚后提取。用100毫升水洗滌有機層，蒸發(fā)至干燥。在水相中于攪拌下加入136克28％NaOH及400毫升己烷。借助于200毫升己烷，將雙相混合物轉(zhuǎn)移至分離漏斗。分離水層并用400毫升己烷提取。連續(xù)4次用100毫升(總量400毫升)水洗滌混合的有機層。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)(60℃/40毫巴)混合的有機層，殘留物干燥(20℃/9毫巴)1小時后得到106.4克(99％)橙色油狀的化學純度為99.1％的粗(S)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3，4，5，6，7，8--八氫-異喹啉，對映體純度為84.7％。
實施例2a)就地制備催化劑溶液在手套箱中，將6.98毫克(1.42×10-5摩爾)[Rh(COD)Cl]2、32.10毫克(3.11×10-5摩爾)(S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP及30毫升乙醇置入一個50毫升的錐形瓶中。于室溫將獲得的橘黃色溶液攪拌30分鐘。加入5.9毫升三乙基胺并繼續(xù)攪拌溶液5分鐘。借助于10毫升甲醇，將橘黃色溶液移至一個200毫升的催化劑加料管，該加料管隨后密封、充入7巴氬氣、移出手套箱，然后與高壓釜相連接。
b)不對稱氫化反應將150.0克1-(4-甲氧基芐基)-3，4，5，6，7，8-六氫異喹啉硫酸氫鹽、720毫升甲醇置于高壓釜中。高壓釜密封，并通過在不停攪拌下8次抽氣(0.1巴)和充氣(2巴氬氣)循環(huán)使其惰性化。攪拌下加熱高壓釜內(nèi)反應混合物，30分鐘后反應溫度達到60℃，氣壓微升至2.8巴。為除去殘留的氧，小心蒸發(fā)高壓釜至0.1巴并充入2巴氬氣(兩個循環(huán))。然后將高壓釜連接至被氫徹底沖洗過的氫氣管。在攪拌情況下，通過在高壓釜中充入10巴氫氣2分鐘并減壓至2巴(兩個循環(huán))除去氬及氧的殘留物。然后，打開催化劑加料裝置的底部閥門，將催化劑溶液引入高壓釜。此時設定氫氣壓穩(wěn)定在35巴。18小時后高壓釜開始冷卻，在1小時內(nèi)降至20℃。釋放氫氣，通過抽氣(0.5巴)和充氣(2巴氬氣)3個循環(huán)使其高壓釜惰性化。將淡黃的溶液轉(zhuǎn)移至一個2升圓底燒瓶，并用300毫升甲醇(總量900毫升)洗滌高壓釜三次。混合的甲醇溶液蒸發(fā)至干燥(70℃/50毫巴)。
c)分離氫化反應產(chǎn)物將從以上氫化反應得到的油狀殘留物(174.0克)溶解于400毫升溫水中，并加入30毫升2N硫酸和200毫升叔-丁基甲基醚后提取。用100毫升水洗滌有機層，蒸發(fā)至干燥。在混合的水相中攪拌加入136克28％NaOH及400毫升己烷。借助于200毫升乙烷，將雙相混合物轉(zhuǎn)移至2升分離漏斗中。分離水層并轉(zhuǎn)移至第二個2升分離漏斗中，用400毫升己烷提取。連續(xù)4次用100毫升(總量400毫升)水洗滌兩個分離漏斗中的有機層。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)(60℃/40毫巴)混合的有機層，殘留物干燥(20℃/9毫巴)1小時，得到105.0克(98.4％)橙色油狀的化學純度為98.4％的粗(S)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3，4，5，6，7，8--八氫-異喹啉，對映體純度(ee)為91.1％。
實施例3類似于實施例1，氫化反應采用如下條件進行催化劑[Ir((S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)(COD)]Cl；底物/催化劑摩爾比20000；采用相對六氫異喹啉硫酸氫鹽，采用0.01當量的二異丙基-乙基胺作為原料；35巴H2；80℃；c＝20wt.-％在甲醇中。反應5小時后，轉(zhuǎn)化率為99.7％，選擇率為99.1％，對映體過量(ee)為85％。
實施例4類似于實施例3，但采用[Ir((S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)(COD)]BARF^作為催化劑，反應時間6小時，轉(zhuǎn)化率為99.8％，選擇率為99.4％，對映體過量(ee)為84％。
實施例5類似于實施例4，但采用0.1當量的三乙基胺；底物/催化劑的摩爾比為10000；40巴H2；80℃；c＝10wt.-％在甲醇中。反應時間15小時，轉(zhuǎn)化率＞99.9％，選擇率為99％，對映體過量(ee)為83％。
