專利名稱：3,6-二氯-9-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-9h-咔唑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種咔唑的衍生物，尤其是涉及一種帶有哌嗪基團的咔唑衍生 物。本發明還涉及該化合物的制備方法。
背景技術：
哌嗪及其衍生物是醫藥、農藥、染料等的重要中間體，有著廣泛的應用領 域，可以用于合成哌嗪磷酸鹽、哌嗪硫酸鹽、氟哌酸、吡哌酸、喹喏酮、利福 平等，還可以用于合成樹脂、合成纖維、表面活性劑、抗氧劑、防腐劑、穩定 劑、硫化劑、阻蝕劑、發泡劑和染料等。哌嗪的某些衍生物如N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、2-甲基哌嗪則分別是生產氧氟沙星、恩氟沙星、洛美沙星的主要原 料。
N-苯基哌嗪是藥物化學中的一種重要化合物，很多5-羥色胺配體中都含有 苯基哌嗪結構。例如，三氟甲基苯基哌嗪和NAN-190就是兩個典型的含有苯基 哌嗪結構的藥物，在一些抗HIV藥物如苯基哌嗪氟喹諾酮中，N-苯基哌嗪也起 著關鍵的作用。而且N-苯基哌嗪還是合成低毒中樞性非成癮性鎮咳藥——1-苯 基-(2,3-二羥基丙基)哌嗪以及高效低毒、口服有效的廣譜抗體表和體內真菌藥 物——l-乙酰基-4-(4-羥基苯基)哌嗪的重要中間體。最重要的是，N-苯基哌嗪 也是合成左羥丙哌嗪的重要中間體。近年來對哌嗪類化合物構效關系的研究表 明，該類化合物具有不同程度的5-羥基色胺受體阻斷的活性，并且將該部分與 其它部分載體相結合可使化合物具有中樞或外周降壓活性。
咔唑是染料、香料、醫藥等產品的中間體，咔唑及其衍生物是一類雜環芳 香化合物，有些咔唑衍生物還是很好的有機光導材料。有很多的其他咔唑衍生 物和同系物正在開發中，主要用于合成新型農藥和醫藥，如醫藥和農藥中間體 1,2， 3, 9-四氫-9-甲基-4-氧代味哇、四氬味喳、農藥中間體1，2，3, 6-四硝基味 唑、醫藥中間體9-咔唑乙酸、農藥和光電材料中間體3，6-二溴咔唑等。呼唑本身就是一個共軛體系，它與碘苯，氯芐及芐氯的取代物進行N-烷基 化反應，在N上引入苯基或苯甲基，又可以形成一個大的共軛體系。共軛體系 越大，則其作為光電材料的效果越好。當在咔唑環上引入-Cl時，它又具有藥理
作用。故從其結構可以推測出，咔唑N-取代衍生物具有藥理和能作為光電材料
的作用，對其進行研究具有重大的理論和現實意義。

發明內容
本發明的目的是提供一種帶有哌嗪基團的咔唑衍生物3， 6-二氯-9-(2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基)-犯-咔唑。
本發明的另 一 目的在于提供上述化合物的制備方法。
本發明提供的3,6-二氯-9-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-卯-咔唑的分子式 為C19H21N3C12,其分子結構如式(I):
本發明由味唑與N-甲基哌嗪結合，制備出了新的化合物3， 6-二氯-9-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-9H-咔唑，該化合物可以應用于醫藥、光電照相材料等領 域。
本發明合成的3,6-二氯-9-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-9H-咔唑的熔點為 203 - 204°C,能溶解在乙醇、氯仿、丙酮中。
本發明3,6-二氯-9-(2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基)-9H-咔唑的制備方法是先 以味喳與N-氯代琥珀酰亞胺合成3，6-二氯味唑，再以N-甲基哌嗪與1，2-二氯 乙烷為原料合成N-甲基-N'-(2-氯乙基)哌嗪，最后將3,6-二氯咔唑與N-甲基 -N'-(2-氯乙基)哌嗪進行反應，制備出3,6-二氯-9-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙 基)-9H-味唑。本發明3,6-二氯-9-(2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基)-9H-咔唑的具體制備方法
是
將味哇溶解在DMF中，撹拌下加入N-氯代琥祐酰亞胺的DMF溶液，升溫到 20 80。C反應2~8h,制備得到3, 6-二氯味唑，其反應方程式為
<formula>formula see original document page 6</formula>
攪拌下，向K0H的DMF溶液中加入l，2-二氯乙烷，升溫至6(TC滴加N-甲基 哌嗪的DMF溶液，于40 9(TC反應2 ~ 8h，制備得到N-甲基-N'-(2-氯乙基)哌 嗪，化學反應方程式泉口 下
<formula>formula see original document page 6</formula>攪拌下，向KOH的DMF溶液中加入3，6-二氯咔唑，滴加N-甲基-N'-(2-氯乙 基)哌嗪的DMF溶液，于20 60。C反應2~8h，制備得到3， 6_二氯-9-(2-(4-甲 基哌嗪-l-基)乙基)-9H-味唑，化學反應方程式為
<formula>formula see original document page 6</formula>
