專利名稱：：用于抑制cdk和gsk的吡唑衍生物的制作方法專利說明用于抑制CDK和GSK的吡唑衍生物本發(fā)明涉及抑制或調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)和糖原合成酶激酶(GSK)的激酶活性的吡唑化合物、此類化合物在治療或預(yù)防由激酶介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病癥中的用途和具有激酶抑制或調(diào)節(jié)活性的新化合物。還提供了包含此類化合物的藥物組合物和新的化學(xué)中間體。
背景技術(shù)：
：負(fù)責(zé)控制細(xì)胞內(nèi)的多種信號傳導(dǎo)過程的蛋白激酶構(gòu)成了一個(gè)結(jié)構(gòu)上相關(guān)的大的酶家族。(Hardie，G.和Hanks，S.(1995)TheProteinKinaseFactsBook.IandII.AcademicPress，SanDiego，CA)。激酶可以根據(jù)其磷酸化的底物(例如，蛋白質(zhì)-酪氨酸、蛋白質(zhì)-絲氨酸/蘇氨酸、脂類等)而分成不同的家族。已經(jīng)鑒定出了通常對應(yīng)于各個(gè)激酶家族的序列模體(例如，Hanks，S.K.，Hunter，T.，F(xiàn)ASEBJ.，9576-596(1995)；Knighton等人，Science，253407-414(1991)；Hiles等人，Cell，70419-429(1992)；Kunz等人，Cell，73585-596(1993)；Garcia-Bustos等人，EMBOJ.，132352-2361(1994))。蛋白激酶可根據(jù)其調(diào)節(jié)機(jī)制來進(jìn)行表征。這些機(jī)制包括，例如，自身磷酸化作用、通過其它激酶的轉(zhuǎn)磷酸化作用、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)交互作用、蛋白質(zhì)-脂類交互作用和蛋白質(zhì)-多核苷酸交互作用。一種蛋白激酶可能會(huì)受到一個(gè)以上機(jī)制的調(diào)節(jié)。激酶通過將磷酸基團(tuán)添加至靶蛋白來調(diào)節(jié)許多不同的細(xì)胞過程，包括但不限于增殖、分化、細(xì)胞凋亡、運(yùn)動(dòng)性、轉(zhuǎn)錄、翻譯和其它發(fā)信號過程。這些磷酸化事件起著調(diào)節(jié)或調(diào)控靶蛋白生物功能的分子ON/OFF開關(guān)的作用。靶蛋白響應(yīng)各種細(xì)胞外信號(激素、神經(jīng)遞質(zhì)、生長和分化因子等)、細(xì)胞周期事件、環(huán)境或營養(yǎng)脅迫等而發(fā)生磷酸化作用。合適的蛋白激酶在信號通路中的作用是激活或滅活(直接地或間接地)例如代謝酶、調(diào)節(jié)蛋白、受體、細(xì)胞骨架蛋白、離子通道或泵或轉(zhuǎn)錄因子。由蛋白質(zhì)磷酸化作用的控制缺陷引起的不受控的信號已經(jīng)涉及許多疾病，包括，例如炎癥、癌、變態(tài)反應(yīng)/哮喘、免疫系統(tǒng)的疾病和病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病和病癥，以及血管生成。細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶真核細(xì)胞分裂的過程可被廣義地分成稱為G1、S、G2和M的一系列連續(xù)的時(shí)相。已經(jīng)證實(shí)，通過細(xì)胞周期不同時(shí)相的正確進(jìn)程關(guān)鍵依賴于被稱為細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(cdks)的蛋白質(zhì)家族和稱為細(xì)胞周期蛋白的不同組的其同源蛋白伙伴的空間和時(shí)間上的調(diào)控。Cdks是cdc2(也被稱為cdk1)的同源絲氨酸-蘇氨酸激酶蛋白質(zhì)，其在序列依賴性背景的不同多肽的磷酸化作用中能夠利用ATP作為底物。細(xì)胞周期蛋白是一個(gè)以包含大約100個(gè)氨基酸的同源區(qū)為特征的蛋白質(zhì)家族，該同源區(qū)被稱為“細(xì)胞周期蛋白盒”，其用于同特異性cdk伙伴蛋白質(zhì)結(jié)合和定義選擇性。各種cdks和細(xì)胞周期蛋白在整個(gè)細(xì)胞周期的表達(dá)水平、降解速率和活化水平的調(diào)節(jié)導(dǎo)致一系列cdk/細(xì)胞周期蛋白復(fù)合物的循環(huán)形成，其中cdks為酶促活化。這些復(fù)合物的形成經(jīng)由不連續(xù)的細(xì)胞周期檢查點(diǎn)控制傳代，由此使細(xì)胞分裂的過程能夠繼續(xù)。在給定的細(xì)胞周期檢查點(diǎn)不能滿足必要的生物化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，即無法形成必需的cdk/細(xì)胞周期蛋白復(fù)合物，可導(dǎo)致細(xì)胞周期中止和/或細(xì)胞凋亡。異常的細(xì)胞增殖，如癌中所顯示，常可歸因于正確的細(xì)胞周期控制的缺失。因此抑制cdk酶活性提供了一種使異常分裂的細(xì)胞停止分裂和/或被殺死的方法。cdks和cdk復(fù)合物的多樣性以及它們在介導(dǎo)細(xì)胞周期中的決定性角色，提供了基于所定義的生物化學(xué)理論來選擇的廣譜的潛在治療靶標(biāo)。從細(xì)胞周期的G1期到S期的進(jìn)程主要由cdk2、cdk3、cdk4和cdk6通過與D和E型細(xì)胞周期蛋白成員的結(jié)合而調(diào)節(jié)。D型細(xì)胞周期蛋白似乎有助于不通過G1限制點(diǎn)進(jìn)行傳代，而cdk2/細(xì)胞周期蛋白E復(fù)合物是從G1到S期轉(zhuǎn)換的關(guān)鍵。隨后通過S期和進(jìn)入G2的進(jìn)程被認(rèn)為需要cdk2/細(xì)胞周期蛋白A復(fù)合物。有絲分裂，和觸發(fā)它的G2到M期的轉(zhuǎn)換，兩者均受到cdk1及A和B型細(xì)胞周期蛋白復(fù)合物的調(diào)節(jié)。在G1期，視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤蛋白(Rb)和相關(guān)的袋狀蛋白(pocketprotein)例如p130，是cdk(2、4和6)/細(xì)胞周期蛋白復(fù)合物的底物。通過G1的進(jìn)程由于Rb和p130被cdk(4/6)/細(xì)胞周期蛋白-D復(fù)合物過度磷酸化從而失活而部分地促進(jìn)。Rb和p130的過度磷酸化造成轉(zhuǎn)錄因子例如E2F的釋放，并因此導(dǎo)致通過G1和進(jìn)入S期的進(jìn)程所必需的基因，例如細(xì)胞周期蛋白E的基因的表達(dá)。細(xì)胞周期蛋白E的表達(dá)促進(jìn)cdk2/細(xì)胞周期蛋白E復(fù)合物的形成，其通過Rb的進(jìn)一步磷酸化作用而放大或維持E2F水平。cdk2/細(xì)胞周期蛋白E復(fù)合物也磷酸化其它DNA復(fù)制所需的蛋白質(zhì)，例如NPAT，其涉及組蛋白生物合成。G1的進(jìn)程和G1/S的轉(zhuǎn)換也受到包含在cdk2/細(xì)胞周期蛋白E途徑中的有絲分裂原刺激的Myc途徑的調(diào)節(jié)。Cdk2還經(jīng)由p21水平的p53調(diào)節(jié)與p53介導(dǎo)的DNA損傷應(yīng)答途徑有聯(lián)系。p21為cdk2/細(xì)胞周期蛋白E的蛋白抑制劑，因此能夠阻斷或延遲G1/S轉(zhuǎn)換。cdk2/細(xì)胞周期蛋白E復(fù)合物因此可表示來自Rb、Myc和p53途徑的生物化學(xué)刺激在一定程度上被整合的點(diǎn)。因此Cdk2和/或cdk2/細(xì)胞周期蛋白E復(fù)合物代表了在異常分裂的細(xì)胞中中止或恢復(fù)對細(xì)胞周期的控制的良好治療靶點(diǎn)。cdk3在細(xì)胞周期中的確切角色并不清楚。目前為止還沒有同源的細(xì)胞周期蛋白伙伴被鑒定，但是cdk3的顯性負(fù)調(diào)節(jié)形式延遲G1期細(xì)胞，因此暗示cdk3具有調(diào)節(jié)G1/S轉(zhuǎn)換的作用。雖然大多數(shù)的cdks參與細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)，但有證據(jù)表明某些cdk家族成員參與了其它生物化學(xué)過程。以cdk5為例，它是神經(jīng)元正確發(fā)育所必需的，而且也參與了幾種神經(jīng)元的蛋白質(zhì)例如Tau、NUDE-1、synapsin1、DARPP32和Munc18/Syntaxin1A復(fù)合物的磷酸化作用。神經(jīng)元的cdk5通常通過與p35/p39蛋白質(zhì)的結(jié)合而活化。然而，Cdk5活性可通過結(jié)合p25(一種p35的截短類型)來去調(diào)節(jié)。p35到p25的轉(zhuǎn)化和隨后cdk5活性的去調(diào)節(jié)可由局部缺血、興奮性中毒和β-淀粉樣肽誘發(fā)。因而p25已經(jīng)牽涉到神經(jīng)變性性疾病例如阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制，因此作為針對這些疾病的治療靶點(diǎn)引起了人們的興趣。Cdk7是一種具有cdc2CAK活性并且結(jié)合細(xì)胞周期蛋白H的核蛋白。Cdk7已被鑒定為TFIIH轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的成分，其具有RNA聚合酶II的C-末端結(jié)構(gòu)域(CTD)活性。這和由Tat介導(dǎo)的生物化學(xué)途徑的HIV-1轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)有關(guān)。Cdk8結(jié)合細(xì)胞周期蛋白C并參與RNA聚合酶II的CTD的磷酸化作用。同樣地，cdk9/細(xì)胞周期蛋白-T1復(fù)合物(P-TEFb復(fù)合物)參與RNA聚合酶II對延伸的控制。HIV-1基因組通過病毒反式作用因子Tat經(jīng)由其與細(xì)胞周期蛋白T1的交互作用的轉(zhuǎn)錄活化也需要PTEF-b。因此cdk7、cdk8、cdk9和P-TEFb復(fù)合物是抗病毒治療的潛在靶點(diǎn)。在分子水平上，cdk/細(xì)胞周期蛋白復(fù)合物活性的介導(dǎo)需要一系列刺激性和抑制性的磷酸化或去磷酸化事件。Cdk磷酸化作用由一組cdk活化激酶(CAK)和/或諸如wee1、Myt1和Mik1的激酶來完成。去磷酸化作用由磷酸酯酶例如cdc25(a&c)、pp2a或KAP來完成。Cdk/細(xì)胞周期蛋白復(fù)合物的活性可進(jìn)一步由兩個(gè)家族的內(nèi)源性細(xì)胞蛋白質(zhì)抑制劑調(diào)節(jié)Kip/Cip家族或INK家族。INK蛋白特異性地結(jié)合cdk4和cdk6。P16ink4(也被稱為MTS1)是潛在的腫瘤抑制基因，其在大量原發(fā)癌中發(fā)生突變或缺失。Kip/Cip家族包含諸如p21Cip1，wafl、p27Kip1和p57kip2等蛋白質(zhì)。如先前所討論的，p21被p53誘導(dǎo)且能夠滅活cdk2/細(xì)胞周期蛋白(E/A)和cdk4/細(xì)胞周期蛋白(D1/D2/D3)復(fù)合物。在乳腺癌、結(jié)腸癌和前列腺癌中已經(jīng)觀察到非典型的低水平p27表達(dá)。相反，細(xì)胞周期蛋白E在實(shí)體瘤中的過表達(dá)顯示與患者預(yù)后不良相關(guān)。細(xì)胞周期蛋白D1的過表達(dá)與食道癌、乳腺癌、鱗狀細(xì)胞癌和非小細(xì)胞肺癌相關(guān)。上面已概述了Cdks及其相關(guān)蛋白質(zhì)在增殖細(xì)胞中協(xié)調(diào)和驅(qū)動(dòng)細(xì)胞周期的關(guān)鍵性角色。還描述了一些其中cdks起關(guān)鍵作用的生化途徑。因此，開發(fā)一種采用靶向一類cdks或特定cdks的治療法來治療增殖疾病如癌癥的單一療法可能是非常需要的。還可以考慮將cdk抑制劑用于治療其它病癥例如病毒感染、自身免疫疾病和神經(jīng)變性疾病。當(dāng)與現(xiàn)存的或新的治療劑組合治療時(shí)，靶向cdk的治療在前述疾病的治療中也可提供臨床益處。以cdk為靶點(diǎn)的抗癌治療可能具有優(yōu)于多種現(xiàn)有抗腫瘤劑的優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)樗鼈儾慌cDNA直接作用，因此降低了繼發(fā)腫瘤發(fā)展的危險(xiǎn)。糖原合成酶激酶糖原合成酶激酶-3(GSK3)是一種絲氨酸-蘇氨酸激酶，在人類中以兩種廣泛表達(dá)的同種型存在(GSK3α&βGSK3β)。GSK3參與胚胎發(fā)育、蛋白質(zhì)合成、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化、微管動(dòng)力學(xué)、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性和細(xì)胞凋亡。因而GSK3涉及疾病狀態(tài)的進(jìn)程，例如糖尿病、癌、阿爾茨海默病、中風(fēng)、癲癇、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病和/或頭部外傷。系統(tǒng)發(fā)育的GSK3與細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)密切相關(guān)。被GSK3識別的肽底物共有序列為(Ser/Thr)-X-X-X-(pSer/pThr)，其中X為任意氨基酸(在(n+1)、(n+2)、(n+3)位)，pSer和pThr分別是磷酸化絲氨酸和磷酸化蘇氨酸(n+4)。GSK3在(n)位磷酸化第一個(gè)絲氨酸或蘇氨酸。第(n+4)位的磷酸-絲氨酸或磷酸-蘇氨酸是啟動(dòng)GSK3以得到最大底物轉(zhuǎn)換所必需的。GSK3α在Ser21，或GSK3β在Ser9的磷酸化引起GSK3的抑制作用。突變和肽競爭研究已經(jīng)引出了GSK3磷酸化的N末端通過自動(dòng)抑制機(jī)制能夠與磷酸化的肽底物(S/TXXXpS/pT)競爭的模型。也有資料提出GSK3α和GSKβ可以分別由酪氨酸279和216的磷酸化作用進(jìn)行精細(xì)地調(diào)節(jié)。這些殘基向Phe的突變引起體內(nèi)激酶活性的降低。GSK3β的X射線晶體結(jié)構(gòu)有助于揭示GSK3激活和調(diào)節(jié)的所有方面。GSK3構(gòu)了哺乳動(dòng)物胰島素應(yīng)答途徑的一部分且能夠磷酸化和因此滅活糖原合成酶。由此，通過抑制GSK3而增量調(diào)節(jié)糖原合成酶活性并由此增量調(diào)節(jié)糖原合成已被視為對抗II型或非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)的可能手段，該病癥是一種其中機(jī)體組織變得對胰島素刺激有耐受性的病癥。肝、脂肪或肌肉組織中的細(xì)胞對胰島素的應(yīng)答被結(jié)合于細(xì)胞外胰島素受體的胰島素觸發(fā)。它造成胰島素受體底物(IRS)蛋白質(zhì)的磷酸化和隨后向細(xì)胞膜的募集。IRS蛋白質(zhì)的進(jìn)一步磷酸化啟動(dòng)了磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)向細(xì)胞膜的聚集，其能夠釋放出第二信使磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸。它促進(jìn)3-肌醇磷脂依賴性蛋白質(zhì)激酶1(PDK1)和蛋白激酶B(PKB或Akt)在膜上的共定位，在那里PDK1激活PKB。PKB能分別通過Ser9或ser21的磷酸化來磷酸化并借此抑制GSK3α及/或GSKβ。GSK3的抑制接著觸發(fā)糖原合成酶活性的上調(diào)。能抑制GSK3的治療劑因此能夠誘發(fā)類似于在胰島素刺激中觀察到的那些細(xì)胞應(yīng)答。GSK3的另一個(gè)體內(nèi)底物是真核細(xì)胞蛋白質(zhì)合成起始因子2B(eIF2B)。eIF2B通過磷酸化而失活，因此能夠抑制蛋白質(zhì)生物合成。因此，GSK3的抑制，例如通過“哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白”(mTOR)的失活，可上調(diào)蛋白質(zhì)生物合成。最后，有一些通過促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)路徑，使GSK3被激酶例如促分裂原活化蛋白激酶活化的蛋白激酶1(MAPKAP-K1或RSK)磷酸化而調(diào)節(jié)GSK3活性的證據(jù)。這些資料提示GSK3活性可受到細(xì)胞分裂、胰島素及氨基酸刺激的調(diào)控。已知GSK3β也是脊椎動(dòng)物Wnt信號途徑中的一種重要成分。已經(jīng)證實(shí)這條生物化學(xué)途徑對于正常胚胎發(fā)育很重要且可調(diào)節(jié)正常組織中的細(xì)胞增殖。GSK3對于Wnt刺激的應(yīng)答是被抑制。這可導(dǎo)致GSK3底物例如Axin、腺瘤性結(jié)腸息肉病(APC)的基因產(chǎn)物和β-連環(huán)蛋白的去磷酸化。Wnt途徑的異常調(diào)節(jié)與許多癌有關(guān)。APC和/或β-連環(huán)蛋白中的突變常見于結(jié)腸直腸癌和其它的腫瘤中。β-連環(huán)蛋白也已顯示出在細(xì)胞附著中的重要性。因此GSK3也可在一定程度上調(diào)節(jié)細(xì)胞附著過程。除了已描述的生化途徑外，也有GSK3通過細(xì)胞周期蛋白D1的磷酸化來參與細(xì)胞分裂的調(diào)節(jié)、參與轉(zhuǎn)錄因子例如c-Jun、CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白α(C/EBPα)、c-Myc和/或其它底物如激活T細(xì)胞核因子(NFATc)、熱休克因子-1(HSF-1)和c-AMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白(CREB)的磷酸化的資料。GSK3還顯示出在調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡中起作用，雖然有組織特異性。GSK3經(jīng)由促細(xì)胞凋亡機(jī)理在調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡中的作用可能與其中可發(fā)生神經(jīng)元細(xì)胞凋亡的醫(yī)學(xué)病癥密切相關(guān)。這些病癥的例子是頭部外傷、中風(fēng)、癲癇、阿爾茨海默病和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病、進(jìn)行性核上性麻痹、皮質(zhì)基底核變性和皮克氏病。在體外已經(jīng)證實(shí)GSK3能夠過度磷酸化微管體相關(guān)蛋白Tau。Tau的過度磷酸化破壞了它與微管的正常結(jié)合，而且可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Tau微絲的形成。據(jù)信這些微絲的不斷蓄積可最終導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙和變性。因此通過抑制GSK3來抑制Tau的磷酸化可提供一種限制和/或預(yù)防神經(jīng)變性效應(yīng)的方法。彌漫型大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)細(xì)胞周期的進(jìn)程是由細(xì)胞周期蛋白、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)和作為細(xì)胞周期負(fù)調(diào)控蛋白的CDK抑制因子(CDKi)的聯(lián)合作用來調(diào)控的。p27KIP1是細(xì)胞周期調(diào)控中關(guān)鍵的CDKi，其降解是G1/S的轉(zhuǎn)換所必需的。盡管在增殖的淋巴細(xì)胞中缺乏p27KIP1的表達(dá)，但已經(jīng)報(bào)道了一些侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤顯示出反常的p27KIP1染色。在此類型的淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)了p27KIP1異常的高表達(dá)。在單變量及多變量分析中，這些發(fā)現(xiàn)的臨床相關(guān)性分析顯示，在此類型腫瘤中高水平的p27KIP1的表達(dá)是不良的預(yù)后指標(biāo)。這些結(jié)果顯示彌漫型大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)中有異常的p27KIP1表達(dá)，具有不良的臨床特征，提示通過與其它細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子蛋白的交互作用可導(dǎo)致該異常的p27KIPl蛋白質(zhì)失去功能。(Br.J.Cancer.1999Jul；80(9)1427-34.p27KIPl在彌漫型大B細(xì)胞淋巴瘤中異常表達(dá)并且與不良的臨床結(jié)果有關(guān)。SaezA，SanchezE，Sanchez-BeatoM，CruzMA，ChaconI，MunozE，CamachoFI，Martinez-MonteroJC，MollejoM，GarciaJF，PirisMA.DepartmentofPathology，VirgendelaSaludHospital，Toledo，Spain.)慢性淋巴性白血病B細(xì)胞慢性淋巴性白血病(CLL)是西半球最常見的白血病，且每年約有10,000個(gè)新病例被診斷(ParkerSL，TongT，BoldenS，WingoPACancerstatistics，1997.Ca.Cancer.J.Clin.475，(1997))。相對于其它形式的白血病，CLL的總的預(yù)后良好，即使是最晚期的患者也有3年的存活中位值。與先前使用的以烷化劑為基礎(chǔ)的治療相比，加入氟達(dá)拉濱(fludarabine)作為CLL癥狀患者的起始治療可導(dǎo)致較高比率的完全響應(yīng)(27％對3％)和無進(jìn)展的存活期(33對17個(gè)月)。雖然在治療后達(dá)到臨床上的完全響應(yīng)是改進(jìn)CLL存活率的最初步驟，但多數(shù)患者并未達(dá)到完全緩解或?qū)Ψ_(dá)拉濱沒有反應(yīng)。再者，所有用氟達(dá)拉濱治療的CLL患者最后都復(fù)發(fā)，因而使其只能用作單純的舒緩性藥劑(RaiKR，PetersonB，EliasL，ShepherdL，HinesJ，NelsonD，ChesonB，KolitzJ，SchifferCAArandomizedcomparisonoffludarabineandchlorambucilforpatientswithpreviouslyuntreatedchroniclymphocyticleukemia.ACALGBSWOG，CTG/NCI-CandECOGInter-GroupStudy.Blood88141a，1996(摘要552，suppl1)。因此，如果想實(shí)現(xiàn)該疾病治療的進(jìn)一步改進(jìn)，必需鑒定具有補(bǔ)充氟達(dá)拉濱的細(xì)胞毒性和去除由固有的CLL耐藥性因子誘發(fā)的耐藥性的新作用機(jī)制的新藥劑。關(guān)于CLL患者對治療反應(yīng)較差和不良存活率的研究得最為廣泛的標(biāo)準(zhǔn)預(yù)測因子是異常的p53功能，其以點(diǎn)突變或染色體17p13缺失為特征。的確，事實(shí)上對烷化劑或嘌呤類似物的治療沒有反應(yīng)已在那些具有異常p53功能的CLL患者的多種單一機(jī)構(gòu)的病例系列中被證明。一種有能力克服與CLL的p53突變有關(guān)的抗藥性的治療劑的引入，將可能為成為該病治療的重要進(jìn)步。細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶的抑制劑福拉利多(flavopiridol)和CYC202在體外可誘發(fā)來自B細(xì)胞慢性淋巴性白血病(B-CLL)的惡性細(xì)胞的凋亡。福拉利多給藥造成對caspase3活性的刺激和p27(kip1)的caspase-依賴性的分解，p27是一種細(xì)胞周期的負(fù)調(diào)控因子，其在B-CLL中過表達(dá)。(Blood.1998Nov15；92(10)3804-16Flavopiridolinducesapoptosisinchroniclymphocyticleukemiacellsviaactivationofcaspase-3withoutevidenceofbcl-2modulationordependenceonfunctionalp53.ByrdJC，ShinnC，WaselenkoJK，F(xiàn)uchsEJ，LehmanTA，NguyenPL，F(xiàn)linnIW，DiehlLF，SausvilleE，GreverMR)。現(xiàn)有技術(shù)來自DuPont的WO02/34721公開了一種作為細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑的茚并[1，2-c]吡唑-4-酮。來自BristolMyersSquibb的WO01/81348描述了5-硫-、亞磺酰基-和磺酰基吡唑并[3，4-b]-吡啶作為細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑的用途。同樣來自BristolMyersSquibb的WO00/62778公開了一種蛋白酪氨酸激酶抑制劑。來自Cyclacel的WO01/72745A1描述了2-取代的4-雜芳基-嘧啶及其制備、包含它們的藥物組合物和其作為細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)抑制劑的用途以及其在治療增殖性疾病例如癌癥、白血病、銀屑病等中的用途。來自Agouron的WO99/21845描述了一種用于抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)，例如CDK1、CDK2、CDK4和CDK6的4-氨基噻唑衍生物。該發(fā)明還涉及包含該化合物的藥物組合物的治療或預(yù)防用途，和通過給予有效量的該化合物來治療惡性病和其它疾病的方法。來自Agouron的WO01/53274公開了一種作為CDK激酶抑制劑的化合物，其可包含連接到含N雜環(huán)基團(tuán)的被酰胺取代的苯環(huán)。WO01/98290(Pharmacia&Upjohn)公開了一種作為蛋白激酶抑制劑的3-氨基羰基-2-酰胺基-噻吩衍生物。來自Agouron的WO01/53268和WO01/02369公開了通過抑制蛋白激酶例如細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶或酪氨酸激酶來調(diào)節(jié)或抑制細(xì)胞增殖的化合物。Agouron的化合物具有直接地或經(jīng)由CH＝CH或CH＝N基團(tuán)連接至吲唑環(huán)的3-位的芳基或雜芳基環(huán)。WO00/39108和WO02/00651(兩者皆屬于DuPont醫(yī)藥)描述了雜環(huán)化合物，它是胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶，尤其是Xa因子和凝血酶的抑制劑。據(jù)稱該化合物可用作抗凝血?jiǎng)┗蛴糜陬A(yù)防血栓栓塞癥。US2002/0091116(Zhu等人)、WO01/19798和WO01/64642各自公開了作為Xa因子抑制劑的不同組的雜環(huán)化合物。公開和例舉了一些1-取代的吡唑甲酰胺類化合物。US6,127,382，WO01/70668、WO00/68191、WO97/48672，WO97/19052和WO97/19062(均屬于Allergan)各自公開了用于治療包括癌在內(nèi)的各種過度增殖疾病的具有類視色素活性的化合物。WO02/070510(拜耳)描述了一種用于治療心血管疾病的氨基-二羧酸化合物。雖然一般性地提及了吡唑類，但在此份文件中沒有吡唑的特定實(shí)施例。WO97/03071(KnollAG)公開了一種用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的雜環(huán)基-甲酰胺衍生物。一般性地提及了吡唑作為雜環(huán)基的例子，但是沒有公開或例舉具體的吡唑化合物。WO97/40017(NovoNordisk)描述了作為蛋白酪氨酸磷酸酶的調(diào)節(jié)劑的化合物。WO03/020217(Univ.Connecticut)公開了一種用于治療神經(jīng)病癥的大麻堿(cannabinoid)受體調(diào)節(jié)劑吡唑3-酰胺。其中描述了(第15頁)該化合物可被用于癌癥化療中，但并不清楚該化合物作為抗癌劑是否有效或其是否為了其它目的而給藥。WO01/58869(BristolMyersSquibb)公開了可用于治療多種疾病的大麻堿受體調(diào)節(jié)劑。所預(yù)見的主要用途為治療呼吸疾病，盡管提及了癌的治療。WO01/02385(AventisCropScience)公開了作為殺真菌劑的1-(喹啉-4-基)-1H-吡唑衍生物。其中公開了作為合成中間體的1-未取代的吡唑。WO2004/039795(Fujisawa)公開了作為載脂蛋白B分泌抑制劑的包含1-取代的吡唑基團(tuán)的酰胺。據(jù)稱該化合物可用于治療高血脂等病癥。WO2004/000318(CellularGenomics)公開了作為激酶調(diào)節(jié)劑的各種氨基-取代的單環(huán)類。無吡唑類的例舉化合物。我們早先的待批申請WO2005/012256，其在本申請的優(yōu)先權(quán)日之后公開，公開了作為CDK和GSK-3激酶抑制劑的3，4-二取代的吡唑化合物。發(fā)明概述本發(fā)明提供具有細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制或調(diào)節(jié)活性以及糖原合成酶激酶-3(GSK3)抑制或調(diào)節(jié)活性的化合物，且預(yù)期其可用于預(yù)防或治療由激酶介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病癥。因此，例如，可預(yù)見本發(fā)明化合物將可用于減輕或降低癌癥的發(fā)生率。在第一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其鹽、互變異構(gòu)體、溶劑合物或N-氧化物；其中R1選自(a)2，6-二氯苯基；(b)2，6-二氟苯基；(c)2，3，6-三取代的苯基基團(tuán)，其中該苯基基團(tuán)的取代基選自氟、氯、甲基和甲氧基；和(d)R0基團(tuán)，其中R0為具有3到12個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)；或任選地被一個(gè)或多個(gè)選自氟、羥基、氰基、C1-4烴氧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基和具有3到12個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)的取代基所取代的C1-8烴基基團(tuán)，其中烴基基團(tuán)的1或2個(gè)碳原子任選地被選自O(shè)、S、NH、SO、SO2的原子或基團(tuán)所置換；R2a和R2b各自為氫或甲基；并且其中A.當(dāng)R1是(a)2，6-二氯苯基且R2a和R2b均是氫時(shí)；則R3可為(i)下式的基團(tuán)其中R4是C1-4烷基；和B.當(dāng)R1是(b)2，6-二氟苯基且R2a和R2b均是氫時(shí)；則R3可為(ii)N-取代的4-哌啶基基團(tuán)，其中N-取代基為C1-4烷氧基羰基；和C.當(dāng)R1為(c)2，3，6-三取代的苯基基團(tuán)，其中該苯基基團(tuán)的取代基選自氟、氯、甲基和甲氧基；且R2a和R2b均是氫時(shí)；則R3可選自如本文所定義的基團(tuán)(i)和(iii)；D.