實施例6類似于實施例5，但采用0.1當量的Cs2CO3作為堿，轉(zhuǎn)化率為99.8％，選擇率為98％，對映體過量(ee)為83％。
實施例7類似于實施例5，但采用0.1當量的乙酸鈉作為堿，轉(zhuǎn)化率為99.6％，選擇率為98％，對映體過量(ee)為83％。
實施例8類似于實施例2，氫化反應采用如下條件進行催化劑[Rh(COD)Cl]2/(S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP(1∶1.1摩爾)；底物/催化劑摩爾比10000；相對于六氫異喹啉硫酸氫鹽，采用0.1當量的二異丙基-乙基胺作為原料；40巴H2；60℃；c＝10wt.-％在乙醇中。反應15小時后，轉(zhuǎn)化率為＞99.9％，選擇率為99％，對映體過量(ee)為91％。
實施例9類似于實施例8，但采用[Rh(COD)2]BARF-作為催化劑，轉(zhuǎn)化率＞99.9％，選擇率為99％，對映體過量(ee)為91％。
實施例10類似于實施例8，但采用[Rh(COD)2]ClO4或[Rh(COD)2]BF4作為催化劑，轉(zhuǎn)化率為99.9％，選擇率為99％，對映體過量(ee)為91％。
實施例11類似于實施例8，但采用[Rh(COD)2]PF6作為催化劑，轉(zhuǎn)化率為99.7％，選擇率為99％，對映體過量(ee)為91％。
實施例12類似于實施例8，但采用[Rh(COD)Cl]2/(S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP作為催化劑(1∶1.3摩爾)，采用0.1當量的三乙基胺作為原料；c＝10wt.-％在乙醇中。反應4小時后，轉(zhuǎn)化率為99％，選擇率為99.5％，對映體過量(ee)為91.4％。
實施例13類似于實施例8，但采用[Rh(COD)Cl]2/(S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP作為催化劑(1∶1.1摩爾)。反應4小時后，轉(zhuǎn)化率為99％，選擇率為99.4％，對映體過量(ee)91.3％。
實施例14類似于實施例2，但采用[Rh(COD)Cl]2/(S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP作為催化劑(1∶1.1摩爾)。底物/催化劑摩爾比10000；采用相對六氫異喹啉硫酸氫鹽0.1當量的三乙基胺作為原料；35巴H2；40℃；c＝20wt.-％在乙醇中。反應15小時后，轉(zhuǎn)化率為＞99.9％，選擇率＞99％，對映體過量(ee)為94％。
實施例15類似于實施例1，但采用(S)-(6，6′-O-[1，3-亞丙基]-氧基聯(lián)苯-2，2′-二基)雙(二(3，5-二-叔-丁基苯基)膦作為手性二膦配體，反應10小時后，轉(zhuǎn)化率＞99.9％，選擇率為97％，對映體過量(ee)為81％。
實施例16類似于實施例12，但采用(S)-(6，6′-O-[1，3-亞丁基]-氧基聯(lián)苯-2，2′-二基)雙(二(3，5-二-叔-丁基苯基)膦作為手性二膦配體，c＝10wt.-％在乙醇中，反應15小時后，轉(zhuǎn)化率為＞99.9％，選擇率＞99％，對映體過量(ee)84％實施例17a)預制的結(jié)晶催化劑[Ir((S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)(COD)]BARF的制備將10毫升甲苯及10毫升甲醇加至300毫克(0.291毫摩爾)的(S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP及0.389毫克(0.305毫摩爾)的[Ir(COD)2]BARF中，于室溫攪拌溶液1小時，蒸發(fā)至干燥，于室溫、在高真空下干燥殘留物。在氬氣下，用戊烷洗滌殘留物兩次(每次20毫升)并于室溫在高真空下干燥。得到0.572克(90％)結(jié)晶催化劑[Ir((S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)(COD)]BARF。
31P-NMR(CDCl3)18.1ppm(單峰)b)不對稱氫化反應將20克(55.06毫摩爾)1-(4-甲氧基芐基)-3，4，5，6，7，8-六氫異喹啉硫酸氫鹽(純度97.3％)、12.41毫克上一步a)中獲得的催化劑及100毫升甲醇置于380毫升的高壓釜中。然后，加入0.96毫升N-乙基-二異丙基胺(純度98％)。所有操作均在空氣進入的條件下進行。高壓釜連接至被氫徹底沖洗過的氫氣管。攪拌下向高壓釜中充入氫氣并在40巴下沖洗。最后氫氣壓設定在40巴，高壓釜加熱到80℃，氫化反應持續(xù)15小時。冷卻高壓釜，釋放氫氣，借助于10毫升甲醇，將淡黃溶液轉(zhuǎn)移至一個250毫升圓底燒瓶中，蒸發(fā)溶液至干燥(54℃/40毫巴)。