當(dāng)R1是(d)R0基團(tuán)時(shí)，其中R0是具有3到12個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)；或任選地被一個(gè)或多個(gè)選自氟、羥基、氰基、C1-4烴氧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基和具有3到12個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)的取代基所取代的C1-8烴基基團(tuán)，且其中烴基的1或2個(gè)碳原子可任選地被選自O(shè)、S、NH、SO、SO2的原子或基團(tuán)置換；則R3可為(iii)下式的基團(tuán)其中R7a選自.除了C1-4烷基之外的未取代的C1-4烴基；.被一個(gè)或多個(gè)選自C3-6環(huán)烷基、氟、氯、甲基磺酰基、乙酰氧基、氰基、甲氧基和NR5R6基團(tuán)的取代基所取代的C1-4烴基；和.-(CH2)nR8基團(tuán)，其中n為0或1且R8選自C3-6環(huán)烷基；氧雜-C4-6環(huán)烷基；任選地被一個(gè)或多個(gè)選自氟、氯、甲氧基、氰基、甲基和三氟甲基的取代基所取代的苯基；氮雜-雙環(huán)烷基基團(tuán)；和包含一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子且任選地被甲基、甲氧基、氟、氯或NR5R6基團(tuán)取代的五元雜芳基；但是化合物4-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯除外。本發(fā)明還提供了.如本文所定義的式(I)化合物或其任何亞組或?qū)嵗溆糜陬A(yù)防或治療由細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶或糖原合成酶激酶-3介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病癥。.一種預(yù)防或治療由細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶或糖原合成酶激酶-3介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病癥的方法，該方法包括將本文所定義的式(I)化合物或其任何亞組或?qū)嵗o予需要它們的患者。.一種減輕或降低由細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶或糖原合成酶激酶-3介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病癥發(fā)生率的方法，該方法包括將本文所定義的式(I)化合物或其任何亞組或?qū)嵗o予需要它們的患者。.一種在哺乳動(dòng)物中治療包含或起因于異常細(xì)胞生長的疾病或病癥的方法，該方法包括給予哺乳動(dòng)物抑制異常細(xì)胞生長有效量的本文所定義的式(I)化合物或其任何亞組或?qū)嵗?一種在哺乳動(dòng)物中減輕或降低包含或起因于異常細(xì)胞生長的疾病或病癥發(fā)生率的方法，該方法包括給予哺乳動(dòng)物抑制異常細(xì)胞生長有效量的本文所定義的式(I)化合物或其任何亞組或?qū)嵗?一種在哺乳動(dòng)物中治療包含或起因于異常細(xì)胞生長的疾病或病癥的方法，該方法包括將抑制cdk激酶(例如cdk1或cdk2)或糖原合成酶激酶-3活性有效量的本文所定義的式(I)化合物或其任何亞組或?qū)嵗o予哺乳動(dòng)物。.一種在哺乳動(dòng)物中減輕或降低包含或起因于異常細(xì)胞生長的疾病或病癥發(fā)生率的方法，該方法包括將抑制cdk激酶(例如cdk1或cdk2)或糖原合成酶激酶-3活性有效量的本文所定義式(I)化合物或其任何亞組或?qū)嵗o予哺乳動(dòng)物。.一種抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶或糖原合成酶激酶-3的方法，該方法包括使激酶與本文所定義的式(I)的激酶抑制性化合物或其任何亞組或?qū)嵗佑|。.一種調(diào)節(jié)細(xì)胞過程(例如細(xì)胞分裂)的方法，該方法通過使用本文所定義的式(I)化合物或其任何亞組或?qū)嵗种萍?xì)胞周期蛋白依賴性激酶或糖原合成酶激酶-3的活性來實(shí)現(xiàn)。.本文所定義的式(I)化合物或其任何亞組或?qū)嵗溆糜陬A(yù)防或治療文中所定義的疾病狀態(tài)。.本文所定義的式(I)化合物或其任何亞組或?qū)嵗糜谏a(chǎn)藥物的用途，其中該藥物用于任意一種或多種本文所定義的用途。.一種藥物組合物，其包含本文所定義的式(I)化合物或其任何亞組或?qū)嵗涂伤幱幂d體。.一種適于口服給藥形式的藥物組合物，其包含本文所定義的式(I)化合物或其任何亞組或?qū)嵗涂伤幱幂d體。.一種水溶液形式的藥物組合物，該藥物組合物包含鹽形式的本文所定義的式(I)化合物或其任何亞組或?qū)嵗擕}具有高于25mg/ml的水溶解度，通常高于50mg/ml并優(yōu)選高于100mg/ml。.用于藥物的本文所定義的式(I)化合物或其任何亞組或?qū)嵗?一種診斷和治療由細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病癥的方法，該方法包括(i)篩選患者以確定該患者正在患有或可能罹患的疾病狀態(tài)或病癥是否對采用抗細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶活性的化合物所進(jìn)行的治療敏感；(ii)當(dāng)患者的疾病或病癥被指示是敏感的時(shí)，給予患者本文所定義的式(I)化合物或其任何亞組或?qū)嵗?本文所定義的式(I)化合物或其任何亞組或?qū)嵗谏a(chǎn)用于治療或預(yù)防患者的疾病狀態(tài)或病癥的藥物中的用途，其中所述患者已被檢查并確定為患有對用具有抗細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶活性的化合物進(jìn)行的治療敏感的疾病狀態(tài)或病癥或者有罹患這些疾病或病癥的風(fēng)險(xiǎn)。.用于抑制哺乳動(dòng)物腫瘤生長的本文所定義的式(I)化合物或其任何亞組或?qū)嵗?用于抑制腫瘤細(xì)胞生長(如在哺乳動(dòng)物中)的本文所定義的式(I)化合物或其任何亞組或?qū)嵗?用于抑制哺乳動(dòng)物(如人類)中腫瘤生長的方法，該方法包括給予哺乳動(dòng)物(如人類)抑制腫瘤生長有效量的本文所定義的式(I)化合物或其任何亞組或?qū)嵗?用于抑制腫瘤細(xì)胞(諸如存在于哺乳動(dòng)物例如人類中的腫瘤細(xì)胞)生長的方法，該方法包括使腫瘤細(xì)胞接觸抑制腫瘤生長有效量的本文所定義的式(I)化合物或其任何亞組或?qū)嵗?用于任何上面所述和本文別處所述的用途和方法的本文所定義的化合物。一般優(yōu)選和定義在該部分中以及在本申請的所有其它部分中，除非上下文中另有指示，所指式(I)化合物包括如本文所定義的式(I)的所有亞組并且術(shù)語‘亞組’包括在本文中所定義的所有優(yōu)選選擇、具體實(shí)施方案、實(shí)施例和具體化合物。而且，所指式(I)的化合物和其亞組包括其離子形式、鹽、溶劑合物、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、酯、前藥、同位素及保護(hù)形式，如下所討論-優(yōu)選其鹽或互變異構(gòu)體或異構(gòu)體或N-氧化物或溶劑合物-更優(yōu)選其鹽或互變異構(gòu)體或N-氧化物或溶劑合物。下列一般優(yōu)選選擇和定義將適用于各R1到R8，以及它們的各種亞組、亞定義、實(shí)施例和實(shí)施方案，除非上下文另有指示。任何在本文中所指式(I)也指在式(I)范圍內(nèi)的化合物的任何亞組和其任何優(yōu)選選擇和實(shí)施例，除非上下文另有指示。如本文所用的“碳環(huán)”和“雜環(huán)”基團(tuán)，除非上下文另有指示，包括芳香族和非芳香族環(huán)系統(tǒng)二者。因此，例如，術(shù)語“碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)”在其范圍內(nèi)包括芳香族、非芳香族、不飽和、部分飽和及完全飽和的碳環(huán)和雜環(huán)環(huán)系統(tǒng)。通常，該基團(tuán)可為單環(huán)或雙環(huán)且可包含例如3到12個(gè)環(huán)原子，更通常是5到10個(gè)環(huán)原子。單環(huán)基團(tuán)的例子是那些包含3、4、5、6、7、和8個(gè)環(huán)原子，更通常是3到7個(gè)，優(yōu)選5或6個(gè)環(huán)原子的基團(tuán)。雙環(huán)基團(tuán)的例子為那些包含8、9、10、11和12個(gè)環(huán)原子，更通常是9或10個(gè)環(huán)原子的基團(tuán)。碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)可為具有5到12個(gè)環(huán)原子，更通常是5到10個(gè)環(huán)原子的芳基或雜芳基基團(tuán)。本文所用的術(shù)語“芳基”是指具有芳香族特性的碳環(huán)基團(tuán)，術(shù)語“雜芳基”在本文中用于表示具有芳香族特性的雜環(huán)基團(tuán)。術(shù)語“芳基”和“雜芳基”涵蓋其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)是非芳香性的多環(huán)(例如二環(huán))環(huán)系，前提是至少一個(gè)環(huán)是芳香性的。在該多環(huán)系統(tǒng)中，基團(tuán)可通過芳香族環(huán)或非芳族環(huán)連接。芳基或雜芳基基團(tuán)可為單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)并且可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基，例如一個(gè)或多個(gè)如本文所定義的R15基團(tuán)所取代。術(shù)語“非芳香族基團(tuán)”包括沒有芳香族特性的不飽和環(huán)系統(tǒng)、部分飽和及完全飽和的碳環(huán)和雜環(huán)環(huán)系統(tǒng)。術(shù)語“不飽和”和“部分飽和”是指其中環(huán)結(jié)構(gòu)包含共享一個(gè)以上價(jià)鍵的原子的環(huán)，也就是該環(huán)包含至少一個(gè)多重鍵例如C＝C、C≡C或N＝C鍵。術(shù)語“完全飽和”和“飽和”是指其中環(huán)原子之間沒有多重鍵的環(huán)。飽和碳環(huán)基團(tuán)包括如下所定義的環(huán)烷基基團(tuán)。部分飽和的碳環(huán)基團(tuán)包括如下所定義的環(huán)烯基基團(tuán)，例如環(huán)戊烯基、環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基。環(huán)烯基基團(tuán)的其它例子為環(huán)己烯基。雜芳基基團(tuán)的實(shí)例為包含五到十兩個(gè)環(huán)原子，更通常是五到十個(gè)環(huán)原子的單環(huán)和雙環(huán)基團(tuán)。雜芳基基團(tuán)可以是例如五或六元單環(huán)或由稠合的五元及六元環(huán)或者兩個(gè)稠合的六元環(huán)形成的，或者進(jìn)一步舉例，由兩個(gè)稠合的五元環(huán)形成的雙環(huán)結(jié)構(gòu)。每個(gè)環(huán)可包含最多約四個(gè)通常選自氮、硫和氧的雜原子。通常，雜芳基環(huán)包含最多4個(gè)雜原子，更通常最多3個(gè)雜原子，更通常是最多2個(gè)，例如單個(gè)雜原子。在一個(gè)實(shí)施方案中，雜芳基環(huán)包含至少一個(gè)環(huán)氮原子。該雜芳基環(huán)中的氮原子可以是堿性的，如在咪唑或吡啶的情況中，或基本上是非堿性的，如在吲哚或吡咯氮的情況中。一般而言，存在于雜芳基基團(tuán)、包括該環(huán)的任何氨基取代基中的堿性氮原子的數(shù)目少于五個(gè)。五元雜芳基基團(tuán)的例子包括但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、呋咱、噁唑、噁二唑、噁三唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、吡唑、三唑和四唑基團(tuán)。六元雜芳基基團(tuán)的例子包括但不限于吡啶、吡嗪、噠嗪、嘧啶和三嗪。雙環(huán)雜芳基基團(tuán)可為例如一種選自下列的基團(tuán)a)稠合至包含1、2或3個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)的苯環(huán)；b)稠合至包含1、2或3個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)的吡啶環(huán)；c)稠合至包含1或2個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)的嘧啶環(huán)；d)稠合至包含1、2或3個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)的吡咯環(huán)；e)稠合至包含1或2個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)的吡唑環(huán)；f)稠合至包含1或2個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)的吡嗪環(huán)；g)稠合至包含1或2個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)的咪唑環(huán)；h)稠合至包含1或2個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)的噁唑環(huán)；i)稠合至包含1或2個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)的異噁唑環(huán)；j)稠合至包含1或2個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)的噻唑環(huán)；K)稠合至包含1或2個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)的異噻唑環(huán)；1)稠合至包含1、2或3個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)的噻吩環(huán)；m)稠合至包含1、2或3個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)的呋喃環(huán)；n)稠合至包含1、2或3個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)的環(huán)己基環(huán)；和o)稠合至包含1、2或3個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)的環(huán)戊基環(huán)。雙環(huán)雜芳基基團(tuán)的一個(gè)亞組由上述(a)至(e)以及(g)至(o)組所組成。包含稠合至另一個(gè)五元環(huán)的五元環(huán)的雙環(huán)雜芳基基團(tuán)的具體例子包括但不限于咪唑并噻唑(例如咪唑并[2，1-b]噻唑)和咪唑并咪唑(例如咪唑并[1，2-a]咪唑)。包含稠合至五元環(huán)的六元環(huán)的雙環(huán)雜芳基基團(tuán)的具體例子包括但不限于苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噁唑、異苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、異苯并呋喃、吲哚、異吲哚、吲嗪、二氫吲哚、異二氫吲哚、嘌呤(例如，腺嘌呤、鳥嘌呤)、吲唑、吡唑并嘧啶(例如吡唑并[1，5-a]嘧啶)、三唑并嘧啶(例如[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶)、苯并間二氧雜環(huán)戊烯和吡唑并吡啶(例如吡唑并[1，5-a]吡啶)基團(tuán)。包含兩個(gè)稠合六元環(huán)的雙環(huán)雜芳基基團(tuán)的具體例子包括但不限于喹啉、異喹啉、苯并二氫吡喃、二氫苯并噻喃、苯并吡喃、異苯并吡喃、苯并二氫吡喃、異苯并二氫吡喃、苯并二噁烷、喹嗪、苯并噁嗪、苯并二嗪、吡啶并吡啶、1，4-二氮雜萘、喹唑啉、1，2-二氮雜萘、2，3-二氮雜萘、萘啶和喋啶基團(tuán)。一個(gè)雜芳基基團(tuán)的亞組包含吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、三唑基、四唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二氫吡喃基、二氫苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑、苯并噻唑基和苯并異噻唑、異苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、吲嗪基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、嘌呤基(例如，腺嘌呤、鳥嘌呤)、吲唑基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并吡喃基、異苯并吡喃基、異苯并二氫吡喃基、苯并二噁烷基、喹嗪基、苯并噁嗪基、苯并二嗪基、吡啶并吡啶基、1，4-二氮雜萘基、喹唑啉基、1，2-二氮雜萘基、2，3-二氮雜萘基、萘啶基和喋啶基基團(tuán)。包含芳香族環(huán)和非芳香族環(huán)的多環(huán)芳基和雜芳基基團(tuán)的實(shí)例包括四氫萘、四氫異喹啉、四氫喹啉、二氫苯并噻吩、二氫苯并呋喃、2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯、4，5，6，7-四氫苯并呋喃、二氫吲哚和1，2-二氫化茚基團(tuán)。碳環(huán)芳基基團(tuán)的實(shí)例包括苯基、萘基、茚基和四氫萘基基團(tuán)。非芳香族雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括具有3至12個(gè)環(huán)原子，通常是4至12個(gè)環(huán)原子，更通常是5至10個(gè)環(huán)原子的未取代或被(一個(gè)或多個(gè)R15基團(tuán))取代的雜環(huán)基團(tuán)。該基團(tuán)可為單環(huán)或雙環(huán)，并且通常具有1至5個(gè)通常選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子(更通常是1、2、3或4個(gè)環(huán)雜原子)。當(dāng)存在硫時(shí)，只要相鄰原子和基團(tuán)的性質(zhì)允許，它可以以-S-、-S(O)-或-S(O)2-存在。雜環(huán)基團(tuán)可包含例如環(huán)醚部分(例如在四氫呋喃和二噁烷中)、環(huán)硫醚部分(例如在四氫噻吩和二噻烷中)、環(huán)胺部分(例如在吡咯烷中)、環(huán)酰胺部分(例如在吡咯烷酮中)、環(huán)硫酰胺、環(huán)硫酯、環(huán)酯部分(例如在丁內(nèi)酯中)、環(huán)砜(例如在環(huán)丁砜和環(huán)丁烯砜中)、環(huán)狀亞砜、環(huán)狀磺酰胺和其組合(例如嗎啉和硫嗎啉和其S-氧化物和S，S-二氧化物)。雜環(huán)基團(tuán)的其它實(shí)例是那些包含環(huán)脲部分的基團(tuán)(例如在咪唑啉-2-酮中)。在一個(gè)雜環(huán)基團(tuán)的亞組中，雜環(huán)基團(tuán)包含環(huán)醚部分(例如在四氫呋喃和二噁烷中)、環(huán)硫醚部分(例如在四氫噻吩和二噻烷中)、環(huán)胺部分(例如在吡咯烷中)、環(huán)砜(例如在環(huán)丁砜和環(huán)丁烯砜中)、環(huán)狀亞砜、環(huán)狀磺酰胺和其組合(例如硫嗎啉)。單環(huán)非芳香族雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括5-、6-和7-元單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)。具體實(shí)例包括嗎啉、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、吡喃(2H-吡喃或4H-吡喃)、二氫噻吩、二氫吡喃、二氫呋喃、二氫噻唑、四氫呋喃、四氫噻吩、二噁烷、四氫吡喃(例如4-四氫吡喃基)、咪唑啉、咪唑啉酮、噁唑啉、噻唑啉、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪和N-烷基哌嗪類例如N-甲基哌嗪。另一個(gè)例子包括硫嗎啉和其S-氧化物和S，S-二氧化物(特別是硫嗎啉)。另一個(gè)例子還包括氮雜環(huán)丁烷、哌啶酮、哌嗪酮和N-烷基哌啶例如N-甲基哌啶。非芳香族雜環(huán)基團(tuán)優(yōu)選的亞組由飽和基團(tuán)例如氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫嗎啉、硫嗎啉S，S-二氧化物、哌嗪、N-烷基哌嗪和N-烷基哌啶所組成。非芳香族雜環(huán)基團(tuán)的另一個(gè)亞組由吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫嗎啉、硫嗎啉S，S-二氧化物、哌嗪和N-烷基哌嗪例如N-甲基哌嗪所組成。雜環(huán)基團(tuán)的一個(gè)具體亞組由吡咯烷、哌啶、嗎啉和N-烷基哌嗪(例如N-甲基哌嗪)和任選的硫嗎啉所組成。非芳香族碳環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括環(huán)烷基基團(tuán)例如環(huán)己基和環(huán)戊基、環(huán)烯基基團(tuán)例如環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基，以及環(huán)己二烯基、環(huán)辛四烯基、四氫萘基和十氫萘基。優(yōu)選的非芳香族碳環(huán)基團(tuán)是單環(huán)，最優(yōu)選飽和單環(huán)。典型的例子為三、四、五和六元飽和碳環(huán)，例如任選地被取代的環(huán)戊基和環(huán)己基環(huán)。一個(gè)非芳香族碳環(huán)基團(tuán)的亞組包括未取代或被(一個(gè)或多個(gè)R15基團(tuán))取代的單環(huán)基團(tuán)，特別是飽和單環(huán)基團(tuán)，例如環(huán)烷基基團(tuán)。該環(huán)烷基基團(tuán)的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基；更通常是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基，特別是環(huán)己基。非芳香族環(huán)基團(tuán)的另一個(gè)例子包括橋環(huán)系統(tǒng)例如雙環(huán)烷烴和氮雜雙環(huán)烷烴，雖然該橋環(huán)系統(tǒng)通常并不優(yōu)選。“橋環(huán)系統(tǒng)”表示其中兩個(gè)環(huán)共享兩個(gè)以上原子的環(huán)系統(tǒng)，參見例如高等有機(jī)化學(xué)(AdvancedOrganicChemistry)，JerryMarch，第4版，WileyInterscience，第131-133頁，1992。橋環(huán)系統(tǒng)的例子包括二環(huán)[2.2.1]庚烷、氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚烷、二環(huán)[2.2.2]辛烷、氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷、二環(huán)[3.2.1]辛烷和氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷。一個(gè)橋環(huán)系統(tǒng)的具體例子是1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-基基團(tuán)。在本文中提到碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)時(shí)，碳環(huán)或雜環(huán)(除非上下文中另有指示)可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基R15取代，該R15選自鹵素、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基、具有3至12個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)；基團(tuán)Ra-Rb，其中Ra是鍵、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2，且Rb選自氫、具有3至12個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)和任選地被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、氧代、鹵素、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基、具有3至12個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)的取代基所取代的C1-8烴基基團(tuán)，且該C1-8烴基基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可任選地被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1置換；Rc是選自氫和C1-4烴基；X1是O、S或NRc且X2是＝O、＝S或＝NRc。當(dāng)取代基R15包含或包括碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)時(shí)，所述碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)可以是未取代的或本身可被一個(gè)或多個(gè)其它取代基R15所取代。在一個(gè)式(I)化合物的亞組中，所述其它取代基R15可包括碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，其本身通常不被進(jìn)一步取代。在另一個(gè)式(I)化合物的亞組中，所述其它取代基不包括碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)而是選自上述在R15的定義中所列的基團(tuán)。可選擇取代基R15以使它們包含不超過20個(gè)非氫原子，例如，不超過15個(gè)非氫原子，例如不超過12、或11、或10、或9、或8、或7、或6、或5個(gè)非氫原子。當(dāng)碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)在相鄰環(huán)原子上具有一對取代基時(shí)，這兩個(gè)取代基可以連接以構(gòu)成環(huán)狀基團(tuán)。因此，兩個(gè)相鄰的基團(tuán)R15與它們所連接的碳原子或雜原子一起可構(gòu)成5-元雜芳基環(huán)或5-或6-元非芳香族碳環(huán)或雜環(huán)，其中所述雜芳基和雜環(huán)基團(tuán)包含最多3個(gè)選自N、O和S的環(huán)雜原子。例如，環(huán)上相鄰碳原子上的一對相鄰的取代基可經(jīng)由一個(gè)或多個(gè)雜原子和任選地被取代的亞烷基基團(tuán)連接以形成稠合的氧雜-、二氧雜-、氮雜、二氮雜-或氧雜-氮雜環(huán)烷基基團(tuán)。這些連接的取代基的例子包括鹵素取代基的例子包括氟、氯、溴和碘，氟和氯是特別優(yōu)選的。在上述式(I)化合物的定義中以及下文所用的定義中，術(shù)語“烴基”為涵蓋具有全碳骨架并由碳和氫原子組成的脂族、脂環(huán)族和芳族基團(tuán)的總稱，除非另有說明。在某些情況中，如本文中所定義，構(gòu)成碳骨架的一個(gè)或多個(gè)碳原子可以被所指定的原子或基團(tuán)所置換。烴基基團(tuán)的例子包括烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、碳環(huán)芳基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基和碳環(huán)芳烷基、芳烯基和芳炔基。這些基團(tuán)可以是未取代的，或者當(dāng)指明時(shí)，被一個(gè)或多個(gè)在本文中所定義的取代基所取代。如下所述的實(shí)例和優(yōu)選選擇適用于在式(I)化合物的取代基的各種定義中所指的每個(gè)烴基取代基基團(tuán)或含烴基的取代基基團(tuán)，除非上下文另有指示。如本文所用的前綴“Cx-y”(其中x和y為整數(shù))是指在所給定的基團(tuán)中的碳原子數(shù)目。因此，C1-4烴基基團(tuán)包含從1到4個(gè)碳原子，C3-6環(huán)烷基基團(tuán)包含從3到6個(gè)碳原子，等等。優(yōu)選的非芳香族烴基為飽和基團(tuán)例如烷基和環(huán)烷基。舉例而言，除非上下文另有要求，所述烴基基團(tuán)可具有最多八個(gè)碳原子。在具有1到8個(gè)碳原子的烴基基團(tuán)的亞組中，具體的例子是C1-6烴基基團(tuán)，例如C1-4烴基基團(tuán)(例如C1-3烴基基團(tuán)或C1-2烴基基團(tuán)或C2-3烴基基團(tuán)或C2-4烴基基團(tuán))，具有任意單獨(dú)值或各值組合的具體實(shí)例選自C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7和C8烴基基團(tuán)。術(shù)語“烷基”涵蓋直鏈和支鏈烷基二者。烷基基團(tuán)的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基和正己基及其異構(gòu)體。在具有1到8個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)的亞組中，具體的例子是C1-6烷基基團(tuán)，例如C1-4烷基基團(tuán)(例如C1-3烷基基團(tuán)或C1-2烷基基團(tuán)或C2-3烷基基團(tuán)或C2-4烷基基團(tuán))。環(huán)烷基基團(tuán)的例子為那些衍生自環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷和環(huán)庚烷的基團(tuán)。在環(huán)烷基基團(tuán)的亞組中，環(huán)烷基基團(tuán)具有3到8個(gè)碳原子，具體的例子是C3-6環(huán)烷基基團(tuán)。鏈烯基基團(tuán)的例子包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、異丙烯基、丁烯基、丁-1，4-二烯基、戊烯基和己烯基。在鏈烯基基團(tuán)的亞組中，該鏈烯基將具有2到8個(gè)碳原子，具體的例子是C2-6鏈烯基基團(tuán)，例如C2-4鏈烯基基團(tuán)。環(huán)烯基基團(tuán)的例子包括但不限于環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基和環(huán)己烯基。在環(huán)烯基基團(tuán)的亞組中，這些環(huán)烯基基團(tuán)具有3至8個(gè)碳原子，具體的例子是C3-6環(huán)烯基基團(tuán)。炔基基團(tuán)的例子包括但不限于乙炔基和2-丙炔基(炔丙基)基團(tuán)。在具有2到8個(gè)碳原子的炔基基團(tuán)的亞組中，具體的例子是C2-6炔基基團(tuán)，例如C2-4炔基基團(tuán)。碳環(huán)芳基基團(tuán)的例子包括被取代和未被取代的苯基。環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、碳環(huán)芳烷基、芳烯基和芳炔基基團(tuán)的例子包括苯乙基、苯甲基、苯乙烯基、苯乙炔基、環(huán)己基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)丙基甲基和環(huán)戊烯基甲基。當(dāng)存在和有說明時(shí)，烴基基團(tuán)可任選地被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、氧代、烷氧基、羧基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基和具有3至12個(gè)(通常是3至10個(gè)，更通常是5至10個(gè))環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)的取代基所取代。優(yōu)選的取代基包括鹵素例如氟。因此，例如，被取代的烴基基團(tuán)可以是部分氟化或全氟化的基團(tuán)例如二氟甲基或三氟甲基。在一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選的取代基包括具有3-7個(gè)環(huán)原子，更通常是3、4、5或6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)。在有說明時(shí)，烴基基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)碳原子可任選地被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1(或其亞組)所置換。其中X1和X2是如前所定義，其條件是烴基基團(tuán)至少保留一個(gè)碳原子。例如，烴基基團(tuán)的1、2、3或4個(gè)碳原子可被所列出的原子或基團(tuán)之一所置換，且置換原子或基團(tuán)可相同或不同。一般來說，被置換的直鏈或骨架碳原子的數(shù)目對應(yīng)于置換它們的基團(tuán)中直鏈或骨架原子的數(shù)目。其中烴基基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)碳原子已被如上所定義的置換原子或基團(tuán)所置換的基團(tuán)例子包括醚和硫醚(C被O或S置換)、酰胺、酯、硫代酰胺和硫酯(C-C被X1C(X2)或C(X2)X1置換)、砜和亞砜(C被SO或SO2置換)、胺(C被NRc置換)。其它的例子包括脲、碳酸酯和氨基甲酸酯(C-C-C被X1C(X2)X1置換)。在氨基基團(tuán)具有兩個(gè)烴基取代基的情形中，它們可以與它們所連接的氮原子和任選的另一個(gè)雜原子例如氮、硫或氧一起連接形成4到7個(gè)環(huán)原子、更通常是5到6個(gè)環(huán)原子的環(huán)結(jié)構(gòu)。本文所用的術(shù)語“氮雜-環(huán)烷基”是指其中一個(gè)碳環(huán)原子被氮原子置換的環(huán)烷基基團(tuán)。因此氮雜環(huán)烷基基團(tuán)的例子包括哌啶和吡咯烷。本文所用的術(shù)語“氧雜-環(huán)烷基”是指其中一個(gè)碳環(huán)原子被氧原子置換的環(huán)烷基基團(tuán)。因此氧雜-環(huán)烷基基團(tuán)的例子包括四氫呋喃和四氫吡喃。以類似方式，術(shù)語“二氮雜-環(huán)烷基”、“二氧雜-環(huán)烷基”和“氮雜-氧雜-環(huán)烷基”分別是指兩個(gè)碳環(huán)原子被兩個(gè)氮原子或被兩個(gè)氧原子或被一個(gè)氮原子和一個(gè)氧原子所置換的環(huán)烷基基團(tuán)。因此，在氧雜-C4-6環(huán)烷基基團(tuán)中，有3到5個(gè)碳環(huán)原子和一個(gè)氧環(huán)原子。例如，氧雜環(huán)己基是四氫吡喃基。對于存在于碳環(huán)或雜環(huán)部分上的取代基，或?qū)τ诖嬖谟谑?I)化合物的其它位置上的其它取代基，本文所用的定義“Ra-Rb”尤其包括其中Ra是選自鍵、O、CO、OC(O)、SC(O)、NRcC(O)、OC(S)、SC(S)、NRcC(S)、OC(NRc)、SC(NRc)、NRcC(NRc)、C(O)O、C(O)S、C(O)NRc、C(S)O、C(S)S、C(S)NRc、C(NRc)O、C(NRc)S、C(NRc)NRc、OC(O)O、SC(O)O、NRcC(O)O、OC(S)O、SC(S)O、NRcC(S)O、OC(NRc)O、SC(NRc)O、NRcC(NRc)O、OC(O)S、SC(O)S、NRcC(O)S、OC(S)S、SC(S)S、NRcC(S)S、OC(NRc)S、SC(NRc)S、NRcC(NRc)S、OC(O)NRc、SC(O)NRc、NRcC(O)NRc、OC(S)NRc、SC(S)NRc、NRcC(S)NRc、OC(NRc)NRc、SC(NRc)NRc、NRcC(NRc)NRc、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc和NRcSO2的化合物，其中Rc如上所定義。Rb部分可以是氫或是一種選自下列的基團(tuán)具有3到12個(gè)環(huán)原子(通常是3到10個(gè)、更通常是5到10個(gè))的碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)，和如上所定義的任選地被取代的C1-8烴基基團(tuán)。烴基、碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)的例子如上所述。當(dāng)Ra為O且Rb為C1-8烴基基團(tuán)時(shí)，Ra和Rb一起形成烴氧基基團(tuán)。優(yōu)選的烴氧基基團(tuán)包括飽和烴氧基例如烷氧基(例如C1-6烷氧基，更通常是C1-4烷氧基例如乙氧基和甲氧基，特別是甲氧基)、環(huán)烷氧基(例如C3-6環(huán)烷氧基例如環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基和環(huán)己氧基)和環(huán)烷基烷氧基(例如C3-6環(huán)烷基-C1-2烷氧基例如環(huán)丙基甲氧基)。烴氧基基團(tuán)可以被如上所定義的各種取代基所取代。例如，烷氧基基團(tuán)可被鹵素(例如在二氟甲氧基和三氟甲氧基中)、羥基(例如在羥基乙氧基中)、C1-2烷氧基(例如在甲氧基乙氧基中)、羥基-C1-2烷基(如在羥基乙氧基乙氧基中)或環(huán)狀基團(tuán)(例如以上所定義的環(huán)烷基基團(tuán)或非芳香族雜環(huán)基團(tuán))所取代。具有非芳香族雜環(huán)基團(tuán)作為取代基的烷氧基基團(tuán)的例子是那些其中的雜環(huán)基團(tuán)為飽和環(huán)胺例如嗎啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、C1-4-烷基-哌嗪類、C3-7-環(huán)烷基-哌嗪類、四氫吡喃或四氫呋喃并且烷氧基基團(tuán)是C1-4烷氧基基團(tuán)，更通常為C1-3烷氧基基團(tuán)例如甲氧基、乙氧基或正-丙氧基的基團(tuán)。烷氧基基團(tuán)可被單環(huán)基團(tuán)所取代，例如吡咯烷、哌啶、嗎啉和哌嗪及其N-取代的衍生物例如N-苯甲基、N-C1-4酰基和N-C1-4烷氧羰基衍生物。具體的例子包括吡咯烷-1-基乙氧基、哌啶-1-基乙氧基和哌嗪-1-基乙氧基。當(dāng)Ra是鍵且Rb是C1-8烴基基團(tuán)時(shí)，烴基基團(tuán)Ra-Rb的例子如上所定義。烴基基團(tuán)可以是飽和基團(tuán)例如環(huán)烷基和烷基且這些基團(tuán)的具體例子包括甲基、乙基和環(huán)丙基。烴基(例如烷基)基團(tuán)可被如上所定義的各種基團(tuán)和原子取代。被取代的烷基基團(tuán)的例子包括被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子例如氟和氯(具體的例子包括溴乙基、氯乙基和三氟甲基)，或羥基(例如羥基甲基和羥基乙基)、C1-8酰氧基(例如乙酰氧基甲基和苯甲酰氧基甲基)、氨基和單-和二烷氨基(例如氨基乙基、甲氨基乙基、二甲氨基甲基、二甲氨基乙基和叔丁氨基甲基)、烷氧基(例如C1-2烷氧基例如甲氧基，如在甲氧基乙基中)和環(huán)狀基團(tuán)(例如以上所定義的環(huán)烷基、芳基、雜芳基和非芳香族雜環(huán)基團(tuán))所取代的烷基基團(tuán)。被環(huán)狀基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)的具體例子是那些其中的環(huán)狀基團(tuán)為飽和環(huán)胺例如嗎啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、C1-4-烷基-哌嗪類、C3-7-環(huán)烷基-哌嗪類、四氫吡喃或四氫呋喃且烷基基團(tuán)為C1-4烷基基團(tuán)，更通常為C1-3烷基基團(tuán)例如甲基、乙基或正-丙基的基團(tuán)。被環(huán)狀基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)的具體例子包括吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-1-基丙基、嗎啉-4-基甲基、嗎啉-4-基乙基、嗎啉基-4-丙基、哌啶基甲基、哌嗪-1-基甲基和如本文中所定義的其N-取代的形式。被芳基基團(tuán)和雜芳基基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)的具體例子包括苯甲基和吡啶基甲基。當(dāng)Ra是SO2NRc時(shí)，Rb可為例如氫或任選地被取代的C1-8烴基基團(tuán)、或碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)。其中Ra為SO2NRc的Ra-Rb的例子包括氨基磺酰基、C1-4烷基氨基磺酰基和二-C1-4烷基氨基磺酰基基團(tuán)、以及由環(huán)狀氨基例如哌啶、嗎啉、吡咯烷或任選的N-取代的哌嗪例如N-甲基哌嗪所形成的磺酰胺類。其中Ra為SO2的Ra-Rb基團(tuán)的例子包括烷基磺酰基、雜芳基磺酰基和芳基磺酰基基團(tuán)，特別是單環(huán)的芳基和雜芳基磺酰基基團(tuán)。具體的例子包括甲基磺酰基、苯基磺酰基和甲苯磺酰。當(dāng)Ra為NRc時(shí)，Rb可以是例如氫或任選地被取代的C1-8烴基基團(tuán)、或碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)。其中Ra為NRc的Ra-Rb的例子包括氨基、C1-4烷氨基(例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、叔丁氨基)、二-C1-4烷基氨基(例如二甲氨基和二乙氨基)和環(huán)烷基氨基(例如環(huán)丙氨基、環(huán)戊氨基和環(huán)己氨基)。R0至R8和R15的具體實(shí)施方案和優(yōu)選在一個(gè)實(shí)施方案中，R1為(a)2，6-二氯苯基，R2a和R2b都是氫；且R3為(i)下式的基團(tuán)其中R4為C1-4烷基；但是化合物4-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯除外。C1-4烷基基團(tuán)可如上述一般優(yōu)選和定義部分中所述。因此，其可為C1、C2、C3或C4烷基基團(tuán)。具體的C1-4烷基基團(tuán)為甲基、乙基、異-丙基、正-丁基和異-丁基基團(tuán)。術(shù)語“烷基”涵蓋直鏈和支鏈烷基。在C1-4烷基基團(tuán)組的范圍內(nèi)為下列亞組.C1-3烷基基團(tuán)；.C1-2烷基基團(tuán)；.C2-3烷基基團(tuán)；和.C2-4烷基基團(tuán)。C1-4烷基基團(tuán)的具體例子為.甲基；.乙基；.正-丙基；.異-丙基；.正-丁基；.異-丁基；和.叔丁基基團(tuán)。一個(gè)具體的亞組為C1-3烷基。甲基、乙基、正-丙基和異-丙基基團(tuán)在該亞組范圍內(nèi)。C1-4烷基基團(tuán)的另一個(gè)亞組由甲基、乙基、異-丙基和異-丁基基團(tuán)所組成。C1-4烷基基團(tuán)的另一個(gè)亞組由甲基、乙基、異-丙基、正-丁基、異-丁基和叔丁基基團(tuán)組成。一個(gè)具體的基團(tuán)為甲基。另一個(gè)具體的基團(tuán)R4為乙基和異丙基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1為(b)2，6-二氟苯基，R2a和R2b都是氫且R3為(ii)N-取代的4-哌啶基基團(tuán)，其中N-取代基為C1-4烷氧基羰基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1為(c)2，3，6-三取代的苯基基團(tuán)，其中苯基基團(tuán)的取代基選自氟、氯、甲基和甲氧基；且R2a和R2b都是氫；R3選自如本文所定義的基團(tuán)(i)和(iii)。通常2，3，6-三取代的苯基基團(tuán)在2-位具有氟、氯、甲基或甲氧基基團(tuán)。2，3，6-三取代的苯基基團(tuán)優(yōu)選具有至少兩個(gè)選自氟和氯的取代基。當(dāng)存在時(shí)，甲氧基基團(tuán)優(yōu)選位于苯基基團(tuán)的2-位或6-位，更優(yōu)選2-位。2，3，6-三取代的苯基基團(tuán)的具體例子為2，3，6-三氯苯基、2，3，6-三氟苯基、2，3-二氟-6-氯苯基、2，3-二氟-6-甲氧基苯基、2，3-二氟-6-甲基苯基、3-氯-2，6-二氟苯基、3-甲基-2，6-二氟苯基、2-氯-3，6-二氟苯基、2-氟-3-甲基-6-氯苯基、2-氯-3-甲基-6-氟苯基、2-氯-3-甲氧基-6-氟苯基和2-甲氧基-3-氟-6-氯苯基基團(tuán)。更具體的例子為2，3-二氟-6-甲氧基苯基、3-氯-2，6-二氟苯基和2-氯-3，6-二氟苯基基團(tuán)。在一個(gè)化合物的亞組中，其中R1是如本文所定義的2，3，6-三取代的苯基基團(tuán)，R3是(i)下式的基團(tuán)其中R4為如本文所定義的C1-4烷基基團(tuán)。在此化合物的亞組中，C1-4烷基基團(tuán)的例子包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基和叔丁基。具體的C1-4烷基基團(tuán)包括甲基、乙基、異丙基和叔丁基，一個(gè)優(yōu)選的C1-4烷基基團(tuán)為異丙基。在另一個(gè)化合物的亞組中，其中R1是如本文所定義的2，3，6-三取代的苯基基團(tuán)，R3是(iii)下式基團(tuán)其中R7a如本文所定義。在此實(shí)施方案范圍內(nèi)，當(dāng)R7a是未被取代的非C1-4烷基的C1-4烴基時(shí)，具體的烴基基團(tuán)是未被取代的C2-4鏈烯基基團(tuán)例如乙烯基和2-丙烯基。一個(gè)優(yōu)選的R7a基團(tuán)為乙烯基。被取代的C1-4烴基基團(tuán)的例子是被一個(gè)或多個(gè)選自C3-6環(huán)烷基、氟、氯、甲基磺酰基、乙酰氧基、氰基、甲氧基和NR5R6基團(tuán)的取代基所取代的C1-4烴基基團(tuán)。C1-4烴基基團(tuán)可以是例如被取代的甲基基團(tuán)、1-取代的乙基基團(tuán)和2-取代的乙基基團(tuán)。優(yōu)選的R7a基團(tuán)包括2-取代的乙基基團(tuán)，例如其中的2-取代基為單一取代基例如甲氧基的2-取代的乙基基團(tuán)。當(dāng)被取代的C1-4烴基基團(tuán)被NR5R6取代時(shí)，NR5R6的例子包括二甲氨基和選自嗎啉、哌啶、哌嗪、N-甲基哌嗪、吡咯烷和噻唑烷的雜環(huán)。具體的雜環(huán)包括嗎啉基、4-甲基哌嗪基和吡咯烷。當(dāng)R7a是-(CH2)n-R8基團(tuán)時(shí)(其中n為0或1)，R8可為C3-6環(huán)烷基基團(tuán)，例如環(huán)丙基、環(huán)戊基，或者氧雜-C4-6環(huán)烷基基團(tuán)例如四氫呋喃基和四氫吡喃基。在一個(gè)化合物的亞組中，n為0；在另一個(gè)化合物的亞組中，n為1。或者，當(dāng)R7a是-(CH2)n-R8基團(tuán)時(shí)(其中n為0或1)，R8可為任選的被一個(gè)或多個(gè)選自氟、氯、甲氧基、氰基、甲基和三氟甲基的取代基取代的苯基。在一個(gè)化合物的亞組中，n是0且任選的被取代的苯基基團(tuán)直接連接至氨基甲酸酯的氧原子上。在另一個(gè)化合物的亞組中，n是1且因此任選的被取代的苯基基團(tuán)形成苯甲基基團(tuán)的一部分。-(CH2)n-R8基團(tuán)(其中R8為苯基基團(tuán))的具體的例子為未被取代的苯基、4-氟苯基和苯甲基。在另一個(gè)選擇中，當(dāng)R7a為-(CH2)n-R8基團(tuán)時(shí)(其中n為0或1)，R8可以是包含一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子且任選的被甲基、甲氧基、氟、氯或NR5R6基團(tuán)所取代的5元雜芳基基團(tuán)。雜芳基基團(tuán)的例子如上述一般優(yōu)選和定義部分中所定義。一個(gè)具體的雜芳基基團(tuán)為噻唑基，尤其是5-噻唑基，優(yōu)選n為1時(shí)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1為(d)R0基團(tuán)，其中R0為具有3至12個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)；或任選的被一個(gè)或多個(gè)選自氟、羥基、氰基；C1-4烴氧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基和具有3至12個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)的取代基所取代的C1-8烴基基團(tuán)，且其中烴基基團(tuán)的1或2個(gè)碳原子可任選的被一個(gè)選自O(shè)、S、NH、SO、SO2的原子或基團(tuán)所置換；且R3是(iii)下式的基團(tuán)其中R7a和其優(yōu)選選擇和例子如本文中所定義。因此，例如，在該組化合物范圍內(nèi)，當(dāng)R7a是非C1-4烷基的未取代的C1-4烴基時(shí)，具體的烴基基團(tuán)為未取代的C1-4鏈烯基基團(tuán)例如未取代的C2-4鏈烯基基團(tuán)例如乙烯基和2-丙烯基。一個(gè)優(yōu)選的R7a基團(tuán)是乙烯基。被取代的C1-4烴基基團(tuán)的例子是被一個(gè)或多個(gè)選自C3-6環(huán)烷基、氟、氯、甲基磺酰基、乙酰氧基、氰基、甲氧基和NR5R6基團(tuán)的取代基所取代的C1-4烴基基團(tuán)。C1-4烴基基團(tuán)可以是例如被取代的甲基基團(tuán)、1-取代的乙基基團(tuán)和2-取代的乙基基團(tuán)。優(yōu)選的R7a基團(tuán)包括2-取代的乙基基團(tuán)，例如其中的2-取代基為單一取代基例如甲氧基的2-取代的乙基基團(tuán)。當(dāng)被取代的C1-4烴基基團(tuán)是被NR5R6取代時(shí)，NR5R6的例子包括二甲氨基和選自嗎啉、哌啶、哌嗪、N-甲基哌嗪、吡咯烷和噻唑烷的雜環(huán)。具體的雜環(huán)包括嗎啉基、4-甲基哌嗪基和吡咯烷。當(dāng)R7a為-(CH2)n-R8基團(tuán)時(shí)(其中n為0或1)，R8可以是C3-6環(huán)烷基基團(tuán)例如環(huán)丙基、環(huán)戊基，或氧雜-C4-6環(huán)烷基基團(tuán)例如四氫呋喃基和四氫吡喃基。在一個(gè)化合物的亞組中，n是0，在另一個(gè)化合物的亞組中，n是1。或者，當(dāng)R7a為-(CH2)n-R8基團(tuán)時(shí)(其中n為0或1)，R8可為任選的被一個(gè)或多個(gè)選自氟、氯、甲氧基、氰基、甲基和三氟甲基的取代基所取代的苯基。在一個(gè)化合物的亞組中，n為0且任選的被取代的苯基基團(tuán)直接連接至氨基甲酸酯的氧原子上。在另一個(gè)化合物的亞組中，n為1并且因此任選的被取代的苯基基團(tuán)形成苯甲基基團(tuán)的一部分。-(CH2)n-R8基團(tuán)(其中R8為苯基基團(tuán))的具體的例子為未被取代的苯基、4-氟苯基和苯甲基。在另一個(gè)選擇中，當(dāng)R7a為-(CH2)n-R8基團(tuán)時(shí)(其中n為0或1)，R8可為包含一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子且任選的被甲基、甲氧基、氟、氯或NR5R6基團(tuán)取代的5元雜芳基基團(tuán)。雜芳基基團(tuán)的例子如上述一般優(yōu)選和定義部分中所述。一個(gè)具體的雜芳基基團(tuán)為噻唑基團(tuán)，尤其是5-噻唑基團(tuán)，優(yōu)選n為1時(shí)。在前述的其中R1為R0的實(shí)施方案、實(shí)例、組和亞組中，具有3至12個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)R0和任選的被取代的C1-8烴基基團(tuán)的例子如上述一般優(yōu)選和定義部分中所述。更具體而言，在一個(gè)實(shí)施方案中，R0是芳基或雜芳基基團(tuán)。當(dāng)R0為雜芳基基團(tuán)時(shí)，具體的雜芳基基團(tuán)包括包含最多三個(gè)選自O(shè)、S和N的環(huán)雜原子的單環(huán)雜芳基基團(tuán)，和包含最多2個(gè)選自O(shè)、S和N的環(huán)雜原子且其中兩個(gè)環(huán)均為芳香族的雙環(huán)雜芳基基團(tuán)。該基團(tuán)的例子包括呋喃基(例如2-呋喃基或3-呋喃基)、吲哚基(例如3-吲哚基、6-吲哚基)、2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯基(例如2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-5-基)、吡唑基(例如吡唑-5-基)、吡唑并[1，5-a]吡啶基(例如吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)、噁唑基、異噁唑基(例如異噁唑-4-基)、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、喹啉基(例如2-喹啉基)、吡咯基(例如3-吡咯基)、咪唑基和噻吩基(例如2-噻吩基、3-噻吩基)。一個(gè)雜芳基基團(tuán)R0的亞組由呋喃基(例如2-呋喃基或3-呋喃基)、吲哚基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、喹啉基、吡咯基、咪唑基和噻吩基所組成。一個(gè)R0雜芳基基團(tuán)的優(yōu)選亞組包括2-呋喃基、3-呋喃基、吡咯基、咪唑基和噻吩基。優(yōu)選的R0芳基基團(tuán)為苯基基團(tuán)。R0基團(tuán)可以是未被取代或被取代的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)取代基可選自如上所定義的R15基團(tuán)，在一個(gè)實(shí)施方案中，R0上的取代基可選自由鹵素、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、Ra-Rb基團(tuán)所組成的R15a基團(tuán)，其中Ra是鍵、O、CO、X3C(X4)、C(X4)X3、X3C(X4)X3、S、SO、或SO2，Rb選自氫和任選的被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、氧代、鹵素、氰基、硝基、羧基和具有3至6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)非芳香族的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)的取代基所取代的C1-8烴基基團(tuán)；其中C1-8烴基基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)碳原子可任選的被O、S、SO、SO2、X3C(X4)、C(X4)X3或X3C(X4)X3置換；X3為O或S；和X4為＝O或＝S。當(dāng)碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)在相同或相鄰環(huán)原子上具有一對取代基時(shí)，這兩個(gè)取代基可以連接以構(gòu)成環(huán)狀基團(tuán)。因此，兩個(gè)相鄰的基團(tuán)R15與它們所連接的碳原子或雜原子一起可構(gòu)成5元雜芳基環(huán)或5-或6-元非芳香族碳環(huán)或雜環(huán)，其中所述雜芳基和雜環(huán)基團(tuán)包含最多3個(gè)選自N、O和S的環(huán)雜原子。具體地講，兩個(gè)相鄰的R15基團(tuán)與它們所連接的碳原子或雜原子一起可形成包含最多3個(gè)(特別是2個(gè))選自N、O和S的環(huán)雜原子的6-元非芳香族雜環(huán)。更具體而言，兩個(gè)相鄰的基團(tuán)R15可形成包含2個(gè)選自N或O的環(huán)雜原子的6-元非芳香族雜環(huán)，例如二噁烷例如[1，4二噁烷]。在一個(gè)實(shí)施方案中，R1為碳環(huán)基團(tuán)例如苯基，其在相鄰環(huán)原子上具有一對相連的取代基從而形成一個(gè)環(huán)狀基團(tuán)，例如形成2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯。更具體而言，R0上的取代基可選自鹵素、羥基、三氟甲基、Ra-Rb基團(tuán)，其中Ra為鍵或O，Rb選自氫和任選的被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、鹵素(優(yōu)選氟)和5和6元飽和碳環(huán)及雜環(huán)基團(tuán)(例如包含最多兩個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的基團(tuán)，例如未被取代的哌啶、吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基和N-甲基哌嗪基)的取代基所取代的C1-4烴基基團(tuán)。基團(tuán)R0可被一個(gè)以上的取代基取代。因此，例如，可以有1或2或3或4個(gè)取代基。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)R0為六元環(huán)(例如碳環(huán)例如苯環(huán))時(shí)，其可以有一、二或三個(gè)取代基并且這些取代基可位于該環(huán)的2-、3-、4-或6-位。在一個(gè)化合物的優(yōu)選群組中，R0為被取代的苯基基團(tuán)。例如，被取代的苯基基團(tuán)R0可被2-單取代、3-單取代、2，6-二取代、2，3-二取代、2，4-二取代、2，5-二取代、2，3，6-三取代或2，4，6-三取代。更具體而言，在一個(gè)化合物的具體群組中，苯基基團(tuán)R0可于2-位或于2-和6-位被選自氟、氯和Ra-Rb的取代基單取代或二取代，其中Ra為O且Rb為C1-4烷基(例如甲基或乙基)。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，苯基基團(tuán)為2，6-二取代的，其中的取代基選自例如氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲氧基和甲氧基，這些被取代的苯基基團(tuán)的具體例子包括2-氟-6-三氟甲基苯基、2，6-二氯苯基、2，6-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氟-6-乙氧基苯基、2，6-二甲基苯基、2-甲氧基-3-氟苯基、2-氟-6-甲氧基苯基、2-氟-3-甲基苯基和2-氯-6-溴苯基。一個(gè)特別優(yōu)選的2，6-二取代的基團(tuán)是2，6-二氯苯基。在另一個(gè)化合物的具體群組中，苯基基團(tuán)R0可于2-、3-和6-位被三取代。通常，2，3，6-三取代的苯基基團(tuán)R0于2-位具有氟、氯、甲基或甲氧基基團(tuán)。2，3，6-三取代的苯基基團(tuán)優(yōu)選具有至少兩個(gè)選自氟和氯的取代基。甲氧基基團(tuán)，當(dāng)存在時(shí)，優(yōu)選位于苯基基團(tuán)的2-位或6-位，更優(yōu)選2-位。2，3，6-三取代的苯基基團(tuán)R0的具體例子為2，3，6-三氯苯基、2，3，6-三氟苯基、2，3-二氟-6-氯苯基、2，3-二氟-6-甲氧基苯基、2，3-二氟-6-甲基苯基、3-氯-2，6-二氟苯基、3-甲基-2，6-二氟苯基、2-氯-3，6-二氟苯基、2-氟-3-甲基-6-氯苯基、2-氯-3-甲基-6-氟苯基、2-氯-3-甲氧基-6-氟苯基和2-甲氧基-3-氟-6-氯苯基基團(tuán)。更具體的例子為2，3-二氟-6-甲氧基苯基、3-氯-2，6-二氟苯基和2-氯-3，6-二氟苯基基團(tuán)。非芳香族基團(tuán)R0的具體的例子包括未被取代或被(一個(gè)或多個(gè)R15基團(tuán))取代的單環(huán)環(huán)烷基基團(tuán)。該環(huán)烷基基團(tuán)的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基；更通常為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基，特別是環(huán)己基。非芳香族基團(tuán)R0的另一個(gè)例子包括未被取代或被(一個(gè)或多個(gè)R15基團(tuán))所取代的具有3至12個(gè)環(huán)原子，通常是4至12個(gè)環(huán)原子，更通常是5至10個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基團(tuán)。該基團(tuán)可為單環(huán)或雙環(huán)的并且通常具有1至5個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子(更通常是1、2、3或4個(gè)環(huán)雜原子)。當(dāng)存在硫時(shí)，只要相鄰原子和基團(tuán)的性質(zhì)允許，它可以以-S-、-S(O)-或-S(O)2-存在。雜環(huán)基團(tuán)可包含例如環(huán)醚部分(例如在四氫呋喃和二噁烷中)、環(huán)硫醚部分(例如在四氫噻吩和二噻烷中)、環(huán)胺部分(例如在吡咯烷中)、環(huán)狀酰胺部分(例如在吡咯烷酮中)、環(huán)酯部分(例如在丁內(nèi)酯中)、環(huán)狀硫酰胺和硫酯、環(huán)砜(例如在環(huán)丁砜和環(huán)丁烯砜中)、環(huán)狀亞砜、環(huán)狀磺酰胺和其組合(例如嗎啉和硫嗎啉及其S-氧化物和S，S-二氧化物)。在一個(gè)雜環(huán)基團(tuán)R0的亞組中，雜環(huán)基團(tuán)包含環(huán)醚部分(例如在四氫呋喃和二噁烷中)、環(huán)硫醚部分(例如在四氫噻吩和二噻烷中)、環(huán)胺部分(例如在吡咯烷中)、環(huán)砜(例如在環(huán)丁砜和環(huán)丁烯砜中)、環(huán)狀亞砜、環(huán)狀磺酰胺和其組合(例如硫嗎啉)。單環(huán)非芳香族雜環(huán)基團(tuán)R0的例子包括5-、6-和7-元單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)例如嗎啉、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、吡喃(2H-吡喃或4H-吡喃)、二氫噻吩、二氫吡喃、二氫呋喃、二氫噻唑、四氫呋喃、四氫噻吩、二噁烷、四氫吡喃(例如4-四氫吡喃基)、咪唑啉、咪唑烷酮、噁唑啉、噻唑啉、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪和N-烷基哌嗪類例如N-甲基哌嗪。其它的例子包括硫嗎啉和其S-氧化物和S，S-二氧化物(特別是硫嗎啉)。其它的例子還包括N-烷基哌啶類例如N-甲基哌啶。一個(gè)非芳香族雜環(huán)基團(tuán)R0的亞組包括未被取代或被(一個(gè)或多個(gè)R15基團(tuán))取代的5-、6-和7-元單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)例如嗎啉、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、哌嗪和N-烷基哌嗪類例如N-甲基哌嗪，其中一個(gè)特定的亞組由吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫嗎啉和N-甲基哌嗪所組成。