c)分離氫化反應產(chǎn)物按在實施例1中所描述的方法處理以上氫化反應得到的油狀殘留物(21.1克)，得到14.27克淡黃色油狀的化學純度為97.9％的(S)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉；對映體純度為83.5％。
權(quán)利要求
1.制備(S)或(R)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉及其鹽的方法，該方法包括在堿及銥或銠配合物存在的條件下，對1-(4-甲氧基芐基)-3，4，5，6，7，8-六氫異喹啉鎓鹽進行不對稱氫化，其中所述銥或銠配合物含有通式I或通式II的手性二膦配體、中性配體及陰離子，所述通式I或通式II的手性二膦配體如下 在通式I和II中，R1和R2獨立地為被2-5個C1-8-烷基、C1-8-烷氧基、二-(C1-8-烷基)氨基、嗎啉基、苯基或三-C1-8-烷基-甲硅烷基取代的苯基；R3和R4為氫、C1-8烷基、C1-8烷氧基或C1-8二烷基氨基；R5為C1-8烷基、C1-8烷氧基、羥基或C1-8烷基-C(O)O-；或R3及R4、或R4及R5，或兩個R5基團，一起形成-X-(CH2)n-X-，其中X為氧或-C(O)O-且n為一個1-6的整數(shù)；或R3及R4、或R4及R5，與它們所連接的碳原子一起形成萘基、四氫萘基或二苯并呋喃環(huán)；且R6為C1-8烷基；從而獲得分離的鹽形式或游離堿形式的(S)或(R)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉鎓鹽。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述手性二膦配體為通式I的手性二膦配體。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述手性二膦配體中的R1及R2為3，5-二-叔丁基-苯基、3，5-二-叔戊基-苯基或3，5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述手性二膦配體中的R1及R2為3，5-二-叔丁基-苯基。
5.權(quán)利要求2-4中任一項的方法，其中所述手性二膦配體中的R5為甲氧基且R3及R4為氫。
6.權(quán)利要求2-5中任一項的方法，其中所述堿為二-(異丙基)乙基胺。
7.權(quán)利要求1-5中任一項的方法，其中每摩爾1-(4-甲氧基芐基)-3，4，5，6，7，8-六氫-異喹啉鎓鹽采用約0.01-約0.1摩爾當量的堿。
8.權(quán)利要求1-7中任一項的方法，其中所述中性配體為1，5-環(huán)辛二烯。
9.權(quán)利要求1-8中任一項的方法，其中所述陰離子為Cl-或BARF-。
10.權(quán)利要求1-9中任一項的方法，其中所述配合物為銥配合物。
11.權(quán)利要求1-10中任一項的方法，其中所述催化劑以預制的結(jié)晶配合物的形式、在允許空氣進入的條件下加至反應混合物中進行氫化。
12.權(quán)利要求1-11中任一項的方法，其中采用甲醇或乙醇作為溶劑。
13.權(quán)利要求1-12中任一項的方法，其中催化劑含有(S)構(gòu)型的通式I的手性二膦配體，該方法用于產(chǎn)生(S)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉。
14.在上文中所描述的本發(fā)明，特別是實施例中所描述的。
全文摘要
本發(fā)明涉及對1－(4－甲氧基芐基)－3，4，5，6，7，8－六氫異喹啉鎓鹽進行不對稱地氫化從而以優(yōu)異的光學產(chǎn)率制備(S)或(R)－1－(4－甲氧基芐基)－1，2，3，4，5，6，7，8－八氫異喹啉的方法，該方法采用含有通式I或通式II的手性二膦配體的銥或銠配位催化劑，(S)－1－(4－甲氧基芐基)－1，2，3，4，5，6，7，8－八氫異喹啉及其鹽是生產(chǎn)右美沙芬(一種已知的鎮(zhèn)咳劑)的中間體。
文檔編號C07B53/00GK1639127SQ03804515
公開日2005年7月13日 申請日期2003年3月13日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月19日
發(fā)明者K·普恩特納, M·斯卡洛內(nèi), 王紹寧 申請人:Dsm Ip 資產(chǎn)有限公司