通常，優(yōu)選的非芳香族雜環(huán)基團(tuán)包括吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫嗎啉、硫嗎啉S，S-二氧化物、哌嗪、N-烷基哌嗪類和N-烷基哌啶類。雜環(huán)基團(tuán)的另一個(gè)特定的亞組由吡咯烷、哌啶、嗎啉和N-烷基哌嗪類以及任選的N-甲基哌嗪和硫嗎啉所組成。當(dāng)R0是被碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)取代的C1-8烴基基團(tuán)時(shí)，碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)可為芳香族或非芳香族的且可選自上述這些基團(tuán)的例子。被取代的烴基基團(tuán)通常為飽和C1-4烴基基團(tuán)例如烷基基團(tuán)，優(yōu)選CH2或CH2CH2基團(tuán)。在被取代的烴基基團(tuán)為C2-4烴基基團(tuán)的情形中，碳原子之一和其所連接的氫原子可被磺酰基基團(tuán)置換，例如在SO2CH2部分中。當(dāng)連接至C1-8烴基基團(tuán)的碳環(huán)或雜環(huán)基為芳香族的時(shí)，這些基團(tuán)的例子包括含有最多四個(gè)選自O(shè)、S和N的環(huán)雜原子的單環(huán)芳基基團(tuán)和單環(huán)雜芳基基團(tuán)，和含有最多2個(gè)選自O(shè)、S和N的環(huán)雜原子且其中兩個(gè)環(huán)均為芳香族的雙環(huán)雜芳基基團(tuán)。該基團(tuán)的例子敘述于上面的“一般優(yōu)選和定義”部分中。該基團(tuán)的具體例子包括呋喃基(例如2-呋喃基或3-呋喃基)、吲哚基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、喹啉基、吡咯基、咪唑基和噻吩基。作為C1-8烴基基團(tuán)的取代基的芳基和雜芳基基團(tuán)的具體例子包括苯基、咪唑基、四唑基、三唑基、吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、吡咯基和噻吩基。這些基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)如上所定義的R15或R15a取代基所取代。當(dāng)R0是被非芳香族碳環(huán)或雜環(huán)基取代的C1-8烴基基團(tuán)時(shí)，非芳香族或雜環(huán)基團(tuán)可為一種選自上述這些基團(tuán)列表的基團(tuán)。例如，非芳香族基團(tuán)可以是具有4至7個(gè)環(huán)原子，例如5至7個(gè)環(huán)原子，且通常包含0至3個(gè)，更通常是0、1或2個(gè)選自O(shè)、S和N的環(huán)雜原子的單環(huán)基團(tuán)。當(dāng)環(huán)狀基團(tuán)為碳環(huán)基團(tuán)時(shí)，其還可選自有3個(gè)環(huán)原子的單環(huán)基團(tuán)。具體的例子包括單環(huán)環(huán)烷基基團(tuán)例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基，和5-、6-及7-元單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)例如嗎啉、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、哌嗪和N-烷基哌嗪類如N-甲基哌嗪。通常，優(yōu)選的非芳香族雜環(huán)基團(tuán)包括吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫嗎啉和N-甲基哌嗪。當(dāng)R0為任選的被取代的C1-8烴基基團(tuán)時(shí)，烴基基團(tuán)可如上所定義，且優(yōu)選的鏈長度為最多四個(gè)碳原子，更通常的鏈長度為最多三個(gè)碳原子，例如鏈長為一個(gè)或兩個(gè)碳原子。在一個(gè)實(shí)施方案中，烴基基團(tuán)是飽和的并且可以是非環(huán)狀的或環(huán)狀的，例如非環(huán)的。一個(gè)非環(huán)的飽和烴基基團(tuán)(例如烷基基團(tuán))可以是直鏈或支鏈的烷基基團(tuán)。直鏈烷基基團(tuán)R0的例子包括甲基、乙基、丙基和丁基。RagoC，VelculescuVE，KinzlerKW，VogelsteinB，LengauerC.；Nature.2004年3月4日；428(6978)77-81)。可用本文概述的診斷測試選擇患有套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)的患者以用本發(fā)明的化合物進(jìn)行治療。MCL是非霍奇金淋巴瘤的一種特殊的臨床病理學(xué)實(shí)體，其特征在于具有CD5和CD20共表達(dá)的小到中等大小的淋巴細(xì)胞增殖、侵襲性的和不可治愈的臨床病程和頻繁的t(11；14)(q13；q32)易位。在套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)中發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞周期蛋白D1mRNA的過表達(dá)是一種重要的診斷標(biāo)記。Yatabe等人(Blood.2000年4月1日；95(7)2253-61)提議應(yīng)包括細(xì)胞周期蛋白D1-陽性作為MCL的標(biāo)準(zhǔn)之一，并提議應(yīng)以該新標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)探究這種不能治愈的疾病的創(chuàng)新療法。Jones等人(JMolDiagn.2004年5月；6(2)84-9)開發(fā)了一種用于細(xì)胞周期蛋白D1(CCND1)表達(dá)的實(shí)時(shí)定量逆轉(zhuǎn)錄PCR分析以幫助診斷套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)。Howe等人(ClinChem.2004年1月；50(1)80-7)使用實(shí)時(shí)定量RT-PCR評估細(xì)胞周期蛋白D1mRNA的表達(dá)并且發(fā)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化至CD19mRNA的細(xì)胞周期蛋白D1mRNA的定量RT-PCR可用于在血液、骨髓和組織中診斷MCL。或者，可使用上文概述的診斷測試選擇患有乳腺癌的患者以用CDK抑制劑進(jìn)行治療。腫瘤細(xì)胞通常過表達(dá)細(xì)胞周期蛋白E并且已顯示細(xì)胞周期蛋白E在乳腺癌中過表達(dá)(Harwell等人，CancerRes，2000，60，481-489)。因此，特別是乳腺癌可以用本文所提供的CDK抑制劑進(jìn)行治療。抗真菌用途在另一方面，本發(fā)明提供了如本文所定義的式(I)化合物和其亞組作為抗真菌劑的用途。如本文中所定義的式(I)化合物和其亞組可用于動(dòng)物醫(yī)學(xué)(例如用于哺乳動(dòng)物例如人的治療)，或用于植物的處理(例如農(nóng)業(yè)和園藝)，或作為一般性的抗真菌劑，例如作為防腐劑和消毒劑。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物例如人的真菌感染的如本文中所定義的式(I)化合物和其亞組。支鏈烷基基團(tuán)R0的例子包括異丙基、異丁基、叔丁基和2，2-二甲基丙基。在一個(gè)實(shí)施方案中，烴基基團(tuán)是具有1到6個(gè)碳原子，更通常是1-4個(gè)碳原子，例如1-3個(gè)碳原子，例如1、2或3個(gè)碳原子的直鏈飽和基團(tuán)。當(dāng)烴基基團(tuán)被取代時(shí)，該基團(tuán)的具體例子為被(例如碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán))取代的甲基和乙基。C1-8烴基基團(tuán)R0可以任選的被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素(例如氟)、羥基、C1-4烴氧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基和具有3至12個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)或雜環(huán)基的取代基取代，且其中烴基基團(tuán)的1或2個(gè)碳原子可任選的被選自O(shè)、S、NH、SO、SO2的原子或基團(tuán)所置換。烴基基團(tuán)的具體取代基包括羥基、氯、氟(例如在三氟甲基中)、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基，優(yōu)選的取代基為羥基和氟。具體的基團(tuán)R0-CO為下表1中所列的基團(tuán)。在表1中，基團(tuán)與吡唑-4-氨基基團(tuán)的氮原子連接的位點(diǎn)以從羰基基團(tuán)延伸出的末端單鍵表示。因此，例如，表中的B基團(tuán)為三氟乙酰基，表中的D基團(tuán)為苯基乙酰基，表中的I基團(tuán)為3-(4-氯苯基)丙酰基。優(yōu)選的R0-CO基團(tuán)包括上表1中的A至BS基團(tuán)。更優(yōu)選的R0-CO-基團(tuán)為AJ、AX、BQ、BS和BAI。一個(gè)R0-CO-基團(tuán)的特別優(yōu)選的亞組由AJ、BQ和BS所組成。另一個(gè)R0-CO-基團(tuán)的特別優(yōu)選的亞組由AJ和BQ所組成。另一個(gè)R0-CO-基團(tuán)的優(yōu)選亞組由從A至BBR基團(tuán)所組成。另一個(gè)R0-CO-基團(tuán)的優(yōu)選亞組由AJ、BQ、BBD、BBI和BBJ所組成。另一組優(yōu)選的基團(tuán)包括BBD、BBI和BBJ。R3基團(tuán)的具體例子列于表2中。在表2中，基團(tuán)與吡唑-3-甲酰胺基團(tuán)的氮原子連接的位點(diǎn)以從哌啶環(huán)的4-位延伸出的末端單鍵表示。應(yīng)當(dāng)理解，表2中R3的各個(gè)實(shí)例除了上述的實(shí)例CB、CI、CM、DE和DG之外，可與表1中的各R0-CO的實(shí)例組合，除非上下文另有說明。此外，表2中R3的實(shí)例CB、CI、CM、DE和DG各自可與表1中的實(shí)例AJ、BQ、BAP、BAW、BBD、BBE、BBF、BBG、BBI、BBJ、BBL和BBM組合，除了BQ不能與DG組合之外。而且，表1中的實(shí)例AJ、BQ、BAP、BAW、BBD、BBE、BBF、BBG、BBI、BBJ、BBL和BBM各自可與表2中R3的各個(gè)實(shí)例組合，除BQ不能與DG組合之外。所有上述的組合都落在本申請的范圍內(nèi)，且每個(gè)組合表示它的一個(gè)具體實(shí)施方案。各種構(gòu)成式(I)化合物的官能團(tuán)和取代基通常選擇那些使式(I)化合物的分子量不超過1000的。更通常是地，化合物的分子量小于750，例如小于700，或小于650，或小于600，或小于550。更優(yōu)選分子量小于525，例如為500或更小。本發(fā)明的具體化合物在以下實(shí)施例中舉例說明。本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括4-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸乙酯；4-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸乙烯酯；和其鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和N-氧化物。鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體、異構(gòu)體、N-氧化物、酯、前藥和同位素對式(I)化合物和其亞組的提及也包括其離子形式、鹽、溶劑合物、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、酯、前藥、同位素和被保護(hù)的形式，例如下文所討論的那些。優(yōu)選其鹽或互變異構(gòu)體或異構(gòu)體或N-氧化物或溶劑合物；更優(yōu)選其鹽或互變異構(gòu)體或N-氧化物或溶劑合物。許多式(I)化合物可以以鹽、例如酸加成鹽的形式存在，或者在某些情況下可以以有機(jī)或無機(jī)堿的鹽如羧酸鹽、磺酸鹽和磷酸鹽的形式存在。所有這類鹽均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，對式(I)化合物的提及包括化合物的鹽形式。可以用常規(guī)的化學(xué)方法如PharmaceuticalSaltsProperties，Selection，andUse，P.HeinrichStahl(編輯)，CamilleG.Wermuth(編輯)，ISBN3-90639-026-8，Hardcover，388頁，2002年8月中所述的方法由含有堿性或酸性部分的母體化合物合成本發(fā)明的鹽。一般而言，這類鹽可以通過使這些化合物的游離酸或堿形式與適當(dāng)?shù)膲A或酸在水中或在有機(jī)溶劑中或在二者的混合物中進(jìn)行反應(yīng)來制備；一般使用非水性介質(zhì)如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。可以用各種酸(無機(jī)酸和有機(jī)酸)形成酸加成鹽。酸加成鹽的例子包括與選自下組的酸形成的鹽乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸(例如L-抗壞血酸)、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、丁酸、(+)樟腦酸、樟腦-磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、2，5-二羥基苯甲酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、葡糖醛酸(例如D-葡糖醛酸)、谷氨酸(例如L-谷氨酸)、α-氧代戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥乙磺酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、撲姆酸、磷酸、丙酸、L-焦谷氨酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對-甲苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸，以及酰化的氨基酸和陽離子交換樹脂。鹽的一個(gè)具體的組由與乙酸、鹽酸、氫碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、檸檬酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、蘋果酸、羥乙磺酸、富馬酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸(甲烷磺酸)、乙磺酸、萘磺酸、戊酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、葡糖醛酸和乳糖酸形成的鹽組成。鹽的一個(gè)亞組由與鹽酸、乙酸、甲磺酸、己二酸、L-天冬氨酸和DL-乳酸形成的鹽組成。鹽的另一個(gè)亞組由乙酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、DL-乳酸鹽、己二酸鹽、D-葡糖醛酸鹽、D-葡糖酸鹽和鹽酸鹽組成。用于制備本文所述的式(I)化合物及其亞組和實(shí)例的液體(例如水性)組合物的優(yōu)選的鹽是在給定液體載體(例如水)中具有大于10mg/ml液體載體(例如水)、更通常大于15mg/ml、優(yōu)選大于20mg/ml的溶解度的鹽。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種藥物組合物，其包含含有濃度大于10mg/ml、通常大于15mg/ml、優(yōu)選大于20mg/ml的鹽形式的本文所述的式(I)化合物及其亞組和實(shí)例的水性溶液。如果化合物是陰離子性的，或者具有可以是陰離子性的官能團(tuán)(例如-COOH可以是-COO-)，則可以與合適的陽離子形成鹽。合適的無機(jī)陽離子的例子包括但不限于堿金屬離子如Na+和K+、堿土金屬陽離子如Ca2+和Mg2+以及其它陽離子如Al3+。合適的有機(jī)陽離子的例子包括但不限于銨離子(即，NH4+)和被取代的銨離子(例如，NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)。一些合適的被取代的銨離子的例子是衍生自以下物質(zhì)的那些乙胺、二乙胺、二環(huán)己基胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、芐胺、苯基芐基胺、膽堿、葡甲胺和氨基丁三醇，以及氨基酸，如賴氨酸和精氨酸。常見季銨離子的一個(gè)例子是N(CH3)4+。在式(I)化合物含有胺官能團(tuán)的情況下，這些化合物可以形成季銨鹽，例如通過按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法與烷基化劑反應(yīng)來形成季銨鹽。這類季銨化合物在式(I)的范圍內(nèi)。本發(fā)明的化合物的鹽形式通常是可藥用鹽，可藥用鹽的例子在Berge等，1977，″PharmaceuticallyAcceptableSalts，″J.Pharm.Sci.，第66卷，第1-19頁中有討論。然而，不可藥用的鹽也可以以中間體形式被制備，然后可以將其轉(zhuǎn)化成可藥用鹽。這類不可藥用的鹽形式可用于例如純化或分離本發(fā)明的化合物，它們也形成了本發(fā)明的一部分。含有胺官能團(tuán)的式(I)化合物也可以形成N-氧化物。本文對含有胺官能團(tuán)的式(I)化合物的提及也包括N-氧化物。在化合物含有數(shù)個(gè)胺官能團(tuán)的情況下，一個(gè)或一個(gè)以上的氮原子可以被氧化形成N-氧化物。N-氧化物的具體例子有叔胺或含氮雜環(huán)的氮原子的N-氧化物。可以通過用氧化劑如過氧化氫或過酸(例如過氧羧酸)處理相應(yīng)的胺來形成N-氧化物，參見例如AdvancedOrganicChemistry，JerryMarch，第4版，WileyInterscience，頁。更具體地，可以通過L.W.Deady(Syn.Comm.1977，7，509-514)的操作方法制備N-氧化物，其中胺化合物與間-氯過苯甲酸(MCPBA)反應(yīng)，例如在惰性溶劑如二氯甲烷中反應(yīng)。式(I)化合物可以以許多不同的幾何異構(gòu)形式和互變異構(gòu)形式存在，對式(I)化合物的提及包括所有這類形式。為了避免疑慮，在化合物可以以數(shù)種幾何異構(gòu)形式或互變異構(gòu)形式之一存在并且僅具體描述或給出了一種的情況下，所有其它幾何異構(gòu)形式或互變異構(gòu)形式也包括在式(I)中。例如，在式(I)化合物中，吡唑環(huán)可以以下列兩種互變異構(gòu)形式A和B的形式存在。為了簡便，通式(I)給出了形式A，但是應(yīng)認(rèn)為所述通式包括兩種互變異構(gòu)形式。互變異構(gòu)形式的其它例子包括例如酮基-、烯醇-和烯醇化物-形式，例如在下列互變異構(gòu)體對中酮基/烯醇(在下面給出)、亞胺/烯胺、酰胺/亞氨基醇、脒/脒、亞硝基/肟、硫酮/烯硫醇和硝基/酸式-硝基(aci-nitro)。除非上下文另有要求，否則在式(I)化合物含有一個(gè)或多個(gè)手性中心并且可以以兩種或多種旋光異構(gòu)體的形式存在的情況下，對式(I)化合物的提及包括其所有旋光異構(gòu)形式(例如對映體、差向異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體)，所述旋光異構(gòu)形式為單一的旋光異構(gòu)體或者兩種或多種旋光異構(gòu)體的混合物(例如外消旋混合物)。可以用其旋光活性來表征和鑒別旋光異構(gòu)體(即，為+和-異構(gòu)體，或d和l異構(gòu)體)或者可以根據(jù)其絕對立體化學(xué)用Cahn、Ingold和Prelog建立的“R和S”命名法來表征它們，參見AdvancedOrganicChemistry，JerryMarch，第4版，JohnWiley&Sons，NewYork，1992，第109-114頁，還參見Cahn，Ingold&Prelog，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1966，5，385-415。可以用包括手性色譜法(在手性載體上進(jìn)行的色譜法)在內(nèi)的許多技術(shù)對旋光異構(gòu)體進(jìn)行分離，這類技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的。作為手性色譜法的替代選擇，可以通過以下方法分離旋光異構(gòu)體與手性酸如(+)-酒石酸、(-)-焦谷氨酸、(-)-二-甲苯酰基-L-酒石酸、(+)-扁桃酸、(-)-蘋果酸和(-)-樟腦磺酸形成非對映異構(gòu)體鹽，用選擇結(jié)晶(preferentialcrystallisation)分離非對映異構(gòu)體，然后將鹽解離成游離堿的單一對映體。在式(I)化合物以兩種或多種旋光異構(gòu)體形式存在的情況下，一對對映體中的一種對映體可以優(yōu)于另一種對映體，例如，在生物學(xué)活性方面優(yōu)于另一種對映體。因此，在某些情況下，可能需要僅用一對對映體中的一種或僅用多種非對映異構(gòu)體中的一種作為治療劑。因此，本發(fā)明提供了含有具有一個(gè)或多個(gè)手性中心的式(I)化合物的組合物，其中至少55％(例如至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％)的式(I)化合物以單一旋光異構(gòu)體(例如對映體或非對映異構(gòu)體)的形式存在。在一個(gè)一般的實(shí)施方案中，式(I)化合物總量的99％或更多(例如基本上全部)可以以單一旋光異構(gòu)體(例如對映體或非對映異構(gòu)體)的形式存在。本發(fā)明的化合物包括具有一個(gè)或多個(gè)同位素取代的化合物，對具體元素的提及在其范圍內(nèi)包括該元素的所有同位素。例如，對氫的提及在其范圍內(nèi)包括1H、2H(D)和3H(T)。類似地，對碳和氧的提及在其范圍內(nèi)分別包括12C、13C和14C與16O和18O。同位素可以是放射性的或非放射性的。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，化合物不含有放射性同位素。優(yōu)選將這類化合物用于治療用途。然而，在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物可以含有一種或多種放射性同位素。含有這類放射性同位素的化合物在診斷的情況下可能是有用的。酯如帶有羧酸基團(tuán)或羥基的式(I)化合物的羧酸酯和酰氧基酯也包括在式(I)范圍內(nèi)。酯的例子有含有基團(tuán)-C(＝O)OR的化合物，其中R是酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烷基。酯基團(tuán)的具體例子包括但不限于-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OC(CH3)3和-C(＝O)OPh。酰氧基(反向酯)基團(tuán)的例子用-OC(＝O)R表示，其中R是酰氧基取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烷基。酰氧基的具體例子包括但不限于-OC(＝O)CH3(乙酰氧基)、-OC(＝O)CH2CH3、-OC(＝O)C(CH3)3、-OC(＝O)Ph和-OC(＝O)CH2Ph。式(I)還包括化合物的任何多晶型物、化合物的溶劑合物(例如水合物)、復(fù)合物(例如與諸如環(huán)糊精等化合物的包合配合物或包合物或與金屬的復(fù)合物)和化合物的前藥。“前藥”意指例如在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化成式(I)的生物學(xué)活性化合物的任何化合物。一些式(I)的化合物本身是其中R3是未被取代的哌啶基團(tuán)的相應(yīng)化合物、例如在我們先前的申請WO2005/012256中公開的化合物4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺的前藥。此外，也可對式(I)化合物進(jìn)行修飾以產(chǎn)生可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成式(I)化合物的前藥形式。例如，一些前藥是活性化合物的酯(例如，生理學(xué)可接受的易于代謝的酯)。在代謝過程中，酯基團(tuán)(-C(＝O)OR)被裂解產(chǎn)生活性藥物。這類酯可以通過例如母體化合物中的任何羧酸基團(tuán)(-C(＝O)OH)的酯化來形成，在適宜的情況下，對母體化合物中的任何其它活性基團(tuán)事先進(jìn)行保護(hù)，如果需要，之后再進(jìn)行去保護(hù)。這類易于代謝的酯的例子包括式-C(＝O)OR的那些，其中R是C1-7烷基(例如，-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu、-tBu)；C1-7氨基烷基(例如，氨基乙基；2-(N，N--二乙基氨基)乙基；2-(4-嗎啉代)乙基)；和酰氧基-C1-7烷基(例如，酰氧基甲基；酰氧基乙基；新戊酰氧基甲基；乙酰氧基甲基；1-乙酰氧基乙基；1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羰基氧基乙基；1-(苯甲酰氧基)乙基；異丙氧基-羰基氧基甲基；1-異丙氧基-羰基氧基乙基；環(huán)己基-羰基氧基甲基；1-環(huán)己基-羰基氧基乙基；環(huán)己基氧基-羰基氧基甲基；1-環(huán)己基氧基-羰基氧基乙基；(4-四氫吡喃基氧基)羰基氧基甲基；1-(4-四氫吡喃基氧基)羰基氧基乙基；(4-四氫吡喃基)羰基氧基甲基；和1-(4-四氫吡喃基)羰基氧基乙基)。另外，一些前藥被酶促活化產(chǎn)生活性化合物或是經(jīng)進(jìn)一步化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生活性化合物的化合物(例如，在ADEPT、GDEPT、LIDEPT等中)。例如，前藥可以是糖衍生物或其它糖苷結(jié)合物，或者可以是氨基酸酯衍生物。生物活性式(I)化合物和其亞組是細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶的抑制劑。例如，本發(fā)明的化合物是細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶、特別是選自CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6和CDK9、更特別是選自CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5和CDK9的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶的抑制劑。優(yōu)選的化合物是抑制一種或多種選自CDK1、CDK2、CDK4和CDK9的CDK激酶、例如CDK1和/或CDK2的化合物。本發(fā)明的化合物還具有抗糖原合成酶激酶-3(GSK3)的活性。由于它們在調(diào)節(jié)或抑制CDK和糖原合成酶激酶中的活性，預(yù)計(jì)本發(fā)明的化合物可用于提供在異常分裂的細(xì)胞中中止細(xì)胞周期或恢復(fù)對細(xì)胞周期的控制的手段。因此，預(yù)計(jì)所述化合物將可用于治療或預(yù)防增殖性疾病如癌癥。還預(yù)計(jì)本發(fā)明的化合物將可用于治療諸如病毒感染、II型或非胰島素依賴型糖尿病、自身免疫性疾病、頭部外傷、中風(fēng)、癲癇、神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病、進(jìn)行性核上麻痹、皮質(zhì)基底核變性和皮克氏病(Pick′sdisease)等病癥，例如自身免疫性疾病和神經(jīng)變性疾病。預(yù)計(jì)本發(fā)明的化合物在其中有用的一個(gè)疾病狀態(tài)和病癥亞組由病毒感染、自身免疫性疾病和神經(jīng)變性疾病組成。CDK在細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡、轉(zhuǎn)錄、分化和CNS功能的調(diào)節(jié)中起作用。因此，CDK抑制劑可用于治療其中存在增殖、細(xì)胞凋亡或分化異常的疾病例如癌癥。特別是RB+ve腫瘤可能對CDK抑制劑特別敏感。RB-ve腫瘤也可能對CDK抑制劑敏感。可被抑制的癌癥的例子包括但不限于癌，例如膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌(例如結(jié)腸直腸癌如結(jié)腸腺癌和結(jié)腸腺瘤)、腎癌、表皮癌、肝癌、肺癌，例如腺癌、小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌例如外分泌胰腺癌(exocrinepancreaticcarcinoma)、胃癌、宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌或皮膚癌，例如鱗狀細(xì)胞癌；淋巴譜系的造血系統(tǒng)腫瘤(hematopoietictumorsoflymphoidlineage)，例如白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、B-細(xì)胞淋巴瘤(如彌漫型大B細(xì)胞淋巴瘤)、T-細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多毛細(xì)胞淋巴瘤或伯基特淋巴瘤；骨髓譜系的造血系統(tǒng)腫瘤(hematopoietictumourofmyeloidlineage)，例如急性和慢性髓性白血病、骨髓發(fā)育不良綜合征或早幼粒細(xì)胞白血病；甲狀腺濾泡狀癌；間充質(zhì)起源的腫瘤，例如纖維肉瘤或橫紋肌肉瘤；中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，例如星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤或神經(jīng)鞘瘤；黑素瘤；精原細(xì)胞瘤；畸胎癌；骨肉瘤；著色性干皮病；角化棘皮瘤(keratoctanthoma)；甲狀腺濾泡狀癌；或卡波西肉瘤。癌癥可以是對任何一種或多種選自CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5和CDK6的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶、例如一種或多種選自CDK1、CDK2、CDK4和CDK5的CDK激酶、例如CDK1和/或CDK2的抑制敏感的癌癥。可以利用下文實(shí)施例中給出的細(xì)胞生長測定法或標(biāo)題為“診斷方法”的部分中給出的方法來確定一種特定的癌癥是否是對細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶的抑制敏感的癌癥。還已知CDK在細(xì)胞凋亡、增殖、分化和轉(zhuǎn)錄中發(fā)揮作用，因此CDK抑制劑還可用于治療癌癥以外的下列疾病病毒感染，例如皰疹病毒、痘病毒、EB病毒、辛德比斯病毒、腺病毒、HIV、HPV、HCV和HCMV；在HIV-感染的個(gè)體中預(yù)防AIDS發(fā)生；慢性炎性疾病，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、自身免疫介導(dǎo)的腎小球腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、炎癥性腸病和自身免疫性糖尿病；心血管疾病例如心臟肥大、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化；神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨海默病、與AIDS有關(guān)的癡呆、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化、色素性視網(wǎng)膜炎、脊髓性肌萎縮和小腦變性；腎小球腎炎；骨髓增生異常綜合征、與缺血性損傷有關(guān)的心肌梗死、中風(fēng)和再灌注損傷、心律失常、動(dòng)脈粥樣硬化、毒素-誘發(fā)的或與酒精有關(guān)的肝病、血液學(xué)疾病，例如慢性貧血和再生障礙性貧血；肌肉骨骼系統(tǒng)的變性疾病，例如骨質(zhì)疏松和關(guān)節(jié)炎、阿司匹林敏感性鼻竇炎、囊性纖維化、多發(fā)性硬化、腎臟疾病和癌癥疼痛。還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑可與其它抗癌劑組合使用。例如，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑福拉利多(navopiridol)已經(jīng)與其它抗癌劑一起用于組合治療。因此，在本發(fā)明的用于治療包括異常細(xì)胞生長的疾病或病癥的藥物組合物、用途或方法中，包含異常細(xì)胞生長的疾病或病癥在一個(gè)實(shí)施方案中是癌癥。一組癌癥包括人乳腺癌(例如原發(fā)性乳腺癌、淋巴結(jié)陰性乳腺癌、乳腺浸潤性導(dǎo)管腺癌、非子宮內(nèi)膜樣乳腺癌(non-endometrioidbreastcancers))；和套細(xì)胞淋巴瘤。另外，其它癌癥有結(jié)腸直腸癌和子宮內(nèi)膜癌。癌癥的另一個(gè)亞組包括淋巴譜系的造血系統(tǒng)腫瘤，例如白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、套細(xì)胞淋巴瘤和B-細(xì)胞淋巴瘤(如彌漫型大B細(xì)胞淋巴瘤)。一種具體的癌癥是慢性淋巴細(xì)胞白血病。另一種具體的癌癥是套細(xì)胞淋巴瘤。另一種具體的癌癥是彌漫型大B細(xì)胞淋巴瘤。癌癥的另一個(gè)亞組包括乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、食道癌、鱗狀細(xì)胞癌和非小細(xì)胞肺癌。可以用下文實(shí)施例中給出的測定法來測量本發(fā)明的化合物作為細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶和糖原合成酶激酶-3的抑制劑的活性，給定化合物所表現(xiàn)出的活性水平可以用IC50值來定義。優(yōu)選的本發(fā)明化合物是IC50值小于1微摩爾、更優(yōu)選小于0.1微摩爾的化合物。本發(fā)明化合物的優(yōu)點(diǎn)本文所定義的式(I)的化合物和其亞組具有優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)化合物的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明化合物可能具有適于口服接觸的理化性質(zhì)。具體而言，相對于現(xiàn)有技術(shù)的化合物，式(I)化合物顯示出改進(jìn)的口服生物利用度。口服生物利用度可定義為以百分比表示的通過口服途徑給藥時(shí)化合物的血漿暴露值與通過靜脈內(nèi)(i.v.)途徑給藥時(shí)化合物的血漿暴露值的比(F)。口服生物利用度(F值)大于30％、更優(yōu)選大于40％的化合物特別有利，因?yàn)樗鼈兛杀豢诜┯枚俏改c外施用，或者既可被口服施用又可被胃腸外施用。此外，一些式(I)化合物是其中R3是未被取代的哌啶基團(tuán)的相應(yīng)化合物、例如在我們先前的申請WO2005/012256中公開的化合物4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺的前藥。與母體藥物相比，前藥具有以下潛在的優(yōu)勢●增加效能●改進(jìn)/簡化劑型-減少對于非常規(guī)或耐受不良的制劑賦形劑的需要●增加水溶性●減少副作用-增加治療窗●增加化學(xué)穩(wěn)定性●降低清除率，歸功于代謝過程或腎/肝清除率不變-增加半衰期●降低劑量水平●增加組織的靶向性-用于前藥的基團(tuán)可以-用于同靶細(xì)胞上特定的抗原表位互相作用增加轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入靶細(xì)胞優(yōu)選在靶細(xì)胞中代謝成母體藥物●改善理化特性●提高生物利用度。具體地講，其中R3是未取代的哌啶基團(tuán)的相應(yīng)化合物，例如化合物4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺的前藥，具有提高的生物利用度、特別是口服生物利用度。制備式(I)化合物的方法在該部分以及本申請的所有其它部分中，除非上下文另有提示，所指式(I)也包括所有本文所定義的其亞組和實(shí)施例。當(dāng)提到R1、R3、R4、R7a基團(tuán)或任何其它“R”基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)的定義如上所述和如本申請以下段落所述，除非上下文另有要求。式(I)化合物可根據(jù)技術(shù)人員已知的合成方法制備，和通過下述和如我們的申請PCT/GB2004/003179(WO2005/012256)(其內(nèi)容作為參考合并在本文中)所描述的方法制備。例如，式(I)化合物可通過流程1中所示的反應(yīng)順序進(jìn)行制備。用于流程1中所示的合成路徑的原料是4-硝基-吡唑-3-甲酸(X)，其可從商業(yè)途徑獲得或者可以通過相應(yīng)的4-未取代的吡唑羧基化合物的硝化作用制備。流程1通過在酸催化劑或亞硫酰氯的存在下與適當(dāng)?shù)拇祭缫掖挤磻?yīng)，將硝基-吡唑羧酸(X)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酯(XI)，例如甲酯或乙酯(所示為其乙酯)。反應(yīng)可在室溫下使用用于酯化的醇作為溶劑來進(jìn)行。硝基-酯(XI)可通過用于將硝基轉(zhuǎn)化成氨基的標(biāo)準(zhǔn)方法還原成相應(yīng)的胺(XII)。因此，例如，硝基基團(tuán)可通過用鈀/炭催化劑進(jìn)行氫化而被還原成胺。氫化反應(yīng)可在室溫下于溶劑例如乙醇中進(jìn)行。所產(chǎn)生的胺(XII)可通過與式R1COCl的酰氯在非干擾性堿例如三乙胺的存在下反應(yīng)轉(zhuǎn)化成酰胺(XIII)。反應(yīng)可在約室溫下于極性溶劑例如二惡烷中進(jìn)行。酰氯可通過用亞硫酰氯處理羧酸R1CO2H，或通過在催化量的二甲基甲酰胺存在下與乙二酰氯反應(yīng)，或通過酸的鉀鹽與乙二酰氯的反應(yīng)來制備。作為上述使用酰氯的方法的替代方法，胺(XII)可通過與羧酸R1CO2H在通常用于形成肽鍵類型的酰胺偶合試劑存在下的反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成酰胺(XIII)。這些試劑的例子包括1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)(Sheehan等人，J.Amer.ChemSoc.1955，77，1067)、1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)-碳二亞胺(在本文中稱為EDC或EDAC，但在本領(lǐng)域中也稱為EDCI和WSCDI)(Sheehan等人，J.Org.Chem.，1961，26，2525)、基于脲陽離子(uronium)的偶合劑例如O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)和基于鏻的偶合劑例如1-苯并三唑氧基三-(吡咯烷-1-基)鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)(Castro等人，TetrahedronLetters，1990，31，205)。基于碳二亞胺的偶合劑有利地與1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)(LA.Carpino，J.Amer.Chem.Soc.，1993，115，4397)或1-羥基苯并三唑(HOBt)(Konig等人，Chem.Ber.，103，708，2024-2034)組合使用。優(yōu)選的偶合劑包括與HOAt或HOBt組合的EDC(EDAC)和DCC。偶合反應(yīng)通常在非水性的非質(zhì)子溶劑，例如乙腈、二惡烷、二甲亞砜、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷中，或任選地含有一種或多種可混溶的共溶劑的水性溶劑中進(jìn)行。反應(yīng)可在室溫下進(jìn)行，或者當(dāng)反應(yīng)物的反應(yīng)性較低時(shí)(例如在具有吸電子基團(tuán)例如磺酰胺基團(tuán)的缺電子的苯胺的情況下)，在適當(dāng)升高的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)可在非干擾性堿，例如叔胺如三乙胺或N，N-二異丙基乙胺存在下進(jìn)行。酰胺(XIII)隨后通過用水性堿金屬氫氧化物例如氫氧化鈉處理而水解成羧酸(XIV)。皂化反應(yīng)可用有機(jī)共溶劑例如醇(例如甲醇)進(jìn)行且反應(yīng)混合物通常被加熱到非極端溫度，例如最高約50-60℃。羧酸(XIV)然后可通過使用上述酰胺形成條件與胺R3-NH2反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成式(I)的化合物。因此，例如，酰胺偶合反應(yīng)可在EDC和HOBt存在下于極性溶劑如DMF中進(jìn)行。另一個(gè)合成式(I)化合物的可選的通用途徑顯示于流程2中。流程2在流程2中，使用上述酰胺形成條件將硝基-吡唑-羧酸(X)或其活化的衍生物例如酰基氯與胺R3-NH2反應(yīng)以產(chǎn)生硝基-吡唑-酰胺(XV)，其接著用還原硝基基團(tuán)的標(biāo)準(zhǔn)方法，例如上述使用Pd/C催化劑的氫化方法還原成相應(yīng)的氨基化合物(XVI)。然后將胺(XvI)與式R1-CO2H的羧酸或其活化的衍生物例如酰基氯或酸酐在以上關(guān)于流程1所述的酰胺形成條件下偶合。因此，例如，作為使用酰基氯的替代方法，偶合反應(yīng)可在EDAC(EDC)和HOBt存在下于溶劑例如DMF中進(jìn)行以產(chǎn)生式(I)化合物。其中R3為酰基哌啶基團(tuán)的式(I)化合物也可通過上述方法進(jìn)行制備，或者它們可以通過與合適的酰化試劑反應(yīng)而從式(XVII)化合物制備因此，例如，氨基甲酸酯衍生物可通過使式(XVII)的化合物與適當(dāng)氯甲酸酯衍生物反應(yīng)而制備。顯示式(XVII)的化合物轉(zhuǎn)化成式(I)的氨基甲酸酯衍生物的說明性反應(yīng)順序列于流程3中。流程3如流程3所示，其中R3為具有氨基甲酸酯基團(tuán)-C(O)OR7a的哌啶環(huán)的化合物(也就是式(XVIII)的化合物)可通過式(XVII)的化合物與式R7a-O-C(O)-CI的氯甲酸酯在非干擾性堿如二異丙基乙胺存在下于極性溶劑例如THF中的反應(yīng)進(jìn)行制備，反應(yīng)通常在或接近室溫下進(jìn)行。在該步驟的另一種形式中，式(XVII)的化合物可與其中R7a基團(tuán)包含溴烷基部分例如溴乙基基團(tuán)的氯甲酸酯反應(yīng)。然后所得溴烷基氨基甲酸酯可與親核試劑例如HNR5R6或甲氧基胺或甲基(甲氧基)胺進(jìn)行反應(yīng)以產(chǎn)生其中R7a包含NR5R6基團(tuán)或甲氧基氨基或甲基(甲氧基)氨基的化合物。在流程3中所顯示的合成路徑的另一種變化形式中，可將式(XVII)的哌啶化合物與氯甲酸氯甲酯反應(yīng)并將所得氨基甲酸氯甲酯中間產(chǎn)物(未顯示)用乙酸鉀處理以形成氨基甲酸乙酰氧基甲酯化合物。與乙酸鉀的反應(yīng)通常在極性溶劑例如DMF中并加熱至例如超過100℃的高溫(例如最高至約110℃)下進(jìn)行。流程3中所顯示的合成路徑的其它變化形式可參見下列實(shí)施例。在許多上述反應(yīng)中，可能需要保護(hù)一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)以防止在分子的不希望的位置上發(fā)生反應(yīng)。保護(hù)基團(tuán)的例子，以及保護(hù)和去保護(hù)官能團(tuán)的方法，可見于ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(T.GreenandP.Wuts；3rdEdition；JohnWileyandSons，1999)。羥基基團(tuán)可被保護(hù)成例如醚(-OR)或酯(-OC(＝O)R)，例如，被保護(hù)成叔丁醚；苯甲基、二苯甲基(二苯基甲基)或三苯甲基(三苯基甲基)醚；三甲基硅烷基或叔丁基二甲基硅烷基醚；或乙酰基酯(-OC(＝O)CH3、-OAc)。醛或酮基團(tuán)通過與例如伯醇反應(yīng)可分別被保護(hù)成例如縮醛(R-CH(OR)2)或縮酮(R2C(OR)2)，其中羰基(>C＝O)被轉(zhuǎn)化成二醚(>C(OR)2)。醛或酮基團(tuán)通過使用大大過量的水在酸存在下的水解容易地再生。胺基團(tuán)可被保護(hù)成例如酰胺(-NRCO-R)或氨基甲酸乙酯(-NRCO-OR)，例如，被保護(hù)成甲基酰胺(-NHCO-CH3)；苯甲氧基酰胺(-NHCO-OCH2C6H5、-NH-Cbz)；被保護(hù)成叔丁氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)3、-NH-Boc)；2-聯(lián)苯-2-丙氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5、-NH-Bpoc)，被保護(hù)成9-芴基甲氧基酰胺(-NH-Fmoc)，被保護(hù)成6-硝基藜蘆氧基酰胺(-NH-Nvoc)，被保護(hù)成2-三甲基硅烷基乙氧基酰胺(-NH-Teoc)，被保護(hù)成2，2，2-三氯乙氧基酰胺(-NH-Troc)，被保護(hù)成烯丙氧基酰胺(-NH-AIIoc)，或被保護(hù)成2(-苯基磺酰基)乙氧基酰胺(-NH-Psec)。胺(例如環(huán)胺和雜環(huán)的N-H基團(tuán))的其它保護(hù)基包括甲苯磺酰基和甲烷磺酰基(甲磺酰基)基團(tuán)和苯甲基基團(tuán)例如對-甲氧基苯甲基(PMB)基團(tuán)。羧酸基團(tuán)可被保護(hù)成酯，例如，被保護(hù)成C1-7烷基酯(例如，甲酯；叔丁酯)；C1-7鹵代烷基酯(例如，C1-7三鹵代烷基酯)；三C1-7烷基硅烷基-C1-7烷基酯；或C5-20芳基-C1-7烷基酯(例如，苯甲酯；硝基苯甲酯)；或被保護(hù)成酰胺，例如，甲基酰胺。硫醇基團(tuán)可被保護(hù)成例如硫醚(-SR)，例如，保護(hù)成苯甲基硫醚；乙酰氨基甲基醚(-S-CH2NHC(＝O)CH3)。許多上述的中間體化合物是新的。因此，在另一方面，本發(fā)明提供了新的化學(xué)中間體，例如式(XIII)、(XIV)、(XVI)、(XV)或(XVII)的新化合物，其中R1和R3如本文中所定義。純化的方法化合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的許多方法進(jìn)行分離和純化，這些方法的例子包括色譜技術(shù)例如柱色譜法(例如快速色譜法)和HPLC。制備型LC-MS是一種用于純化有機(jī)小分子例如本文所述化合物的標(biāo)準(zhǔn)且有效的方法。可以改變液相色譜(LC)和質(zhì)譜(MS)的方法，以使粗品更好地分離和提高M(jìn)S對樣品的檢測。制備型梯度LC方法的優(yōu)化包括改變柱子、揮發(fā)性洗脫劑和改性劑以及梯度。最優(yōu)化制備型LC-MS的方法、然后將其用于純化化合物的方法在本領(lǐng)域中是公知的。這類方法描述于RosentreterU，HuberU.；OptimalfractioncollectinginpreparativeLC/MS；JCombChem.；2004；6(2)，159-64和LeisterW，StraussK，WisnoskiD，ZhaoZ，LindsleyC.，Developmentofacustomhigh-throughputpreparativeliquidchromatography/massspectrometerplatformforthepreparativepurificationandanalyticalanalysisofcompoundlibraries；JCombChem.；2003；5(3)；322-9中。一個(gè)經(jīng)由制備型LC-MS來純化化合物的這類系統(tǒng)描述于下列實(shí)驗(yàn)部分，但本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，可以使用與所述的系統(tǒng)和方法不同的其它系統(tǒng)和方法。具體而言，可利用基于正相制備型LC的方法代替此處所述的反相方法。大部分制備型LC-MS系統(tǒng)利用反相LC和揮發(fā)性的酸性改性劑，因?yàn)樵摲椒▽τ谛》肿拥募兓浅Ｓ行蚁疵搫┡c陽離子電噴霧質(zhì)譜分析法相容。也可采用其它色譜方案，例如上述分析方法中概述的正相LC、交替緩沖流動(dòng)相、堿性改性劑等來純化這些化合物。藥物制劑雖然活性化合物可以單獨(dú)施用，但是優(yōu)選其以藥物組合物(例如制劑)的形式被給予，所述組合物包含至少一種本發(fā)明的活性化合物與一種或多種可藥用的載體、輔劑、賦形劑、稀釋劑、填充劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、潤滑劑或本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其它物質(zhì)，并任選地包含其它治療或預(yù)防性物質(zhì)；例如減少或減輕一些與化療有關(guān)的副作用的物質(zhì)。這類物質(zhì)的具體例子包括止吐劑和預(yù)防或減少與化療相關(guān)的中性白細(xì)胞減少的持續(xù)期和預(yù)防起因于紅細(xì)胞或白細(xì)胞水平降低的并發(fā)癥的物質(zhì)，例如紅細(xì)胞生成素(EPO)、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)。因此，本發(fā)明還提供了如上所定義的藥物組合物和制備藥物組合物的方法，其包括將至少一種如上所定義的活性化合物與本文所述的一種或多種可藥用的載體、賦形劑、緩沖劑、輔劑、穩(wěn)定劑或其它物質(zhì)相混合。本文所用的術(shù)語“可藥用的”涉及在合理醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適合用于與個(gè)體(例如人)的組織接觸而不產(chǎn)生過度的毒性、刺激、變態(tài)反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥、具有合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比的化合物、物質(zhì)、組合物和/或劑型。每種載體、賦形劑等還必須在與制劑中的其它成分相容的意義上是“可接受的”。因此，在另一方面，本發(fā)明提供了藥物組合物形式的本文所定義的式(I)化合物和其亞組。藥物組合物可以是任何適于口服、胃腸外、局部、鼻內(nèi)、眼、耳和直腸、陰道內(nèi)或透皮施用的形式。在組合物用于胃腸外施用的情況下，它們可被配制用于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下施用或通過注射、輸注或其它遞送手段直接遞送至靶器官或組織。遞送可通過快速濃注、短期輸注或長期輸注來實(shí)現(xiàn)，且可經(jīng)由被動(dòng)遞送或通過利用合適的輸注泵來實(shí)現(xiàn)。適合于胃腸外施用的藥物制劑包括水性和非水性無菌注射液，其可含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑、共溶劑、有機(jī)溶劑混合物、環(huán)糊精絡(luò)合劑、乳化劑(用于形成和穩(wěn)定乳劑)、用于形成脂質(zhì)體的脂質(zhì)體成分、用于形成聚合凝膠的可凝膠化聚合物、冷凍干燥保護(hù)劑和尤其是用于穩(wěn)定可溶形式的活性成分并使制劑與預(yù)期接受者的血液等張的物質(zhì)組合。用于胃腸外施用的藥物制劑也可采用水性和非水性無菌混懸液的形式，其可包括助懸劑和增稠劑(R.G.Strickly，SolubilizingExcipientsinoralandinjectableformulations.PharmaceuticalResearch，21卷(2)2004，第201-230頁)。如果藥物的pKa與制劑的pH值差距足夠大，則可通過調(diào)整pH使可電離的藥物分子溶解達(dá)到所需濃度。對于靜脈內(nèi)和肌內(nèi)施用，可接受的范圍為pH2-12，但是皮下施用可接受的范圍為pH2.7-9.0。溶液pH通過藥物的鹽形式、強(qiáng)酸/堿如鹽酸或氫氧化鈉或通過包括但不限于由甘氨酸、檸檬酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、組氨酸、磷酸鹽、三(羥甲基)氨基甲烷(TRIS)或碳酸鹽形成的緩沖溶液來控制。在注射制劑中常使用水性溶液和水溶性有機(jī)溶劑/表面活性劑(即共溶劑)的組合。用在注射制劑中的水溶性有機(jī)溶劑和表面活性劑包括但不限于丙二醇、乙醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、甘油、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP；Pharmasolve)、二甲亞砜(DMSO)、SolutolHS15、CremophorEL、CremophorRH60和聚山梨酯80。這類制劑通常可(但不總是)在注射之前被稀釋。用在可商購獲得的注射制劑中的丙二醇、PEG300、乙醇、CremophorEL、CremophorRH60和聚山梨酯80是完全可與水混溶的有機(jī)溶劑和表面活性劑且可以彼此組合使用。所得有機(jī)制劑通常在靜脈內(nèi)濃注或靜脈內(nèi)輸注前稀釋至少2倍。或者，可通過與環(huán)糊精絡(luò)合而達(dá)到增加的水溶性。脂質(zhì)體是由外層的脂類雙層膜和內(nèi)層的水性核心組成的且具有<100微米的總直徑的封閉球形小泡。根據(jù)疏水性程度，如果藥物被封入或嵌入脂質(zhì)體內(nèi)，適度疏水性的藥物可被脂質(zhì)體溶解。如果藥物分子變成脂類雙層膜的一部分，疏水性藥物也可被脂質(zhì)體溶解，且在此情況下，疏水性藥物被溶解在脂類雙層的脂類部分中。通常的脂質(zhì)體制劑含有水及-5-20mg/ml的磷脂、等張劑(isotonicifier)、pH5-8緩沖液，并任選地含有膽固醇。制劑可以存在于單位劑量或多劑量容器例如密封的安瓿和小瓶中，并且可以儲存于冷凍干燥(凍干)條件下，只需在使用前即刻加入無菌液體載體例如注射用水。藥物制劑可通過冷凍干燥式(I)化合物或其酸加成鹽來制備。冷凍干燥指的是冷凍干燥組合物的操作方法。因此，凍干和冷凍干燥在本文中用作同義詞。通常的方法是將化合物溶解并將所得制劑澄清、無菌過濾并在無菌條件下轉(zhuǎn)入適于冷凍干燥的容器(例如小瓶)中。在小瓶的情況下，它們被用凍干塞部分地塞住。可將制劑冷卻到冰凍并在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行冷凍干燥，然后密封加蓋以形成穩(wěn)定的干燥的親液制劑。組合物通常具有低的殘余水含量，例如基于親液物的重量，小于5重量％例如小于1重量％的殘余水含量。冷凍干燥制劑可含有其它賦形劑，例如增稠劑、分散劑、緩沖劑、抗氧化劑、防腐劑和張力調(diào)節(jié)劑。通常的緩沖劑包括磷酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽和甘氨酸。抗氧化劑的例子包括抗壞血酸、亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸鈉、硫代甘油、硫脲、丁基化羥基甲苯、丁基化羥基苯甲醚和乙二胺四乙酸鹽。防腐劑可包括苯甲酸和其鹽、山梨酸和其鹽、對-羥基苯甲酸的烷基酯、苯酚、氯丁醇、芐醇、硫柳汞、苯扎氯銨和氯化十六烷基吡啶。如果必要，前述緩沖劑以及葡萄糖和氯化鈉可用于張力調(diào)節(jié)。增量劑一般用于冷凍干燥技術(shù)中以幫助加工和/或提供冷凍干燥塊的體積和/或機(jī)械完整性。增量劑意指易溶于水的固體顆粒狀的稀釋劑，當(dāng)與化合物或其鹽一起冷凍干燥時(shí)，其提供物理上穩(wěn)定的冷凍干燥塊、更優(yōu)的冷凍干燥方法和迅速且完全的重構(gòu)。增量劑也可用于使溶液等張。水溶性增量劑可以是任何一種通常用于冷凍干燥的可藥用的惰性固體物質(zhì)。這類增量劑包括例如糖如葡萄糖、麥芽糖、蔗糖和乳糖；多元醇如山梨醇或甘露醇；氨基酸如甘氨酸；聚合物如聚乙烯吡咯烷酮；和多醣如葡聚糖。增量劑的重量與活性化合物的重量比通常為約1至約5，例如約1至約3，例如約1至2。或者，它們可以以可被濃縮且密封于合適小瓶中的溶液形式被提供。劑型的滅菌可通過過濾或通過小瓶和其內(nèi)容物在配制過程的適當(dāng)階段的高壓滅菌來實(shí)現(xiàn)。所提供的制劑可能在遞送前需要進(jìn)一步稀釋或制備，例如稀釋成合適的無菌輸注包。臨時(shí)配制型注射溶液和混懸液可從無菌的粉末、顆粒和片劑制備。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物組合物是適于靜脈內(nèi)施用例如通過注射或輸注靜脈內(nèi)施用的形式。用于胃腸外注射的本發(fā)明的藥物組合物也可包含可藥用的無菌水性或非水性溶液、分散液、混懸液或乳液以及在使用前即刻重構(gòu)為無菌注射液或分散液的無菌粉末。合適的水性和非水性載體、稀釋劑、溶劑或介質(zhì)的例子包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纖維素和它們的適當(dāng)混合物、植物油(如橄欖油)和注射用有機(jī)酯如油酸乙酯。可以例如通過使用包衣物質(zhì)如卵磷脂、在分散的情況中通過維持所需的顆粒大小和通過使用表面活性劑來維持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性。本發(fā)明的組合物也可含有輔劑如防腐劑、濕潤劑、乳化劑和分散劑。微生物作用的預(yù)防可通過包含各種抗細(xì)菌和抗真菌劑例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等來保證。也可能需要包括等張劑如糖、氯化鈉等。可注射的藥物形式的延長吸收可通過包含延遲吸收的物質(zhì)如單硬脂酸鋁和明膠來實(shí)現(xiàn)。如果化合物在水性溶媒中不穩(wěn)定或在水性溶媒中具有低溶解度，可將其配制成在有機(jī)溶劑中的濃縮物。然后將濃縮物在水性系統(tǒng)中稀釋至較低濃度，且可在給藥過程中短時(shí)間內(nèi)足夠穩(wěn)定。因此，在另一方面，提供了一種藥物組合物，其包含完全由一種或多種有機(jī)溶劑組成的非水性溶液，其可以以該形式進(jìn)行給藥或者更通常地在施用前用合適的靜脈內(nèi)賦形劑(鹽水、葡萄糖；緩沖的或未緩沖的)進(jìn)行稀釋(Solubilizingexcipientsinoralandinjectableformulations，PharmaceuticalResearch，21(2)，2004，第201-230頁)。溶劑和表面活性劑的例子有丙二醇、PEG300、PEG400、乙醇、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP、Pharmasolve)、甘油、CremophorEL、CremophorRH60和聚山梨酯。具體的非水性溶液由70-80％丙二醇和20-30％乙醇組成。一個(gè)具體的非水性溶液由70％丙二醇和30％乙醇組成。另一個(gè)是80％丙二醇和20％乙醇。通常這些溶劑組合使用且通常在靜脈內(nèi)快速濃注或靜脈內(nèi)輸注前稀釋至少2倍。靜脈內(nèi)快速濃注制劑的通常的量為～50％甘油、丙二醇、PEG300、PEG400和～20％乙醇。靜脈內(nèi)輸注制劑的通常的量為～15％甘油、3％DMA和～10％丙二醇、PEG300、PEG400和乙醇。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物組合物是適于靜脈內(nèi)施用例如通過注射或輸注靜脈內(nèi)施用的形式。對于靜脈內(nèi)施用，可以將溶液以其本身的形式給藥或者可以在施用前注入輸注袋內(nèi)(含有可藥用的賦形劑，如0.9％鹽水或5％葡萄糖)。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物組合物是適于皮下(s.c.)施用的形式。適合于口服施用的藥物劑型包括片劑、膠囊、小膠囊、丸劑、錠劑、糖漿劑、溶液劑、散劑、顆粒劑、酏劑和混懸劑、舌下片、糯米紙囊劑或貼劑和口腔貼劑。含有式(I)化合物的藥物組合物可根據(jù)已知技術(shù)配制，例如參見Remington′sPharmaceuticalSciences，MackPublishingCompany，Easton，PA，USA。因此，片劑組合物可含有單位劑量的活性化合物以及惰性稀釋劑或載體如糖或糖醇，例如乳糖、蔗糖、山梨醇或甘露醇；和/或非糖衍生的稀釋劑如碳酸鈉、磷酸鈣、碳酸鈣或纖維素或其衍生物如甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和淀粉如玉米淀粉。片劑也可含有這類標(biāo)準(zhǔn)成分如粘合劑和制粒劑如聚乙烯吡咯烷酮、崩解劑(例如可膨脹的交聯(lián)聚合物如交聯(lián)羧甲基纖維素)、潤滑劑(例如硬脂酸鹽)、防腐劑(例如對羥基苯甲酸酯)、抗氧化劑(例如BHT)、緩沖劑(例如磷酸鹽或檸檬酸鹽緩沖劑)和泡騰劑如檸檬酸鹽/碳酸氫鹽混合物。這類賦形劑是已知的，無需在此詳細(xì)討論。膠囊劑可以是各種硬明膠或軟明膠形式且可含有固體、半固體或液體形式的活性組分。明膠膠囊可由動(dòng)物明膠或其合成的或植物衍生的等價(jià)物形成。固體劑型(例如片劑、膠囊劑等)可以被包衣或不包衣，但通常具有包衣，例如保護(hù)性薄膜包衣(例如蠟或漆膜)或控制釋放的包衣。包衣(例如EudragitTM型聚合物)可被設(shè)計(jì)用于在胃腸道內(nèi)的所需位置釋放活性組分。因此，可對包衣進(jìn)行選擇以便在胃腸道內(nèi)某pH條件下降解，從而選擇性地在胃中或在回腸或十二指腸中釋放化合物。代替包衣或除了包衣之外，藥物可存在于固體基質(zhì)中，該固體基質(zhì)包含控制釋放的物質(zhì)，例如適合在胃腸道內(nèi)于不同的酸性或堿性條件下選擇性地釋放化合物的延遲釋放的物質(zhì)。或者，基質(zhì)材料或阻滯釋放的包衣可以采用溶蝕性聚合物(例如馬來酸酐聚合物)的形式，當(dāng)劑型通過胃腸道時(shí)其基本上被連續(xù)被溶蝕。作為另一種替代選擇，可以將活性化合物配制在滲透控制化合物釋放的遞送系統(tǒng)中。滲透釋放和其它延遲釋放或持續(xù)釋放制劑可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。藥物組合物包含約1％到約95％、優(yōu)選約20％到約90％的活性成分。本發(fā)明的藥物組合物可以是例如單位劑量形式，如安瓿、小瓶、栓劑、糖衣丸、片劑或膠囊劑的形式。用于口服施用的藥物組合物可通過將活性成分與固體載體混合而獲得，如果需要將所得混合物制粒，并且如果需要或必需，在加入適當(dāng)賦形劑后將混合物加工成片劑、糖衣丸芯或膠囊劑。也可能將其合并于允許活性成分以計(jì)量量擴(kuò)散或釋放的塑料載體中。也可將本發(fā)明的化合物配制成固體分散體。固體分散體是兩種或兩種以上固體的均勻的極細(xì)的分散相。固體溶液(分子性分散系統(tǒng))-一種固體分散體類型-公知可用在制藥技術(shù)中(參見(Chiou和Riegelman，J.Pharm.Sci.，60，1281-1300(1971))，并且可用于增加溶解速度和增加水溶性差的藥物的生物利用度。藥物的固體分散體一般通過熔融法或溶劑蒸發(fā)法制備。對于熔融法，加熱性質(zhì)通常為半固體和蠟狀的物質(zhì)(賦形劑)以使藥物熔化和溶解，接著通過冷卻到極低溫度來硬化。然后粉碎固體分散體，過篩，與賦形劑混合，封入硬明膠膠囊內(nèi)或壓成片劑。或者，使用具有表面活性的和自乳化的載體使得固體分散體以熔化物的形式直接封入硬明膠膠囊內(nèi)。當(dāng)熔化物冷卻到室溫時(shí)，在膠囊內(nèi)形成固體填充物。固體溶液也可通過將藥物和所需的賦形劑溶解在水性溶液或可藥用的有機(jī)溶劑中、然后使用可藥用方法如噴霧干燥除去溶劑而制得。如果需要，可調(diào)整所得固體的顆粒大小，任選地與賦形劑混合并制成片劑或填充入膠囊中。制備這類固體分散體或固體溶液的一種特別適合的聚合物輔料為聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含基本上是無定形的固體溶液，所述固體溶液包含(a)一種式(I)化合物，例如實(shí)施例1的化合物；和(b)選自下組的聚合物聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(交聚維酮)、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚氧化乙烯、明膠、交聯(lián)聚丙烯酸(卡波姆)、羧甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素(交聯(lián)羧甲纖維素)、甲基纖維素、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物和水溶性鹽如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物的鈉和銨鹽、醋酞纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和海藻酸丙二醇酯；其中所述化合物與所述聚合物的比為約1∶1到約1∶6，例如1∶3，其由氯仿或二氯甲烷之一和甲醇或乙醇之一的混合物、優(yōu)選1∶1比例的二氯甲烷/乙醇的混合物噴霧干燥而得。本發(fā)明還提供了包含上述固體溶液的固體劑型。固體劑型包括片劑、膠囊劑和咀嚼片。已知的賦形劑可與固體溶液混合以提供所需的劑型。例如，膠囊劑可含有與(a)崩解劑和潤滑劑或(b)崩解劑、潤滑劑和表面活性劑混合的固體溶液。片劑可含有與至少一種崩解劑、潤滑劑、表面活性劑和助流劑混合的固體溶液。咀嚼片可含有與增量劑、潤滑劑和如果需要另外的甜味劑(如人工甜味劑)和合適的矯味劑混合的固體溶液。藥物制劑可以以“患者包”的形式呈遞給患者，其含有在單一包裝(通常為泡罩包裝)中的整個(gè)療程。與其中藥劑師從大批量供應(yīng)中分出患者的藥物供應(yīng)的傳統(tǒng)處方相比，患者包具有優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)榛颊呖偰苁褂冒诨颊甙械乃幤氛f明書，而在患者處方中通常沒有該說明書。已經(jīng)證明藥品說明書可改善患者對醫(yī)師指示的依從性。用于局部使用的組合物包括軟膏劑、乳膏劑、噴霧劑、貼劑、凝膠劑、液體滴劑和植入劑(insert)(例如眼內(nèi)植入劑)。這類組合物可依照已知方法配制。用于胃腸外施用的組合物通常以無菌水性或油性溶液或細(xì)粒混懸液的形式提供，或者可以以研細(xì)的無菌粉末形式提供以臨時(shí)用無菌注射用水進(jìn)行重構(gòu)。用于直腸或陰道內(nèi)施用的制劑的例子包括陰道栓和栓劑，其可以例如由含有活性化合物的成形的可塑性或蠟狀物質(zhì)形成。用于吸入施用的組合物可以采用可吸入粉末組合物或液體或粉末噴霧劑的形式，且可以使用粉末吸入裝置或氣霧劑給藥裝置以標(biāo)準(zhǔn)形式施用。這類裝置是公知的。為了通過吸入施用，粉末制劑通常包含活性化合物以及惰性固體粉末狀稀釋劑如乳糖。式(I)化合物一般以單位劑量形式提供，這樣以來，其通常含有足夠的化合物以提供所需水平的生物學(xué)活性。例如，制劑可含有1ng到2g的活性成分，例如1ng到2mg的活性成分。在此范圍內(nèi)，具體的化合物亞范圍是0.1mg到2g的活性成分(更通常是10mg到1g，例如50mg到500mg)，或1μg到20mg(例如1μg到10mg，例如0.1mg到2mg的活性成分)。對于口服組合物，單位劑量形式可含有1mg到2g、更通常10mg到1g、例如50mg到1g、例如100mg到1g的活性化合物。活性化合物將以足夠達(dá)到所需治療效果的有效量施用于需要其的患者(例如人或動(dòng)物患者)。治療方法預(yù)計(jì)本文所定義的式(I)化合物和其亞組可用于預(yù)防或治療由細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶和糖原合成酶激酶-3介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病癥。這類疾病狀態(tài)或病癥的例子如上所述。通常對需要給藥的患者給予該化合物，例如人或動(dòng)物病患，優(yōu)選人。通常以治療或預(yù)防有效的且一般無毒的量施用化合物。然而，在某些情況(例如在威脅生命的疾病的情況)中，施用式(I)化合物的益處可能比任何毒性效應(yīng)或副作用的缺點(diǎn)更重要，在該情況中，可以認(rèn)為需要施用與一定程度的毒性有關(guān)的量的化合物。可長期施用化合物以維持有益的治療效果或者可僅短期施用。或者可以以脈沖方式或連續(xù)方式施用化合物。式(I)化合物的通常的日劑量可以為每千克體重100皮克到100毫克，更通常是每千克體重5納克到25毫克，更通常是每千克體重10納克到15毫克(例如10納克到10毫克，更通常是每千克1微克到每千克20毫克，例如每千克1微克到10毫克)，但是如需要，也可以施用更高或更低的劑量。式(I)化合物可在每日基礎(chǔ)或在重復(fù)基礎(chǔ)上進(jìn)行施用，例如每2或3或4或5或6或7或10或14或21或28天施用一次。本發(fā)明的化合物可在劑量范圍內(nèi)口服施用，例如以1-1500mg、2-800mg或5-500mg、例如2-200mg或10-1000mg的劑量口服施用，劑量的具體例子包括10、20、50和80mg。化合物可每天施用一次或一次以上。化合物可連續(xù)施用(即在治療方案期間每天施用沒有中斷)。或者，化合物可間斷施用(即在整個(gè)治療方案期間，在給定的一段時(shí)間如一周中連續(xù)施用，然后中斷一段時(shí)間如一周，然后再連續(xù)施用一段時(shí)間如一周等)。涉及間斷施用的治療方案的例子包括其中循環(huán)性地施用一周，中斷一周；或施用兩周，中斷一周；或施用三周，中斷一周；或施用兩周，中斷兩周；或施用四周，中斷兩周；或施用一周，中斷三周，例如進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)該循環(huán)、例如2、3、4、5、6、7、8、9或10或更多個(gè)該循環(huán)的方案。對于60千克的人而言，劑量的例子包括以4.5-10.8mg/60kg/天(等于75-180μg/kg/天)的起始劑量、隨后以44-97mg/60kg/天(等于0.7-1.6mg/kg/天)的有效劑量或72-274mg/60kg/天(等于1.2-4.6mg/kg/天)的有效劑量施用本文所定義的式(I)化合物，但是，如果需要，可以施用更高或更低的劑量。對于任何給定的體重，按比例換算mg/kg劑量。在一個(gè)具體的給藥計(jì)劃表中，患者將被每天給予一小時(shí)式(I)化合物的輸液，給藥長達(dá)10天，特別是長達(dá)一周5天，且以所需時(shí)間間隔如兩到四周、特別是每三周一次進(jìn)行重復(fù)治療。更具體地，患者可被每天給予一小時(shí)式(I)化合物的輸液達(dá)5天，且每三周一次進(jìn)行重復(fù)治療。在另一個(gè)具體的給藥計(jì)劃表中，患者被給予30分鐘到1小時(shí)的輸液，然后給予可變時(shí)期例如1-5小時(shí)例如3小時(shí)的維持輸注。在另一個(gè)具體的給藥計(jì)劃表中，患者被給予12小時(shí)到5天的連續(xù)輸注，特別是24小時(shí)到72小時(shí)的連續(xù)輸注。最后，所施用化合物的量和所用組合物的類型應(yīng)當(dāng)與疾病的性質(zhì)或待治療的生理情況相稱，且應(yīng)由醫(yī)師來決定。本文所定義的式(I)化合物和其亞組可作為單一治療劑被施用，或者它們可與另外的其它用于治療特定疾病狀態(tài)例如腫瘤性疾病如上文所定義的癌癥的化合物之一一起以組合治療方式施用。其它可與本發(fā)明的化合物一起(無論是同時(shí)還是以不同的時(shí)間間隔)施用或使用的治療劑或療法的例子包括但不限制于拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、烷化劑、抗代謝物、DNA結(jié)合劑、微管抑制劑(微管蛋白靶向劑)、單克隆抗體和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑，具體的例子有順鉑、環(huán)磷酰胺、阿霉素、伊立替康、氟達(dá)拉濱、5FU、紫杉烷類、絲裂霉素C和放射療法。對于與其它治療組合的CDK抑制劑的情況，可以以各自不同的劑量計(jì)劃并經(jīng)由不同的途徑給予兩種或兩種以上療法。在式(I)化合物與一、二、三、四或更多種(優(yōu)選一或二種，更優(yōu)選一種)其它治療劑組合施用的情況下，化合物可同時(shí)或相繼施用。當(dāng)相繼施用時(shí)，它們可以以近距離的時(shí)間間隔(例如歷經(jīng)5-10分鐘的時(shí)間)或以更長的時(shí)間間隔(例如間隔1、2、3、4或更多小時(shí)，或者如果需要間隔更長時(shí)間)施用，精確的劑量方案與治療劑的性質(zhì)相稱。本發(fā)明的化合物也可與非化療療法如放射療法、光動(dòng)力療法、基因療法；手術(shù)和控制飲食一起施用。對于與另一種化療劑的組合治療，可將式(I)化合物和一、二、三、四或更多其它治療劑例如一起配制成含有一、二、三、四或更多種治療劑的劑型。在一個(gè)供選擇的方案中，各治療劑可被分開配制并且以藥盒的形式一起提供，所述藥盒任選地具有它們的使用說明書。本領(lǐng)域技術(shù)人員通過他或她的普通常識可了解所用的給藥方案和組合治療。診斷方法在施用式(I)化合物之前，篩選患者以確定該患者正在患有或可能罹患的疾病狀態(tài)或病癥是否對采用抗細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶活性的化合物所進(jìn)行的治療敏感。例如，可分析取自患者的生物樣本以確定該患者正在患有或可能罹患的病癥或疾病如癌癥是否是以導(dǎo)致CDK過度活化或?qū)е抡DK活性通路增敏的基因異常或蛋白質(zhì)表達(dá)異常為特征的疾病或病癥。導(dǎo)致CDK2信號的活化或增敏的這類異常的例子包括細(xì)胞周期蛋白E的上調(diào)(HarwellRM，MullBB，PorterDC，KeyomarsiK.；JBiolChem.2004年3月26日；279(13)12695-705)或p21或p27缺失，或存在CDC4變體(RajagopalanH，JallepalliPV，RagoC，VelculescuVE，KinzlerKW，VogelsteinB，LengauerC.；Nature.2004年3月4日；428(6978)77-81)。具有CDC4突變或細(xì)胞周期蛋白E的上調(diào)特別是過表達(dá)或者p21或p27缺失的腫瘤對CDK抑制劑特別敏感。術(shù)語“上調(diào)”包括表達(dá)升高或過表達(dá)，包括基因擴(kuò)增(即多個(gè)基因拷貝)和轉(zhuǎn)錄效應(yīng)以及高活性和活化(包括突變導(dǎo)致的活化)導(dǎo)致的表達(dá)增加。因此，可對患者進(jìn)行診斷測試以檢測細(xì)胞周期蛋白E上調(diào)或者p21或p27缺失或者存在CDC4變體的標(biāo)記性特點(diǎn)。術(shù)語“診斷”包括篩選。我們用“標(biāo)記”一詞包括基因標(biāo)記，包括例如測定DNA組成以鑒定CDC4的突變。術(shù)語“標(biāo)記”還包括體現(xiàn)細(xì)胞周期蛋白E上調(diào)特點(diǎn)的標(biāo)記，包括酶活性、酶水平、酶狀態(tài)(例如是否磷酸化)和前述蛋白質(zhì)的mRNA水平。具有細(xì)胞周期蛋白E上調(diào)或p21或p27缺失的腫瘤可能對CDK抑制劑特別敏感。可在治療之前優(yōu)先對腫瘤針對細(xì)胞周期蛋白E的上調(diào)或者p21或p27的缺失進(jìn)行篩選。因此，可對患者進(jìn)行診斷性測試以檢測細(xì)胞周期蛋白E上調(diào)或p21或p27缺失的標(biāo)記性特點(diǎn)。診斷測試通常用選自腫瘤活檢樣品、血液樣品(脫落的腫瘤細(xì)胞的分離和富集)、糞便活檢、痰、染色體分析、胸膜液、腹膜液或尿的生物樣本上進(jìn)行。Rajagopalan等人已發(fā)現(xiàn)(Nature.2004年3月4日；428(6978)77-81)在人結(jié)腸直腸癌和子宮內(nèi)膜癌中CDC4(也稱為Fbw7或Archipelago)存在突變(Spruck等人，CancerRes.2002年8月15日；62(16)4535-9)。攜帶CDC4突變的個(gè)體的鑒定意味著該患者特別適于用CDK抑制劑進(jìn)行治療。可在治療之前優(yōu)先針對CDC4變體的存在對腫瘤進(jìn)行篩選。篩選方法通常涉及直接測序、寡核苷酸微陣列分析或突變體特異性抗體。鑒定和分析蛋白質(zhì)的突變和上調(diào)的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。篩選方法包括但不限制于標(biāo)準(zhǔn)方法如逆轉(zhuǎn)錄酶多聚酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(RT-PCR)或原位雜交。在使用RT-PCR進(jìn)行的篩選中，腫瘤中的mRNA水平是通過產(chǎn)生mRNA的cDNA拷貝繼而用PCR擴(kuò)增cDNA來評價(jià)的。PCR擴(kuò)增的方法、引物的選擇和擴(kuò)增條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。核酸操作和PCR根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行，如例如Ausubel，F(xiàn).M.等人，CurrentProtocolsinMolecularBiology，2004，JohnWiley&SonsInc.，或Innis，M.A.等人，PCRProtocolsaguidetomethodsandapplications，1990，AcademicPress，SanDiego中所述。涉及核酸技術(shù)的反應(yīng)和操作在Sambrook等人，2001，第3版，MolecularCloningALaboratoryManual，ColdSpringHarborLaboratoryPress中也有描述。或者，可使用RT-PCR的可商購獲得的試劑盒(例如RocheMolecularBiochemicals)，或美國專利No.4,666,828；4,683,202；4,801,531；5,192,659、5,272,057、5,882,864和6,218,529中所述的方法，將它們引入本文作為參考。評價(jià)mRNA表達(dá)的原位雜交技術(shù)的一個(gè)例子是熒光原位雜交(FISH)(參見Angerer，1987Meth.EnzymoL，152649)。通常，原位雜交包含下列主要步驟(1)固定待分析的組織；(2)對樣品進(jìn)行預(yù)雜交處理以增加目標(biāo)核酸的可接近性和減少非特異性結(jié)合；(3)將核酸混合物與生物結(jié)構(gòu)或組織中的核酸雜交；(4)進(jìn)行雜交后洗滌以除去雜交中未結(jié)合的核酸片段，和(5)檢測雜交的核酸片段。在這類應(yīng)用中使用的探針通常是標(biāo)記的，例如用放射性同位素或熒光指示劑進(jìn)行標(biāo)記。優(yōu)選的探針應(yīng)足夠長，例如，約50、100或200個(gè)核苷酸到約1000或更多個(gè)核苷酸，以使得能在嚴(yán)格條件下與目標(biāo)核酸進(jìn)行特異性雜交。進(jìn)行FISH的標(biāo)準(zhǔn)方法在Ausubel，F(xiàn).M.等人，CurrentProtocolsinMolecularBiology，2004，JohnWiley&SonsIneandFluorescenceInSituHybridizationTechnicalOverviewbyJohnM.S.BartlettinMolecularDiagnosisofCancer，MethodsandProtocols，第2版；ISBN1-59259-760-2；2004年3月，第077-088頁；SeriesMethodsinMolecularMedicine中有描述。或者，可通過腫瘤樣品的免疫組織化學(xué)、使用微量滴定板的固相免疫分析、蛋白質(zhì)印跡法、二維SDS-聚丙烯酰胺凝膠電泳、ELISA、流式細(xì)胞術(shù)和本領(lǐng)域用于檢測特異性蛋白質(zhì)的已知方法分析由mRNA表達(dá)的蛋白質(zhì)產(chǎn)物。檢測方法包括使用位點(diǎn)特異性抗體。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解所有這類已知的用于檢測細(xì)胞周期蛋白E的上調(diào)或p21或p27的缺失或CDC4變體的技術(shù)均可適用于本情況。因此，所有這些技術(shù)也可用于鑒定特別適合用本發(fā)明的化合物治療的腫瘤。具有CDC4突變或細(xì)胞周期蛋白E的上調(diào)、特別是過表達(dá)或p21或p27缺失的腫瘤可能對CDK抑制劑特別敏感。優(yōu)先在治療前針對細(xì)胞周期蛋白E的上調(diào)、特別是過表達(dá)(HarwellRM，MullBB，PorterDC，KeyomarsiK.；JBiolChem.2004年3月26日；279(13)12695-705)或p21或p27缺失或CDC4變體對腫瘤進(jìn)行篩選(RajagopalanH，JallepalliPV，還提供了如本文中所定義的式(I)化合物和其亞組在制造用于預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物例如人的真菌感染的藥品中的用途。例如，本發(fā)明的化合物可對患有或有感染危險(xiǎn)的由念珠菌屬(Candida)、發(fā)癬菌屬(Trichophyton)、小孢子菌屬(Microsporum)或表皮癬菌屬(Epidermiophyton)等生物體引起的局部真菌感染，或由白色念珠菌(Candidaalbicans)引起的粘膜感染(例如鵝口瘡和陰道念珠菌病)的人類患者給藥。也可給予本發(fā)明的化合物來治療或預(yù)防由例如白色念珠菌、新型隱球菌(Cryptococcusneoformans)、黃曲霉(Aspergillusflavus)、煙曲霉(Aspergillusfumigatus)、球孢子菌屬(Coccidiodies)、副球孢子菌屬(Paracoccidioides)、組織胞漿菌屬(Histoplasma)或芽生菌屬(Blastomyces)引起的全身性真菌感染。在另一方面，本發(fā)明提供了農(nóng)業(yè)(包括園藝)用途的抗真菌組合物，其包含如本文所定義的式(I)化合物和其亞組及農(nóng)業(yè)上可接受的稀釋劑或載體。本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種治療或處理患有真菌感染的動(dòng)物(包括哺乳動(dòng)物例如人)、植物或種子的方法，該方法包括用有效量的如本文所定義的式(I)化合物和其亞組處理所述動(dòng)物、植物或種子或所述植物或種子所在的地點(diǎn)。本發(fā)明還提供了一種治療植物或種子真菌感染的方法，該方法包括用抗真菌有效量的包含本文所定義的式(I)化合物和其亞組的殺真菌組合物處理植物或種子。可使用差異篩選分析來選擇對非人類CDK酶具有特異性的本發(fā)明化合物。特異性地作用于真核病原體的CDK酶的化合物可用作抗真菌或抗寄生蟲劑。念珠菌屬CDK激酶抑制劑CKSI可用于治療念珠菌病。抗真菌劑可用于對抗前面所定義的感染類型或常發(fā)生于虛弱和免疫抑制的患者例如患有白血病和淋巴瘤的患者、接受免疫抑制劑治療的人和患有素因性病癥例如糖尿病或AIDS的患者、以及非免疫抑制的患者中的機(jī)會(huì)感染。本領(lǐng)域所述的分析法可用于篩選可能用于抑制至少一種與真菌病例如念珠菌病、曲霉病、毛霉病、芽生菌病、地霉病、隱球菌病、著色芽生菌病、球孢子菌病、分生孢子菌病(conidiosporosis)、組織胞漿菌病、足分枝菌病、鼻孢子菌病、諾卡菌病、假放線菌病、青霉病、念珠菌病(monoliasis)或孢子絲菌病有關(guān)的真菌的藥物。所述差異篩選分析可用于鑒定在曲霉病的治療中可能具有治療價(jià)值的抗真菌劑，所述分析利用克隆于酵母例如煙曲霉(Aspergillusfumigatus)、黃曲霉(Aspergillusflavus)、黑曲霉(Aspergillusniger)、構(gòu)巢曲霉(Aspergillusnidulans)或土曲霉(Aspergillusterreus)的CDK基因，或當(dāng)霉菌感染為毛霉病(muconnycosis)時(shí)，CDK分析可衍生自酵母例如無根根霉(Rhizopusarrhizus)、米根霉(Rhizopusoryzae)、傘枝犁頭霉(Absidiacorymbifera)、分枝犁頭霉(Absidiaramosa)或微小毛霉(Mucorpusillus)。其它CDK酶的來源包括病原體卡氏肺囊蟲(Pneumocystiscarinii)。舉例而言，化合物的抗真菌活性的體外評價(jià)可通過測定最小抑菌濃度(M.I.C.)來進(jìn)行，它是使特定微生物在合適的培養(yǎng)基中無法生長的待測化合物濃度。在實(shí)踐中，向一系列各自摻入特定濃度測試化合物的瓊脂平板接種例如白色念珠菌的標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)物，然后將每一平板在37℃下溫育適宜時(shí)間。然后檢查平板上是否有真菌的生長，記錄適宜的M.I.C.值。或者，可在液體培養(yǎng)基中進(jìn)行濁度分析，概述該分析方法的例子的方案可參見下面的實(shí)施例。化合物的體內(nèi)評價(jià)可在一系列的劑量水平下通過向已經(jīng)接種真菌、例如白色念珠菌或黃曲霉菌株的小鼠腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)注射或者口服給藥來進(jìn)行。化合物的活性可通過監(jiān)測治療和未治療的小鼠組真菌感染的生長進(jìn)行評估(通過組織學(xué)或通過取得來自感染的真菌)。活性可根據(jù)化合物提供50％防止感染致死效果的劑量水平(PD50)來測定。對于人類抗真菌用途而言，如本文所定義的式(I)化合物和其亞組可單獨(dú)地或與根據(jù)預(yù)期給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實(shí)踐所選擇的藥物載體混合給藥。因此，例如，可采用在上述“藥物制劑”一節(jié)中所述的制劑經(jīng)口服、胃腸外、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下給藥。就對人類患者口服和胃腸外給藥而言，本發(fā)明的抗真菌化合物的日劑量水平為0.01至10mg/kg(分開的劑量)，這取決于化合物經(jīng)口服或胃腸外途徑給藥時(shí)的效力。化合物的片劑或膠囊劑可例如含有5mg至0.5g活性化合物，每次酌情給藥一片(粒)、兩片(粒)或多片(粒)。無論如何，醫(yī)師將確定最適合于個(gè)體患者的實(shí)際劑量(有效量)，其將因特定患者的年齡、體重和響應(yīng)而異。或者，抗真菌化合物可以以栓劑或陰道栓的形式給藥，或者它們可以以洗劑、溶液、霜?jiǎng)④浉鄤┗蛉龇鄣男问骄植渴┯谩＠纾鼈兛杀粨饺胗删垡叶蓟蛞后w石蠟的水性乳液組成的霜?jiǎng)┲校换蛘咚鼈兛杀粨饺胗砂紫灮虬总浭灮|(zhì)以及根據(jù)需要加入的穩(wěn)定劑和防腐劑組成的軟膏劑中，濃度為1至10％。除上述治療用途之外，用該差異篩選分析法所開發(fā)的抗真菌劑還可用作食品中的防腐劑、促進(jìn)家畜重量增加的飼料添加劑，或用于處理非生命物質(zhì)的消毒制劑，例如用于消毒醫(yī)院設(shè)備和房間。以相似的方式，并列比較哺乳動(dòng)物CDK和昆蟲CDK(例如果蠅CDK5基因)的抑制作用(Hellmich等人，(1994)FEBSLett356317-21)，將可以從本發(fā)明化合物中選擇出可區(qū)別人/哺乳動(dòng)物和昆蟲的酶的抑制劑。因此，本發(fā)明明確地包括本發(fā)明化合物在殺蟲劑中的用途和制劑，例如用于昆蟲如果蠅的處理。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可根據(jù)植物CDK相對于哺乳動(dòng)物酶的抑制特異性選擇某些受試的CDK抑制劑。例如，將植物CDK布置在含有一種或多種人酶的差異篩選分析中，以選擇對植物酶抑制的選擇性最高的那些化合物。因此，本發(fā)明具體包括用于農(nóng)業(yè)應(yīng)用的本發(fā)明CDK抑制劑的制劑，例如落葉劑等形式。對于農(nóng)業(yè)和園藝目的而言，本發(fā)明化合物可配制成適合于特定用途和預(yù)期目的的組合物形式。因此，化合物可以以撒粉劑或顆粒劑、拌種劑、水溶液、分散液或乳液、浸液、噴霧劑、氣溶膠或煙霧劑的形式施用。組合物也可以以分散粉劑、顆粒劑或顆粒，或用前稀釋的濃縮液的形式提供。這些組合物可包含那些在農(nóng)業(yè)和園藝中已知和可接受的常規(guī)載體、稀釋劑或助劑，且它們可根據(jù)常規(guī)方法制造。該組合物也可摻入其它活性成分，例如，具有除草或殺蟲活性的化合物或另一種殺真菌劑。化合物和組合物可以以多種方式施用，例如它們可直接地施用至植物葉片、莖、枝、種子或根，或可施用到土壤或其它成長介質(zhì)，且它們不僅可以根除疾病，而且可預(yù)防性地保護(hù)植物或種子不受攻擊。舉例而言，該組合物可包含0.01到1重量％的活性成分。對于田間使用，活性成分的可能施用率為50到5000克/公頃。本發(fā)明還包括本文所定義的式(I)化合物和其亞組用于控制木材腐朽真菌和處理植物生長的土壤、育秧稻田或灌溉用水的用途。本發(fā)明還包括本文所定義的式(I)化合物和其亞組用于防止庫存谷物和其它無植物地點(diǎn)發(fā)生真菌感染的用途。實(shí)施例現(xiàn)在參照下列實(shí)施例中所述的具體實(shí)施方案非限制性地闡述本發(fā)明。在實(shí)施例中，使用下列縮寫。AcOH乙酸BOC叔丁氧基羰基CDI1，1-羰基二咪唑DMAW90溶劑混合物DCMMeOH、AcOH、H2O(90∶18∶3∶2)DMAW120溶劑混合物DCMMeOH、AcOH、H2O(120∶18∶3∶2)DMAW240溶劑混合物DCMMeOH、AcOH、H2O(240∶20∶3∶2)DCM二氯甲烷DMF二甲基甲酰胺DMSO二甲亞砜EDC1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)-碳二亞胺Et3N三乙胺EtOAc乙酸乙酯Et2O乙醚HOAt1-羥基氮雜苯并三唑HOBt1-羥基苯并三唑MeCN乙腈MeOH甲醇P.E.石油醚SiO2硅膠TBTUN，N，N’，N’-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲四氟硼酸鹽THF氫呋喃分析型LC-MS系統(tǒng)和方法說明在這些實(shí)施例中，所制備的化合物是通過使用下述系統(tǒng)和操作條件的液相色譜和質(zhì)譜法定性的。當(dāng)存在具有不同同位素的原子并且引用了單一質(zhì)量時(shí)，對化合物所引用的質(zhì)量為單同位素質(zhì)量(也就是35Cl；79Br等等)。使用如下所述的多個(gè)系統(tǒng)，這些系統(tǒng)裝配有并且在非常相似的操作條件下進(jìn)行。所用的操作條件描述于下。WatersPlatformLC-MS系統(tǒng)HPLC系統(tǒng)Waters2795質(zhì)譜檢測器MicromassPlatformLCPDA檢測器Waters2996PDA分析的酸性條件洗脫液AH2O(0.1％甲酸)洗脫液BCH3CN(0.1％甲酸)梯度5-95％洗脫液B，歷經(jīng)3.5分鐘流速0.8ml/分鐘柱子PhenomenexSynergi4μMAX-RP80A，2.0x50mm分析的堿性條件洗脫液AH2O(10mMNH4HCO3緩沖液，用NH4OH調(diào)節(jié)至pH＝9.2)洗脫液BCH3CN梯度05-95％洗脫液B，歷經(jīng)3.5分鐘流速0.8ml/分鐘柱子PhenomenexLunaC18(2)5μm2.0x50mm分析的極性條件洗脫液AH2O(0.1％甲酸)洗脫液BCH3CN(0.1％甲酸)梯度00-50％洗脫液B，歷經(jīng)3分鐘流速0.8ml/分鐘柱子PhenomenexSynergi4μMAX-RP80A，2.0x50mm分析的親脂性條件洗脫液AH2O(0.1％甲酸)洗脫液BCH3CN(0.1％甲酸)梯度55-95％洗脫液B，歷經(jīng)3.5分鐘流速0.8ml/分鐘柱子PhenomenexSynergi4μMAX-RP80A，2.0x50mm分析的長酸性條件洗脫液AH2O(0.1％甲酸)洗脫液BCH3CN(0.1％甲酸)梯度05-95％洗脫液B，歷經(jīng)15分鐘流速0.4ml/分鐘柱子PhenomenexSynergi4μMAX-RP80A，2.0x150mm分析的長堿性條件洗脫液AH2O(10mMNH4HCO3緩沖液，用NH4OH調(diào)整至pH＝9.2)洗脫液BCH3CN梯度05-95％洗脫液B，歷經(jīng)15分鐘流速0.8ml/分鐘柱子PhenomenexLunaC18(2)5μm2.0x50mmPlatformMS條件毛細(xì)管電壓3.6kV(在負(fù)ES時(shí)為3.40kV)錐電壓25V來源溫度120℃掃描范圍100-800amu離子化模式正電噴霧或負(fù)電噴霧或正&負(fù)電噴霧WatersFractionlynxLC-MS系統(tǒng)HPLC系統(tǒng)2767自動(dòng)進(jìn)樣器-2525二梯度泵質(zhì)譜檢測器WatersZQPDA檢測器Waters2996PDA分析的酸性條件洗脫液AH2O(0.1％甲酸)洗脫液BCH3CN(0.1％甲酸)梯度5-95％洗脫液B，歷經(jīng)4分鐘流速2.0ml/分鐘柱子PhenomenexSynergi4μMAX-RP80A，4.6x50mm分析的極性條件洗脫液AH2O(0.1％甲酸)洗脫液BCH3CN(0.1％甲酸)梯度00-50％洗脫液B，歷經(jīng)4分鐘流速2.0ml/分鐘柱子PhenomenexSynergi4μMAX-RP80A，4.6x50mm分析的親脂性條件洗脫液AH2O(0.1％甲酸)洗脫液BCH3CN(0.1％甲酸)梯度55-95％洗脫液B，歷經(jīng)4分鐘流速2.0ml/分鐘柱子PhenomenexSynergi4μMAX-RP80A，4.6x50mmFractionlynxMS條件毛細(xì)管電壓3.5kV(在負(fù)ES時(shí)為3.2kV)錐電壓25V(在負(fù)ES時(shí)為30V)來源溫度120℃掃描范圍100-800amu離子化模式正電噴霧或負(fù)電噴霧或正&負(fù)電噴霧質(zhì)量指示純化的LC-MS系統(tǒng)制備型LC-MS是一種用于純化有機(jī)小分子例如本文所述化合物的標(biāo)準(zhǔn)且有效的方法。可以改變液相色譜(LC)和質(zhì)譜(MS)的方法，以使粗品更好地分離和提高M(jìn)S對樣品的檢測。制備型梯度LC方法的優(yōu)化包括改變柱子、揮發(fā)性洗脫劑和改性劑以及梯度。優(yōu)化制備型LC-MS方法的方法為本領(lǐng)域公知，采用它來純化化合物。這類方法描述于RosentreterU，HuberU.；OptimalfractioncollectinginpreparativeLC/MS；JCombChem.；2004；6(2)，159-64和LeisterW，StraussK，WisnoskiD，ZhaoZ，LindsleyC.，Developmentofacustomhigh-throughputpreparativeliquidchromatography/massspectrometerplatformforthepreparativepurificationandanalyticalanalysisofcompoundlibraries；JCombChem.；2003；5(3)；322-9中。一個(gè)經(jīng)由制備型LC-MS來純化化合物的這類系統(tǒng)如下所述，但本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，可以使用與所述的系統(tǒng)和方法不同的其它系統(tǒng)和方法。具體而言，可利用基于正相制備型LC的方法代替此處所述的反相方法。大部分制備型LC-MS系統(tǒng)利用反相LC和揮發(fā)性的酸性改性劑，因?yàn)樵摲椒▽τ谛》肿拥募兓浅Ｓ行蚁疵搫┡c陽離子電噴霧質(zhì)譜分析法相容。也可采用其它色譜方案，例如上述分析方法中概述的正相LC、交替緩沖流動(dòng)相、堿性改性劑等來純化這些化合物。制備型LC-MS系統(tǒng)WatersFractionlynx系統(tǒng).硬件2767雙回路自動(dòng)進(jìn)樣器/級分收集器2525制備泵用于柱選擇的CFO(色譜柱流體組織器(fluidicorganiser))RMA(Waters試劑管理器)，作為補(bǔ)充泵(makeuppump)WatersZQ質(zhì)譜儀Waters2996光敏二極管陣列檢測器WatersZQ質(zhì)譜儀.軟件Masslynx4.0.WatersMS操作條件毛細(xì)管電壓3.5kV(在負(fù)ES時(shí)為3.2kV)錐電壓25V來源溫度120℃放大器500V掃描范圍125-800amu離子化模式正電噴霧或負(fù)電噴霧Agilent1100LC-MS制備系統(tǒng).硬件自動(dòng)進(jìn)樣器1100系列“prepALS”泵用于制備型液流梯度的1100系列“PrepPump”和用于向制備型液流中泵送改性劑的1100系列“QuatPump”UV檢測器1100系列“MWD”多波長檢測器MS檢測器1100系列“LC-MSDVL”，級分收集器2x“Prep-FC”補(bǔ)充泵“WatersRMA”，Agilent主動(dòng)式分接器.軟件ChemstationChem32.AgilentMS操作條件毛細(xì)管電壓4000V(在負(fù)ES時(shí)為3500V)裂解電壓/增益150/1干燥氣體流速13.0升/分鐘氣體溫度350℃霧化器壓力50psig掃描范圍125-800amu離子化模式正電噴霧或負(fù)電噴霧色譜條件.柱子1.低pH色譜法PhenomenexSynergyMAX-RP，10μ，100x21.2mm(或者對于較大極性的化合物使用ThermoHypersil-KeystoneHyPurityAquastar，5μ，100x21.2mm)2.高pH色譜法PhenomenexLunaC18(2)，10μ，100x21.2mm(或者使用PhenomenexGemini，5μ，100x21.2mm).洗脫液1.低pH色譜法溶劑AH2O+0.1％甲酸，pH～1.5溶劑BCH3CN+0.1％甲酸2.高pH色譜法溶劑AH2O+10mMNH4HOH+NH4OH，pH＝9.2溶劑BCH3CN3.補(bǔ)充溶劑MeOH+0.2％甲酸(用于兩種色譜法類型).方法根據(jù)分析結(jié)果，選擇最合適的制備型色譜法類型。通常的慣例是使用最適合于化合物結(jié)構(gòu)的色譜法類型(低或高pH)來進(jìn)行分析型LC-MS。一旦分析結(jié)果證實(shí)為良好的色譜法，選擇一種相同類型的合適的制備方法。低和高pH色譜方法的通常運(yùn)行條件為流速24ml/分鐘梯度通常，所有梯度均具有使用95％A+5％B的最初0.4分鐘的步驟。然后根據(jù)分析結(jié)果，選擇3.6分鐘梯度以便獲得良好的分離(例如用于早期保留化合物的從5％到50％B；用于中間保留化合物的從35％到80％B等等)。洗滌在梯度結(jié)束時(shí)進(jìn)行1.2分鐘的洗滌步驟再平衡進(jìn)行2.1分鐘的再平衡步驟以制備用于下一次運(yùn)行的系統(tǒng)補(bǔ)充流速1ml/分鐘.溶劑所有化合物通常溶解在100％MeOH或100％DMSO中。從所提供的信息，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠通過制備型LC-MS純化本文所述的化合物。各實(shí)施例的原料均有市售，除非另有說明。起始物質(zhì)的制備制備例I4-氨基-哌啶-1-甲酸異丙酯的合成步驟1.4-叔丁氧羰基氨基-哌啶-1-甲酸異丙酯的合成將三乙胺(180μl，1.3mmol)和氯甲酸異丙酯(1M的甲苯溶液)(1.2ml，1.2mmol)依次加入到4-(N-BOC-氨基)哌啶(200mg，1.0mmol)在二惡烷(5ml)中的混合物中。在室溫下攪拌混合物16小時(shí)，然后在真空下濃縮。將殘余物在EtOAc和水之間分配，然后用鹽水洗滌有機(jī)部分，干燥(MgSO4)并在真空中濃縮得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(282mg)。步驟2.4-氨基哌啶-1-甲酸異丙酯的合成于室溫下攪拌4-叔丁氧羰基氨基-哌啶-1-甲酸異丙酯(140mg)在三氟乙酸(2ml)和DCM(2ml)中的混合物30分鐘，然后在真空中濃縮，與甲苯共沸(3次)得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(90mg)。制備例II4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成步驟1.4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯在室溫下將亞硫酰氯(2.90ml，39.8mmol)慢慢地加至4-硝基-3-吡唑甲酸(5.68g，36.2mmol)在EtOH(100ml)中的混合物中，攪拌混合物48小時(shí)。在真空中濃縮混合物并通過與甲苯共沸干燥得到白色固體狀的4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(6.42g，96％)。(1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.4(s，1H)，9.0(s，1H)，4.4(q，2H)，1.3(t，3H))。步驟2.4-氨基-1H-吡唑-3-甲酶乙酯將4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(6.40g，34.6mmol)和10％Pd/C(650mg)在EtOH(150ml)中的混合物在氫氣下攪拌20小時(shí)。混合物經(jīng)硅藻土墊過濾，在真空中濃縮并與甲苯共沸干燥得到粉紅固體狀的4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(5.28g，98％)。(1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.7(s，1H)，7.1(s，1H)，4.8(s，2H)，4.3(q，2H)，1.3(t，3H))。制備例III4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸的合成將2，6-二氯苯甲酰氯(8.2g；39.05mmol)小心地加到4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(以類似于制備例II的方法制備)(5g；35.5mmol)和三乙胺(5.95ml；42.6mmol)在二惡烷(50ml)中的溶液中，然后在室溫下攪拌5小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物，以甲醇(50ml)和2M氫氧化鈉溶液(100ml)處理濾液，于50℃下加熱4小時(shí)，然后蒸發(fā)。將100ml的水加至殘余物中然后以濃鹽酸酸化。通過過濾收集固體，用水(100ml)洗滌并抽干得到10.05g淡紫羅蘭色固體狀的4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸。(LC/MSRt2.26，[M+H]+300/302)。制備例IV4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺鹽酸鹽的制備步驟1.4-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯的制備在室溫下攪拌4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(6.5g，21.6mmol)(制備例III)、4-氨基-1-BOC-哌啶(4.76g，23.8mmol)、EDC(5.0g，25.9mmol)和HOBt(3.5g，25.9mmol)在DMF(75ml)中的混合物20小時(shí)。在真空中濃縮反應(yīng)混合物并將殘余物在乙酸乙酯(100ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)之間進(jìn)行分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)并在真空中濃縮。將殘余物加入5％MeOH-DCM(～30ml)中。通過過濾收集不溶物，用DCM洗滌并在真空中干燥得到白色固體狀的4-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.38g)。在真空中濃縮濾液并通過柱色譜法用1∶2EtOAc/己烷到EtOAc的洗脫梯度純化殘余物再次得到白色固體狀的4-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.54g)。步驟2.4-(2，6--二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺鹽酸鹽用飽和HCl-EtOAc(40ml)處理4-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.9g)在MeOH(50ml)和EtOAc(50ml)中的溶液然后在室溫下攪拌過夜。由于甲醇存在所以產(chǎn)物沒有結(jié)晶，因此蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘余物與EtOAc一起研磨。通過過濾收集所產(chǎn)生的灰白色固體，用EtOAc洗滌并在燒結(jié)過濾器(sinter)上抽干得到6.3克的4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺鹽酸鹽。(LC/MSRt5.89，[M+H]+328/384)。制備例V步驟1.4-(2，6-二氟-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成在室溫下攪拌2，6-二氟苯甲酸(6.32g，40.0mmol)、4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(5.96g，38.4mmol)、EDC(8.83g，46.1mmol)和HOBt(6.23g，46.1mmol)在DMF(100ml)中的混合物6小時(shí)。在真空中濃縮混合物，加水，通過過濾收集所形成的固體并晾干得到主要成分為4-(2，6-二氟-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的混合物(15.3g)。(LC/MSRt3.11，[M+H]+295.99)。步驟2.4-(2，6-二氟-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸的合成在室溫下攪拌4-(2，6-二氟-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(10.2g)在2MNaOH水溶液/MeOH(11，250ml)中的混合物14小時(shí)。在真空中除去揮發(fā)性物質(zhì)，加水(300ml)并用1MHCl水溶液使混合物至pH5。通過過濾收集所得沉淀物并與甲苯共沸干燥得到粉紅固體狀的4-(2，6-二氟-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(5.70g)。(LC/MSRt2.33，[M+H]+267.96)。制備例VI2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酸的合成將過氧化氫溶液(27.5％w/w，4ml)加到2，3-二氟-6-甲氧基苯甲醛(0.5g，2.91mmol)在氫氧化鉀溶液(3克KOH在20ml水中)中的懸浮液中，然后于70℃下加熱2小時(shí)。用濃HCI酸化反應(yīng)混合物到pH2，然后用乙酸乙酯洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)部分，過濾，在真空中蒸發(fā)然后與甲苯一起共沸騰得到白色固體狀的2，3-二氟-6-甲氧基苯甲酸(500mg，91％)。(LC/MSRt2.08，沒有觀察到分子離子)。制備例VII2-氟-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸的合成步驟12-氟-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸甲酯的合成在氮?dú)庀聦浠c(282mg，7.06mmol)加到攪拌著的甲基-6-氟水楊酸(1g，5.88mmol)在DMF(10ml)中的溶液中。在室溫下攪拌所得溶液10分鐘。將2-氯乙基甲基醚(591μl，6.47mmol)加至反應(yīng)混合物中，于85℃下加熱所得溶液24小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，然后用氫氧化鈉溶液(2N，兩次)、水(兩次)和隨后的鹽水溶液順序洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)部分，過濾并在真空中蒸發(fā)得到無色油狀的2-氟-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸甲酯(600mg，45％)。(LC/MSRt2.73，[M+H]+229.17)。步驟22-氟-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸的合成將氫氧化鈉的溶液(2N，10ml)加到攪拌著的2-氟-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸甲酯(600mg，2.63mmol)在甲醇(10ml)中的溶液中，于50℃下加熱所得溶液2小時(shí)。在真空中蒸發(fā)甲醇。將殘余物在EtOAc和水之間分配。用HCl溶液(2N)將含水部分酸化到pH2然后用EtOAc洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)部分，過濾并真空蒸發(fā)得到無色油狀的2-氟-6-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酸(400mg，71％)。(LC/MSRt2.13，[M+H]+215.17)。制備例VIII2-甲氧基-6-甲基-苯甲酸的合成將氫氧化鈉溶液(2N，20ml)加到2-甲氧基-6-甲基-苯甲酸乙酯(5g，25.77mmol)在乙醇(20ml)中的溶液中。于70℃下加熱反應(yīng)混合物24小時(shí)。將氫氧化鈉(10g，0.25mmol)加至反應(yīng)混合物中并在70℃下繼續(xù)加熱所得溶液4小時(shí)。在真空中除去乙醇。將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。用濃HCl溶液(2N)將含水部分酸化到pH2然后用乙酸乙酯洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)部分，過濾并真空蒸發(fā)得到淡黃色固體狀的2-甲氧基-6-甲基-苯甲酸(3g，70％)。(LC/MSRt2.21，[M+H]+167.11)。制備例IX2-氯-6-氟-3-甲氧基-苯甲酸的合成在氮?dú)庀掠?70℃將n-BuLi溶液(1.6M，13ml，21mmol)逐滴加到2-氯-4-氟苯甲醚(1.9ml，15mmol)在THF(50ml)中的溶液中。在加入之后，于-70℃下繼續(xù)攪拌反應(yīng)混合物1.5小時(shí)。將一些干冰粒加至反應(yīng)混合物中并攪拌10分鐘。然后將反應(yīng)混合物倒進(jìn)裝有一半干冰的250ml燒杯內(nèi)。然后使反應(yīng)混合物加溫到室溫并在乙酸乙酯和氫氧化鈉溶液(2N)之間分配。用濃HCl將含水部分酸化到pH2，然后用乙酸乙酯洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)部分，過濾并在真空中蒸發(fā)。殘余物與甲苯在真空中共沸得到白色固體狀的2-氯-6-氟-3-甲氧基-苯甲酸(2.9g，95％)。(LC/MSRt1.91，沒有觀察到分子離子)。制備例X2-氯-6-二甲氨基甲基-苯甲酸步驟1.2-溴甲基-6-氯-苯甲酸甲酯的合成將2-氯-6-甲基苯甲酸(5.8g，34.0mmol)懸浮在二氯甲烷(100ml)中。向懸浮液中加入DMF(250mg，3.4mmol)，然后滴加乙二酰氯(3.9ml，44.2mmol)。在室溫下攪拌所得溶液24小時(shí)。向反應(yīng)混合物中補(bǔ)加DMF(250mg，3.4mmol)和乙二酰氯(3.9ml，44.2mmol)并在室溫下繼續(xù)攪拌所得溶液24小時(shí)。在真空中濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物溶解在甲醇(100ml)中并在室溫下攪拌3小時(shí)。在真空中濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物在乙酸乙酯和氫氧化鈉溶液(2N)之間分配。用氫氧化鈉溶液(2N)，繼而用鹽水洗滌有機(jī)部分，干燥(MgSO4)，過濾并在真空中濃縮。通過快速色譜法(洗脫液為3∶5EtOAc汽油)純化殘余物得到黃色油狀的2-氯-6-甲基-苯甲酸甲酯(4.5g，72％)。將N-溴丁二酰亞胺(4.3g，24.4mmol)和過氧化苯甲酰(50mg，0.2mmol)加到2-氯-6-甲基-苯甲酸甲酯(4.5g，24.4mmol)在CCl4(50ml)中的溶液中，于70℃下加熱所得懸浮液24小時(shí)。向反應(yīng)混合物中補(bǔ)加苯甲酰氯(50mg，0.2mmol)并于70℃下繼續(xù)攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并過濾。在真空中濃縮濾液。通過快速色譜法(BiotageSP4，40M，流速40ml/分鐘，梯度為汽油到23EtOAc汽油)純化殘余物得到黃色油狀的2-溴甲基-6-氯-苯甲酸甲酯(6.2g，97％)。步驟2.2-氯-6-二甲氨基甲基-苯甲酸甲酯的合成在室溫下攪拌2-溴甲基-6-氯-苯甲酸甲酯(2g，7.6mmol)在二甲胺的乙醇溶液(5.6M，13.6ml)中的溶液24小時(shí)。在真空中濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物在乙酸乙酯和鹽酸溶液(1N)之間分配。用氫氧化鈉溶液(2N)堿化水相到pH12，然后分配在乙酸乙酯中。干燥(MgSO4)有機(jī)部分，過濾并在真空中濃縮得到無色油狀的2-氯-6-二甲氨基甲基-苯甲酸甲酯(300mg，17％)。(LC/MSRt1.55，[M+H]+228.10]。步驟3.2-氯-6-二甲氨基甲基-苯甲酸的合成將氫氧化鈉溶液(2N，10ml)加到2-氯-6-二甲氨基甲基-苯甲酸甲酯(300mg，1.32mmol)在甲醇(10ml)中的溶液中，在室溫下攪拌所得溶液1小時(shí)，然后于50℃攪拌72小時(shí)。在真空中蒸發(fā)甲醇，用鹽酸(2N)酸化殘余物到pH4，然后在真空中濃縮。殘余物在真空中與甲醇和甲苯共蒸發(fā)。殘余物與甲醇一起研磨并過濾。在真空中蒸發(fā)濾液，與1∶4MeOH∶EtOAc一起研磨然后過濾。在真空中蒸發(fā)濾液得到白色固體狀的2-氯-6-二甲氨基甲基-苯甲酸(200mg，71％)。制備例XI2-氯-6-甲氧基甲基-苯甲酸在氮?dú)庀聦浠c(912mg，22.80mmol)加到2-溴甲基-6-氯-苯甲酸甲酯(2g，7.60mmol)在甲醇(20ml)中的溶液中。于50℃下加熱反應(yīng)混合物2小時(shí)。在冷卻到室溫之后，將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。干燥(MgSO4)有機(jī)部分，過濾并真空蒸發(fā)。通過快速色譜法(BiotageSP4，40S，流速40ml/分鐘，梯度為3∶17EtOAc汽油到1∶1EtOAc汽油)純化殘余物得到無色油狀的2-氯-6-甲氧基甲基-苯甲酸甲酯(400mg，25％)。將氫氧化鈉溶液(2N，10ml)加到2-氯-6-甲氧基甲基-苯甲酸甲酯(400mg，1.86mmol)在甲醇(10ml)中的溶液中并于50℃下攪拌所得溶液24小時(shí)。補(bǔ)加氫氧化鈉溶液(2N，10ml)并于50℃下繼續(xù)加熱反應(yīng)混合物24小時(shí)。通過在真空中蒸發(fā)除去甲醇。將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。用濃鹽酸酸化含水部分到pH2然后分配在乙酸乙酯中。干燥(MgSO4)有機(jī)部分，過濾并在真空中蒸發(fā)得到白色固體狀的2-氯-6-甲氧基甲基-苯甲酸(340mg，91％)。(LC/MSRt2.23，[M+Na]+223.11)。制備例XII-a到XII-e制備例VII到XI的取代的苯甲酸可以按制備例V所述的方法，在EDC和HOBt存在下在DMF中與4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯反應(yīng)得到相應(yīng)的酰胺酯，然后將其進(jìn)行如制備例V步驟2所述的水解以產(chǎn)生下述羧酸XII-a到XII-e。羧酸XII-a到XII-e可用于下述通用步驟A以制備式(I)的化合物。或者，它們可通過上述制備例IV的方法轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的哌啶-4-基酰胺，然后依照通用步驟B和下述實(shí)施例所述的方法轉(zhuǎn)化成式(I)的化合物。通用步驟通用步驟A從吡唑羧酸制備酰胺室溫下攪拌合適的苯甲酰氨基-1H-吡唑-3-甲酸(0.50mmol)、EDAC(104mg，0.54mmol)、HOBt(73.0mg，0.54mmol)和相應(yīng)的胺(0.45mmol)在DMF(3ml)中的混合物16小時(shí)。在真空中濃縮混合物，將殘余物溶解在EtOAc中，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)部分并在真空中濃縮得到所需產(chǎn)物。通用步驟B向4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺鹽酸鹽(制備例IV)(1mmol)在乙腈(10ml)中的混合物中加入二異丙基乙胺(2.2mmol)，然后加入適當(dāng)?shù)孽Ｂ?1mmol)。在室溫下攪拌混合物16個(gè)小時(shí)然后在真空中濃縮。將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配，分離各層并用鹽水洗滌有機(jī)部分，干燥(MgSO4)并在真空中濃縮得到所需的酰胺衍生物。實(shí)施例實(shí)施例14-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸異丁酯的合成在室溫下將氯甲酸異丁酯(0.156ml，1.2mmol)加到4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺鹽酸鹽(制備例IV)(0.5g，1.2mmol)、N，N-二異丙基乙胺(0.418ml，2.4mmol)在THF(3ml)中的懸浮液中。攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)并真空蒸發(fā)。用EtOAc(30ml)稀釋粗品殘余物，用水(x3)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并在真空中蒸發(fā)。通過快速柱色譜法在硅膠上用乙酸乙酯己烷(11)洗脫來純化粗產(chǎn)物得到白色固體狀的4-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸異丁酯(0.18g，31％)。(LC/MSRt3.39，[M+H]+482)。實(shí)施例24-{[4-(2，6-二氨-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸2-嗎啉-4-基-乙酯的合成2A.4-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸2-溴-乙酯的合成以類似于實(shí)施例1的方法使用氯甲酸2-溴乙酯(0.761ml，7.1mmol)作為試劑進(jìn)行反應(yīng)。分離出白色固體狀的標(biāo)題化合物(3.7g，98％)。(LC/MSRt3.20，[M+H]+534)。2B.4-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸2-嗎啉-4-基-乙酯的合成將4-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸2-溴-乙酯(0.5g，0.93mmol)溶解在THF(3ml)中，然后依次加入二異丙基乙胺(0.243ml，1.4mmol)和嗎啉(0.081ml，0.93mmol)。回流混合物19小時(shí)，然后過濾以除去鹽，通過快速色譜法在硅膠上用DMAW240洗脫純化粗產(chǎn)物得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.2g，40％)(LC/MSRt2.23，[M+H]+539)。實(shí)施例34-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-IH-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸2-甲烷磺酰基-乙酯的合成以類似于實(shí)施例1的方法使用氨基甲酸2-(甲基磺酰基-乙基-4-硝基苯基)酯(214mg，0.71mmol)作為試劑替代氯甲酸酯進(jìn)行反應(yīng)。分離出白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.3g，80％)。(LC/MSRt2.58，[M+H]+532)。實(shí)施例44-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸環(huán)丙基甲酯的合成將環(huán)丙基甲醇(0.049ml，0.71mmol)溶解在THF(4ml)中，加入三乙胺(0.320ml，2.13mmol)，然后加入氯甲酸4-硝基苯酯(0.143g，0.71mmol)。攪拌反應(yīng)混合物20小時(shí)然后加入4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺鹽酸鹽(制備例IV)(0.3g，0.71mmol)。在室溫下繼續(xù)攪拌混合物2小時(shí)。將溶液過濾以除去形成的固體，在真空中蒸發(fā)濾液并通過制備型LC/MS純化得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.1g，30％)。(LC/MSRt3.09，[M+H]+480)。實(shí)施例54-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸2-氟-乙酯的合成將4-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸2-溴乙酯(實(shí)施例2A)(0.3g，0.56mmol)溶解在THF(4ml)中并加入氟化四丁銨(1M，在THF中，5重量％水)，(0.933ml，0.84mmol)和Hunnig氏堿(0.098ml，0.56mmol)，將混合物回流2小時(shí)然后在真空中蒸發(fā)溶劑。將反應(yīng)混合物用EtOAc(50ml)稀釋并用水(x3)、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并在真空中蒸發(fā)。通過制備型LCMS純化殘余物得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.08g，30％產(chǎn)率)(LC/MSRt2.48，[M+H]+470/472)。實(shí)施例64-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸乙酰氧基甲酯的合成在室溫下將氯甲酸氯甲基酯(0.092ml，0.71mmol)加到4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺鹽酸鹽(制備例IV)(0.3g，0.71mmol)、N，N-二異丙基乙胺(0.371ml，2.13mmol)在THF(3ml)中的懸浮液中。攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，在真空中濃縮溶劑，然后將乙酸鉀(無水的)(0.209g，2.13mmol)加入溶于DMF(5ml)中的粗產(chǎn)物中并加熱到110℃保持20小時(shí)。在真空中濃縮溶劑之后，將反應(yīng)混合物用EtOAc(50ml)稀釋并用水(x2)、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并在真空中蒸發(fā)。殘余物通過制備型LCMS純化得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.08g，22％產(chǎn)率)(LC/MSRt2.45，[M+H]+424)。實(shí)施例74-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸1-乙酰氧基-乙酯的合成將4-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸1-氯-乙酯(按照關(guān)于實(shí)施例6的中間體所述的方法但使用三乙胺和1-氯乙基甲酸酯代替N，N-二異丙基乙胺和氯甲酸氯甲酯在60℃下制備)(0.1g，0.2mmol)溶解在乙酸(5ml)中，加入乙酸汞(0.51g，1.6mmol)并將反應(yīng)混合物加熱3小時(shí)。然后在真空中除去溶劑并將粗產(chǎn)物在EtOAc和水之間分配，接著將有機(jī)相用MgSO4干燥，過濾并真空蒸發(fā)。通過快速色譜法經(jīng)硅膠用EtOAc己烷11洗脫純化殘余物得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.04g，40％)(LC/MSRt2.91，[M+H]+512)。實(shí)施例84-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}哌啶-1-甲酸1-氟-乙酯的合成將4-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸1-氯-乙酯(如實(shí)施例7中制備)(0.1g，0.2mmol)溶解在THF(4ml)中，加入1ml的氟化四丁銨(1M，在THF中，5重量％水)。于60℃下加熱反應(yīng)混合物2個(gè)小時(shí)，然后在真空中除去溶劑。將粗產(chǎn)物溶解在EtOAc中，通過過濾除去固體，在真空中蒸發(fā)濾液得到殘余物，將其通過快速色譜法在硅膠上用EtOAc己烷1∶2洗脫進(jìn)行純化得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.02g，21％)(LC/MSRt2.95，[M+H]+572)。實(shí)施例9-37通過使用上述方法，制備了實(shí)施例9到37的化合物。在下表中，對每個(gè)實(shí)施例給出了在各自情況中所使用的通用合成途徑，以及對反應(yīng)物和條件的任何修改(如果有的話)。實(shí)施例384-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯標(biāo)題化合物可通過實(shí)施例4的方法但是使用R-3-奎寧醇(quinuclidinol)代替環(huán)丙基甲醇制備。可通過柱色譜法使用P.E.-EtOAc(11)作為洗脫液進(jìn)行純化。生物活性實(shí)施例39活化的CDK2/細(xì)胞周期蛋白A激酶抑制活性(IC50)的測定采用以下方案測定本發(fā)明化合物的激酶抑制活性。將活化的CDK2/細(xì)胞周期蛋白A(Brown等人，Nat.CellBiol.，1，pp438-443，1999；Lowe，E.D.，等人Biochemistry，41，pp15625-15634，2002)在2.5倍強(qiáng)度測定緩沖液(50mMMOPSpH7.2，62.5mMβ-磷酸甘油，12.5mMEDTA，37.5mMMgCI2，112.5mMATP，2.5mMDTT，2.5mM原釩酸鈉，0.25mg/ml牛血清白蛋白)中稀釋至125pM，取10μl與10μl的組蛋白底物混合物(60μl牛組蛋白H1(UpstateBiotechnology，5mg/ml)、940μlH2O、35μCiγ33p-ATP)混合，與5μ1測試化合物在DMSO(最多2.5％)中的不同稀釋液一起加至96孔板中。使反應(yīng)進(jìn)行2至4小時(shí)，然后用過量正磷酸(5μl，2％)終止反應(yīng)。在MilliporeMAPH過濾板上，從磷酸化組蛋白H1中分離出未結(jié)合到組蛋白H1中的γ33p-ATP。將MAPH板的小孔用0.5％正磷酸濕潤，然后用Millipore真空過濾系統(tǒng)通過這些孔過濾反應(yīng)產(chǎn)物。過濾之后，用200μl的0.5％正磷酸洗滌殘余物兩次。將過濾器干燥后，加入20μl的Microscint20閃爍劑，然后在PackardTopcount上計(jì)數(shù)30秒。計(jì)算CDK2活性的百分抑制率并繪圖，以測定待測化合物抑制50％的CDK2活性所需要的濃度(IC50)。實(shí)施例40活化的CDK1/細(xì)胞周期蛋白B激酶抑制活性(IC50)的測定CDK1/細(xì)胞周期蛋白B測定法與上述CDK2/細(xì)胞周期蛋白A相同，除了使用CDK1/細(xì)胞周期蛋白B(UpstateDiscovery)和將該酶稀釋到6.25nM之外。本發(fā)明的化合物具有小于20μM的IC50值或在10μM的濃度時(shí)提供對CDK2活性至少50％的抑制作用。在CDK2或CDK1測定法中，本發(fā)明的優(yōu)選化合物具有小于1μM的IC50值。實(shí)施例41GSK3-B激酶抑制活性分析將GSK3-β(UpstateDiscovery)在25mMMOPS，pH7.00、25mg/mlBSA、0.0025％Brij-35、1.25％甘油、0.5mlEDTA、25mMMgCl2、0.025％β-巰基乙醇、37.5mMATP中稀釋至7.5nM，取10μl與10μl底物混合物混合。GSK3-β的底物混合物為溶于1ml含35μCiγ33p-ATP的水中的12.5μM磷酸化糖原合成酶肽-2(UpstateDiscovery)。將酶和底物以及5μl供試化合物在DMSO(至多2.5％)中的各種稀釋液一起加入到96孔板中。使反應(yīng)進(jìn)行3小時(shí)(GSK3-β)，然后用過量正磷酸(5μl，2％)終止。過濾操作方法同上文活化的CDK2/細(xì)胞周期蛋白A測定法。實(shí)施例42抗增殖活性本發(fā)明化合物的抗增殖活性可通過測量化合物對多種細(xì)胞系的細(xì)胞生長的抑制能力來測定。細(xì)胞生長抑制利用AlamarBlue測定法來測定(Nociari，M.M，Shalev，A.，Benias，P.，Russo，C.JournalofImmunologicalMethods1998，213，157-167)。該方法是基于活細(xì)胞將刃天青還原為其熒光產(chǎn)物試鹵靈的能力。對于每個(gè)增殖測定，將細(xì)胞接種在96孔板上，使其恢復(fù)16小時(shí)，然后加入抑制劑化合物達(dá)另外72小時(shí)。在溫育期結(jié)束時(shí)，加入10％(v/v)AlamarBlue，溫育另外6小時(shí)，然后在535nMex/590nMem下測定熒光產(chǎn)物。在非增殖細(xì)胞測定的情況下，將細(xì)胞在匯合下維持96小時(shí)，然后加入抑制劑化合物達(dá)另外72小時(shí)。如上借助AlamarBlue測定法測定活細(xì)胞數(shù)。各細(xì)胞系均從ECACC(歐洲動(dòng)物細(xì)胞保藏中心，EuropeanCollectionofcellCultures)得到。具體地，用衍生自人結(jié)腸癌的HCT-116細(xì)胞系(ECACC保藏號91091005)測試本發(fā)明的化合物。在該測定法中發(fā)現(xiàn)許多本發(fā)明的化合物具有小于20μM的IC50值，優(yōu)選的化合物具有小于1μM的IC50值。實(shí)施例43口服生物利用度的測定可如下測定式(I)化合物的口服生物利用度。將供試化合物按照以下劑量水平和劑量配方以溶液形式靜脈內(nèi)和口服施用于balb/c小鼠；●1mg/kg，靜脈內(nèi)，配制在10％DMSO/90％(2-羥基丙基)-β-環(huán)糊精(25％w/v)中；和●5mg/kg，口服，配制在10％DMSO/20％水/70％PEG200中。在給藥后的各時(shí)間點(diǎn)，取血樣置于肝素化試管中，收集血漿部分用于分析。在進(jìn)行蛋白沉淀之后用LC-MS/MS進(jìn)行分析，通過與針對供試化合物構(gòu)建的標(biāo)準(zhǔn)校正曲線比較對樣品進(jìn)行定量。用標(biāo)準(zhǔn)方法由血漿水平-時(shí)間曲線圖計(jì)算曲線下面積(AUC)。用以下方程計(jì)算百分比形式的口服生物利用度實(shí)施例44藥物制劑(i)片劑制劑通過以下方法制備含有式(I)化合物的片劑組合物混合50mg化合物與197mg作為稀釋劑的乳糖(BP)以及3mg作為潤滑劑的硬脂酸鎂，用已知方法壓制成片劑。(ii)膠囊劑通過以下方法制備膠囊劑混合100mg式(I)化合物與100mg乳糖，將所得混合物裝入標(biāo)準(zhǔn)的不透明的硬明膠膠囊內(nèi)。(iii)可注射制劑I可通過以下方法制備通過注射施用的胃腸外組合物將式(I)化合物(例如鹽形式的式(I)化合物)溶解在含有10％丙二醇的水中，產(chǎn)生1.5重量％的活性化合物濃度。然后通過過濾將溶液滅菌，裝入安瓿內(nèi)并密封。(iv)可注射制劑II通過以下方法制備用于注射的胃腸外組合物將式(I)化合物(例如鹽形式的式(I)化合物)(2mg/ml)和甘露醇(50mg/ml)溶解在水中，將溶液無菌過濾，裝入可密封的1ml小瓶或安瓿內(nèi)。v)可注射制劑III可通過以下方法制備用于通過注射或輸注靜脈內(nèi)遞送的制劑將式(I)化合物(例如鹽形式的式(I)化合物)以20mg/ml的濃度溶解在水中。然后將小瓶密封并高壓滅菌。vi)可注射制劑IV可通過以下方法制備用于通過注射或輸注靜脈內(nèi)遞送的制劑將式(I)化合物(例如鹽形式的式(I)化合物)以20mg/ml的濃度溶解在含有緩沖劑的水(例如0.2M乙酸鹽pH4.6)中。然后將小瓶密封并高壓滅菌。(vii)皮下注射制劑通過以下方法制備用于皮下施用的組合物混合式(I)化合物與藥用級玉米油，產(chǎn)生5mg/ml的濃度。將組合物滅菌并裝進(jìn)適當(dāng)容器內(nèi)。皮下給藥的組合物是通過將式(I)化合物與藥用級玉米油混合以產(chǎn)生5mg/ml的濃度而制備。將組合物滅菌且裝進(jìn)適當(dāng)容器內(nèi)。viii)冷凍干燥制劑將配制的式(I)化合物的等分試樣放入50ml的小瓶中并冷凍干燥。在冷凍干燥期間，在(-45℃)下使用一步冷凍方案冷凍該組合物。將溫度升到-10℃以回溫，然后降低至在-45℃下冷凍，接著于+25℃下初次干燥約3400分鐘，繼之以二次干燥，如果溫度升至50℃則增加步驟。在初步和二次干燥期間，壓力被設(shè)置在80毫托。(ix)固體溶液制劑將式(I)化合物以5-50％(例如16或20％)的濃度溶解在二氯甲烷/乙醇(11)中，使用對應(yīng)于下表中所給出的條件將溶液噴霧干燥。表中所給出的數(shù)據(jù)包括式(I)化合物的濃度以及噴霧干燥器的入口和出口溫度。可以將式(I)化合物和PVP的固體溶液直接裝進(jìn)硬明膠或HPMC(羥丙基甲基纖維素)膠囊內(nèi)，或與可藥用賦形劑如增量劑、助流劑或分散劑混合。該膠囊可含有量為2mg-200mg、例如10、20和80mg的式(I)化合物。實(shí)施例45抗真菌活性的測定可采用下列方法測定式(I)化合物的抗真菌活性。測試化合物對抗一組真菌的作用，包括近平滑念珠菌(Candidaparpsilosis)、熱帶念珠菌(Candidatropicalis)、白念色珠菌(Candidaalbicans)-ATCC36082和新型隱球菌(Cryptococcusneoformans)。這些測試微生物在4℃下保存于Sabourahd葡萄糖瓊脂斜面上。每一生物的單態(tài)懸浮液按照如下描述制備在27℃下、在旋轉(zhuǎn)搖床上、在含有氨基酸(Difco，Detroit，Mich.)(pH7.0)和0.05M嗎啉丙磺酸(MOPS)的酵母氮源液體培養(yǎng)基(YNB)中使酵母生長過夜。然后離心懸浮液，用0.85％NaCl洗滌兩次，然后將經(jīng)洗滌的細(xì)胞懸浮液用聲波處理4秒(BransonSonifier，350型，Danbury，Conn.)。在血細(xì)胞計(jì)數(shù)器中計(jì)數(shù)單態(tài)芽生孢子，在0.85％NaCl中調(diào)節(jié)至所需濃度。使用液體培養(yǎng)基微量稀釋技術(shù)的改良方法測定待測化合物的活性。將待測化合物在DMSO中稀釋到1.0mg/ml的比例，然后在pH7.0的含有MOPS(使用氟康唑作為對照)的YNB液體培養(yǎng)基中稀釋到64μg/ml，以提供每種化合物的工作溶液。使用96孔板，用YNB液體培養(yǎng)基準(zhǔn)備第1和3至12孔，在第2至11孔制備化合物溶液的十倍稀釋液(濃度范圍為64至0.125μg/ml)。第1孔用作分光光度測定的無菌對照和空白。第12孔用作生長對照。向微量板第2至11孔的各孔接種l0μl(最終接種物數(shù)目為104個(gè)生物/ml)。將經(jīng)接種的板在35℃下溫育48小時(shí)。用旋渦混合器(Vorte-Genie2Mixer，ScientificIndustries，Inc.，Bolemia，N.Y.)振蕩板2分鐘后，以分光光度法測量在420nm的吸光度(AutomaticMicroplateReader，DuPontInstruments，Wilmington，Del.)來測定IC50值。IC50終點(diǎn)被定義為與對照孔相比，顯示出生長減少約50％(或以上)的最低藥物濃度。在濁度測定中，這被定義為小孔濁度為<50％對照的最低藥物濃度(IC50)。最小溶胞濃度(MCC)通過如下方法確定在Sabourahd葡萄糖瓊脂(SDA)板上移種96孔板的所有小孔，在35℃下溫育1至2天，然后檢查存活性。實(shí)施例46控制整株植物體內(nèi)真菌感染的生物學(xué)評價(jià)方法將式(I)化合物溶解在丙酮中，接著用丙酮連續(xù)稀釋以獲得所需濃度范圍。依病原體而定，通過加入9體積的0.05％Tween-20TM水溶液或0.01％TritonX-100TM獲得最終處理體積。然后使用組合物采用下列方法來測定本發(fā)明化合物抗蕃茄疫病(致病疫霉(Phytophthorainfestans))的活性。使蕃茄(Rutgers品種)種子在無土的泥炭基盆栽混合物中生長直到幼苗10-20公分高。然后用100ppm比例的待試化合物噴灑該植物至流出。24小時(shí)后，測試植物用蕃茄疫病菌的孢子囊水性懸浮液噴霧接種，并保持在露天房間過夜。然后將該植物轉(zhuǎn)移到溫室直到疾病在未處理的對照植物上發(fā)生。還采用類似的方法來測試本發(fā)明化合物抵抗小麥褐銹病(柄銹菌屬Puccinia)、小麥(Ervsiphevraminis)和小麥(Monon品種)的白粉病、小麥葉斑病(小麥殼針孢(Septoriatritici))和小麥穎枯病(Leptosphaerianodorum)的活性。等價(jià)方式提供上述實(shí)施例的目的在于闡述本發(fā)明，不應(yīng)將其解釋為對本發(fā)明范圍強(qiáng)加任何限制。顯然，可以在不背離本發(fā)明基本原理的情況下對上文所述的和實(shí)施例中所例舉的本發(fā)明的具體實(shí)施方案進(jìn)行各種修改和變化。所有這類修改和變化都為本申請所涵蓋。權(quán)利要求1.式(I)的化合物，或其鹽、互變異構(gòu)體、溶劑合物或N-氧化物；其中R1選自(a)2，6-二氯苯基；(b)2，6-二氟苯基；(c)2，3，6-三取代的苯基，其中該苯基的取代基選自氟、氯、甲基和甲氧基；和(d)R0基團(tuán)，其中R0為具有3到12個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)；或任選地被一個(gè)或多個(gè)選自氟、羥基、氰基、C1-4烴氧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基和具有3到12個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)的取代基所取代的C1-8烴基基團(tuán)，其中烴基基團(tuán)的1或2個(gè)碳原子任選地被選自O(shè)、S、NH、SO、SO2的原子或基團(tuán)所置換；R2a和R2b各自為氫或甲基；并且其中A.當(dāng)R1是(a)2，6-二氯苯基且R2a和R2b均是氫時(shí)；則R3可為(i)下式的基團(tuán)其中R4為C1-4烷基；和B.當(dāng)R1是(b)2，6-二氟苯基且R2a和R2b均是氫時(shí)；則R3可為(ii)N-取代的4-哌啶基基團(tuán)，其中N-取代基為C1-4烷氧基羰基；和C.當(dāng)R1是(c)2，3，6-三取代的苯基基團(tuán)，其中該苯基基團(tuán)的取代基選自氟、氯、甲基和甲氧基；且R2a和R2b均是氫時(shí)；則R3可選自如本文所定義的基團(tuán)(i)和(iii)；D.當(dāng)R1是(d)R0基團(tuán)時(shí)，其中R0是具有3到12個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)；或任選地被一個(gè)或多個(gè)選自氟、羥基、氰基、C1-4烴氧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基和具有3到12個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)的取代基所取代的C1-8烴基基團(tuán)，且其中烴基的1或2個(gè)碳原子可任選地被選自O(shè)、S、NH、SO、SO2的原子或基團(tuán)置換；則R3可為(iii)下式的基團(tuán)其中R7a選自.除了C1-4烷基之外的未取代的C1-4烴基；.被一個(gè)或多個(gè)選自C3-6環(huán)烷基、氟、氯、甲基磺酰基、乙酰氧基、氰基、甲氧基和NR5R6基團(tuán)的取代基所取代的C1-4烴基；和.-(CH2)nR8基團(tuán)，其中n為0或1且R8選自C3-6環(huán)烷基；氧雜-C4-6環(huán)烷基；任選地被一個(gè)或多個(gè)選自氟、氯、甲氧基、氰基、甲基和三氟甲基的取代基所取代的苯基；氮雜-雙環(huán)烷基基團(tuán)；和包含一或兩個(gè)選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子且任選地被甲基、甲氧基、氟、氯或NR5R6基團(tuán)取代的五元雜芳基基團(tuán)；但是化合物4-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯除外。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是(a)2，6-二氯苯基，R2a和R2b都是氫；R3為(i)下式的基團(tuán)其中R4為C1-4烷基；但是化合物4-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯除外。3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R4選自甲基、乙基、異-丙基、正-丁基和異-丁基。4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R4為乙基或異丙基。5.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R4為甲基。6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為2，6-二氟苯基，R2a和R2b都是氫且R3為N-取代的4-哌啶基，其中N-取代基為C1-4烷氧基羰基。7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為2，3，6-三取代的苯基，其中該苯基的取代基選自氟、氯、甲基和甲氧基；R2a和R2b都是氫；且R3選自如權(quán)利要求1所定義的基團(tuán)(i)和(iii)。8.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中2，3，6-三取代的苯基在2-位具有氟、氯、甲基或甲氧基基團(tuán)。9.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中2，3，6-三取代的苯基具有至少兩個(gè)選自氟和氯的取代基。10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中2，3，6-三取代的苯基選自2，3，6-三氯苯基、2，3，6-三氟苯基、2，3-二氟-6-氯苯基、2，3-二氟-6-甲氧基苯基、2，3-二氟-6-甲基苯基、3-氯-2，6-二氟苯基、3-甲基-2，6-二氟苯基、2-氯-3，6-二氟苯基、2-氟-3-甲基-6-氯苯基、2-氯-3-甲基-6-氟苯基、2-氯-3-甲氧基-6-氟苯基和2-甲氧基-3-氟-6-氯苯基。11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中2，3，6-三取代的苯基選自2，3，6-三氯苯基、2，3，6-三氟苯基、2，3-二氟-6-氯苯基、2，3-二氟-6-甲基苯基、3-氯-2，6-二氟苯基、2-氯-3，6-二氟苯基、2-氯-3-甲氧基-6-氟苯基和2-甲氧基-3-氟-6-氯苯基。12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中2，3，6-三取代的苯基選自2，3-二氟-6-甲氧基苯基、3-氯-2，6-二氟苯基和2-氯-3，6-二氟苯基。13.根據(jù)權(quán)利要求7至12中任意一項(xiàng)的化合物，其中R3為下式的基團(tuán)其中R4是C1-4烷基。14.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中R4為甲基、乙基、異丙基或叔丁基。15.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，其中R4為異丙基。16.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，其中R4為甲基。17.根據(jù)權(quán)利要求7至12中任意一項(xiàng)的化合物，其中R3為(iii)下式的基團(tuán)其中R7a如權(quán)利要求1中所定義。18.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中R7a為未取代的C2-4鏈烯基例如乙烯基和2-丙烯基。19.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中R7a為乙烯基。20.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中R7a為被一個(gè)或多個(gè)選自C3-6環(huán)烷基、氟、氯、甲基磺酰基、乙酰氧基、氰基、甲氧基和NR5R6基團(tuán)的取代基所取代的C1-4烴基。21.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其中R7a為被取代的甲基、1-取代的乙基或2-取代的乙基，優(yōu)選2-取代的乙基，例如其中的2-取代基為單取代基例如甲氧基的2-取代的乙基。22.根據(jù)權(quán)利要求20或21的化合物，其中被取代的C1-4烴基是被NR5R6取代且NR5R6為二甲基氨基或選自嗎啉、哌啶、哌嗪、N-甲基哌嗪、吡咯烷和噻唑烷的雜環(huán)。23.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中R7a為基團(tuán)-(CH2)n-R8，其中n為0或1，R8為C3-6環(huán)烷基例如環(huán)丙基、環(huán)戊基，或氧雜-C4-6環(huán)烷基例如四氫呋喃基和四氫吡喃基。24.根據(jù)權(quán)利要求23的化合物，其中n為0。25.根據(jù)權(quán)利要求23的化合物，其中n為1。26.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中R7a為基團(tuán)-(CH2)n-R8，其中n為0或1且R8為任選地被一個(gè)或多個(gè)選自氟、氯、甲氧基、氰基、甲基和三氟甲基的取代基所取代的苯基。27.根據(jù)權(quán)利要求26的化合物，其中(i)n為0且任選地被取代的苯基(例如未被取代的苯基或4-氟苯基)直接連接到氨基甲酸酯的氧原子上；或(ii)n為1且因此任選地被取代的苯基構(gòu)成了苯甲基(例如未被取代的苯甲基)的一部分。28.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中R7a為基團(tuán)-(CH2)n-R8，其中n為0或1且R8為包含一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子且任選地被甲基、甲氧基、氟、氯或NR5R6基團(tuán)所取代的5元雜芳基。29.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為(d)R0基團(tuán)，其中R0為具有3到12個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)；或任選地被一個(gè)或多個(gè)選自氟、羥基、氰基、C1-4烴氧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基和具有3到12個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)的取代基所取代的C1-8烴基基團(tuán)，且其中烴基的1或2個(gè)碳原子可任選地被選自O(shè)、S、NH、SO、SO2的原子或基團(tuán)置換；且R3為(iii)下式的基團(tuán)其中R7a如權(quán)利要求1中所定義。30.根據(jù)權(quán)利要求29的化合物，其中R0為芳基或雜芳基基團(tuán)。31.根據(jù)權(quán)利要求30的化合物，其中R0為苯基，其未被取代或被一個(gè)或多個(gè)取代基R15所取代，所述R15選自鹵素、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基、具有3到12個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)、Ra-Rb基團(tuán)，其中Ra為鍵、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；Rb選自氫、具有3至12個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)和任選地被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、氧代、鹵素、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基、具有3至12個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)的取代基所取代的C1-8烴基基團(tuán)，且其中C1-8烴基基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)碳原子可任選地被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1置換；Rc選自氫和C1-4烴基；X1為O、S或NRc且X2為＝O、＝S或＝NRc。32.根據(jù)權(quán)利要求31的化合物，其中R0上的取代基選自由鹵素、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、基團(tuán)Ra-Rb所組成的基團(tuán)R15a，其中Ra為鍵、O、CO、X3C(X4)、C(X4)X3、X3C(X4)X3、S、SO或SO2，Rb選自氫和任選地被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、氧代、鹵素、氰基、硝基、羧基和具有3至6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)非芳香族碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)的取代基所取代的C1-8烴基基團(tuán)；其中C1-8烴基基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)碳原子可任選地被O、S、SO、SO2、X3C(X4)、C(X4)X3或X3C(X4)X3置換；X3為O或S；且X4為＝O或＝S。33.根據(jù)權(quán)利要求29的化合物，其中R0與其所連接的羰基一起構(gòu)成一種選自本文表1中所述的基團(tuán)的R0-CO部分。34.根據(jù)權(quán)利要求33的化合物，其中R0-CO部分選自(i)表1中的基團(tuán)A到BS；或(ii)基團(tuán)AJ、AX、BQ、BS和BAI；或(iii)基團(tuán)AJ、BQ和BS；或(iv)基團(tuán)AJ和BQ；或(v)基團(tuán)BBD、BBI和BBJ。35.根據(jù)權(quán)利要求29至34中任意一項(xiàng)的化合物，其中R7a如權(quán)利要求17至28中任意一項(xiàng)所定義。36.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自4-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸乙酯；4-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸乙烯酯；和其鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和N-氧化物。37.根據(jù)權(quán)利要求1至36中任意一項(xiàng)的化合物，其是鹽、溶劑合物或N-氧化物的形式。38.用于預(yù)防或治療由細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶或糖原合成酶激酶-3介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病癥的根據(jù)權(quán)利要求1至37中任意一項(xiàng)的化合物。39.一種預(yù)防或治療由細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶或糖原合成酶激酶-3介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病癥的方法，該方法包括將權(quán)利要求1至37中任意一項(xiàng)的化合物施用給需要它的個(gè)體。40.減輕或降低由細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶或糖原合成酶激酶-3介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病癥的發(fā)病率的方法，該方法包括將權(quán)利要求1至37中任意一項(xiàng)的化合物施用給需要它的個(gè)體。41.在哺乳動(dòng)物中治療包含或起因于異常細(xì)胞生長的疾病或病癥的方法，該方法包括將抑制異常細(xì)胞生長有效量的權(quán)利要求1至37中任意一項(xiàng)的化合物施用給哺乳動(dòng)物。42.在哺乳動(dòng)物中減輕或降低包含或起因于異常細(xì)胞生長的疾病或病癥的發(fā)病率的方法，該方法包括將抑制異常細(xì)胞生長有效量的權(quán)利要求1至37中任意一項(xiàng)的化合物施用給哺乳動(dòng)物。43.在哺乳動(dòng)物中治療包含或起因于異常細(xì)胞生長的疾病或病癥的方法，該方法包括將抑制cdk激酶(例如cdk1或cdk2)或糖原合成酶激酶-3活性有效量的權(quán)利要求1至37中任意一項(xiàng)的化合物施用給哺乳動(dòng)物。44.在哺乳動(dòng)物中減輕或降低包含或起因于異常細(xì)胞生長的疾病或病癥的發(fā)病率的方法，該方法包括將抑制cdk激酶(例如cdk1或cdk2)或糖原合成酶激酶-3活性有效量的權(quán)利要求1至37中任意一項(xiàng)的化合物施用給哺乳動(dòng)物。45.抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶或糖原合成酶激酶-3的方法，該方法包括使激酶與權(quán)利要求1至37中任意一項(xiàng)的激酶抑制性化合物接觸。46.調(diào)節(jié)細(xì)胞過程(例如細(xì)胞分裂)的方法，該方法通過使用權(quán)利要求1至37中任意一項(xiàng)的化合物抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶或糖原合成酶激酶-3的活性來實(shí)現(xiàn)。47.用于預(yù)防或治療本文所述疾病狀態(tài)的權(quán)利要求1至37中任意一項(xiàng)的化合物。48.權(quán)利要求1至37中任意一項(xiàng)所述的化合物在生產(chǎn)用于一種或多種本文所定義用途的藥物中的用途。49.包含權(quán)利要求1至37中任意一項(xiàng)的化合物和可藥用載體的藥物組合物。50.適于口服給藥形式的藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至37中任意一項(xiàng)的化合物和可藥用的載體。51.用于藥物中的權(quán)利要求1至37中任意一項(xiàng)的化合物。52.用于上述和本文其它部分所述的任何用途和方法的根據(jù)權(quán)利要求1至37中任意一項(xiàng)的化合物。53.一種診斷和治療由細(xì)胞周期依賴性激酶介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病癥的方法，該方法包括(i)篩選患者以確定該患者正在患有或可能罹患的疾病狀態(tài)或病癥是否對采用抗細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶活性的化合物所進(jìn)行的治療敏感；(ii)當(dāng)患者的疾病或病癥被指示是敏感的時(shí)，對患者施用權(quán)利要求1至37中任意一項(xiàng)的化合物。54.權(quán)利要求1至37中任意一項(xiàng)的化合物在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防患者的疾病或病癥的藥物中的用途，其中所述患者已被檢查并確定為患有對用具有抗細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶活性的化合物進(jìn)行的治療敏感的疾病狀態(tài)或病癥或者有罹患這些疾病或病癥的風(fēng)險(xiǎn)。55.用于抑制哺乳動(dòng)物中腫瘤生長的權(quán)利要求1至37中任意一項(xiàng)的化合物。56.用于抑制腫瘤細(xì)胞生長(例如在哺乳動(dòng)物中)的權(quán)利要求1至37中任意一項(xiàng)的化合物。57.抑制哺乳動(dòng)物(例如人)中腫瘤生長的方法，該方法包括對哺乳動(dòng)物(例如人)施用抑制腫瘤生長有效量的權(quán)利要求1至37中任意一項(xiàng)的化合物。58.抑制腫瘤細(xì)胞(例如存在于哺乳動(dòng)物例如人中的腫瘤細(xì)胞)生長的方法，該方法包括使腫瘤細(xì)胞與抑制腫瘤生長有效量的權(quán)利要求1至37中任意一項(xiàng)的化合物接觸。59.制備權(quán)利要求1至37中任意一項(xiàng)所定義的化合物的方法，該方法包括(i)將式(XVII)的化合物與適宜的氯甲酸酯衍生物反應(yīng)；(ii)將式(XVI)的化合物與式R1CO2H的化合物在酰胺偶合條件下反應(yīng)。全文摘要本發(fā)明提供一種式(I)的化合物，或其鹽、互變異構(gòu)體、溶劑合物或N-氧化物；其中R1選自(a)2，6-二氯苯基；(b)2，6-二氟苯基；(c)2，3，6-三取代的苯基基團(tuán)，其中該取代基為氟、氯、甲基或甲氧基；和(d)R0基團(tuán)，其中R0為一種3-12元碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)；或任選地被取代的C1-8烴基基團(tuán)；R2a和R2b各自為氫或甲基；且R3如權(quán)利要求書中所定義。該化合物具有作為細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)和糖原合成酶激酶(GSK)的激酶抑制劑的活性且可用于治療或預(yù)防由此類激酶介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病癥。文檔編號C07D453/02GK101146806SQ200680009184公開日2008年3月19日申請日期2006年1月20日優(yōu)先權(quán)日2005年1月21日發(fā)明者P·G·懷亞特,V·貝爾迪尼,A·L·吉爾,G·特里瓦撒,A·J·伍德黑德,E·F·納瓦羅,M·A·奧布賴恩,T·R·菲利普斯申請人:阿斯泰克斯治療有限公司