其中，在3， 6-二氯味唑的合成中，味唑N-氯代琥珀酰亞胺的物質量比為 1 : 1 ~ 10。
在N-甲基-N'-(2-氯乙基)哌嗪的合成中，N-甲基哌嗪1，2-二氯乙烷氫 氧化鉀的物質的量之比為1 : 5~ 40 : 2 - 25。
3, 6-二氯-9- (2- (4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-9H-味唑的合成中，3, 6-二氯味唑N-甲基-N'-(2-氯乙基)哌嗪氫氧化鉀的物質的量之比為1 : 1~4 : 5 ~ 30。 按照本發明制備方法合成3,6-二氯-9-(2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基)-9H-咔
唑，其制備過程簡單、收率較高，產品純凈，熔程范圍較窄。
具體實施方式
實施例1
在裝有攪拌器的三口燒瓶中，加入lg(6隨ol)咔唑和5mLDMF,室溫下攪拌 20min,再緩慢加入5mLDMF與1. 6g(12mmol)N-氯代琥珀酰亞胺的混合溶液，升 溫到6(TC反應3h。停止反應，冷卻，將反應液倒入冷水中進行沉淀，將沉淀水 洗數次，抽濾、干燥得3，6-二氯咔唑粗品。將3,6-二氯咔唑粗品用無水乙醇重 結晶，得到灰色片狀晶體1.26g,熔點181 182'C,收率89.4W。
在裝有攪拌器的三口燒瓶中，加入2. 5g(0. 052mol)KOH和10mL函F,室溫下 攪拌20rain，加入8. 5mL(0. 107mol)l,2-二氯乙烷，升溫至60。C,量取5. 5mLN-甲基哌嗪(5mmol)和15raLDMF,攪拌下由恒壓漏斗緩慢滴加到三口燒瓶中。滴加 完畢后，將反應混合物在6(TC下反應6h，停止反應，減壓抽濾，收集濾液并減 壓蒸餾，直至蒸干。用丙酮溶解蒸干的固體，抽濾，將濾液放置一天后，倒入 無水乙醇中析出白色針狀晶體，抽濾，以少量乙醇洗滌數次，將晶體干燥，得 到5.29gN-甲基-N'-(2-氯乙基)哌嗪白色針狀晶體精品，收率65. 6%。
在三口燒瓶中加入lg(O. G21mo歸H和7mLDMF,在室溫下攪拌20min,加 入0. 5g(2. lmmol) 3， 6-二氯味哇，繼續撹拌20min，將0. 34g (2. lmmol) N-甲基 -N'-(2-氯乙基)哌嗪溶解在5mLDMF中，攪拌下由恒壓漏斗緩慢滴加到三口燒瓶 中。滴加完畢后，在室溫下保持反應8h，停止反應，將反應液倒入冷水中，靜 置，減壓抽濾，用冷水洗至pH-7，抽濾，得到3，6-二氯-9-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-9H-唯唑粗品。將粗品用無水乙醇重結晶，減壓抽濾，得到0.70g灰 色針狀晶體，收率為92. 01%。
實施例2在裝有攪拌器的三口燒瓶中加入lg(6mmol)咔唑和5mL畫F，室溫下攪拌 20min,再緩慢加入5mlDMF和3. 2g(24mmol)N-氯代琥珀酰亞胺的混合溶液，升 溫到6(TC反應3h。停止反應，冷卻，將反應液倒入冷水中進行沉淀，將沉淀水 洗數次，抽濾、干燥得3，6-二氯咔唑粗品。將3,6-二氯咔唑粗品用無水乙醇重 結晶，得到灰色片狀晶體O. 86g,熔點180 182"，收率59.08%。
在裝有攪拌器的三口燒瓶中，加入2. 5g(0. 052mol)KOH和10mLDMF，室溫下 攪拌20min，加入4. 5mL(0. 057mol) 1， 2-二氯乙烷，升溫至40。C,量取5. 5mLN-甲基哌嗪(5隱ol)和15mLDMF,攪拌下由恒壓漏斗緩慢滴加到三口燒瓶中。滴加 完畢后，將反應混合物在6(TC下反應4h。停止反應，減壓抽濾，收集濾液并減 壓蒸僧，直至蒸干。用丙酮溶解蒸干的固體，抽濾，將濾液放置一天后，倒入 無水乙醇中析出白色針狀晶體，抽濾，以少量乙醇洗滌數次，將晶體干燥，得 到2.81gN-甲基-N'-(2-氯乙基)哌嗪白色針狀晶體精品，收率30. 5%。
在三口燒瓶中加入1. 5g(0. 032mol)KOH和7mLDMF，室溫下攪拌20min,加 入0. 5g(2. lmmo1)3， 6-二氯味唑,繼續攪拌20min，將0. 68g (4. 2mmo1) N-甲基 -N'-(2-氯乙基)哌嗪溶在5mLDMF中，攪拌下緩慢滴加到三口燒瓶中。滴加完畢 后，在35。C下保持反應4h,停止反應，將反應液倒入冷水中，靜置，減壓抽濾， 用冷水洗至pf^7，抽濾，得到3,6-二氯-9-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-9H-唯 唑粗品。將粗品用無水乙醇重結晶，減壓抽濾，得到0.61g灰色針狀晶體，收 率為62. 8%。
實施例3
在裝有攪拌器的三口燒瓶中，加入lg(6mmol)咔唑和5mLDMF,室溫下攪拌 20min，再緩慢加入5mLDMF和6.4g(48mmol)N-氯代琥珀酰亞胺的混合溶液，升 溫到45'C反應5h。停止反應，冷卻，將反應液倒入冷水中進行沉淀，將沉淀水 洗數次，抽濾，干燥得3,6-二氯咔唑粗品。將3,6-二氯咔唑粗品用無水乙醇重 結晶，得到灰色片狀晶體l. 06g,熔點180 182X:,收率75.28%。在裝有攪拌器的三口燒瓶中,加入2.5g(0. 052mol)KOH和10mLDMF,室溫下攪拌20min，加入6. 5mL(0. 082mol) 1， 2-二氯乙烷，升溫至70。C,量取5. 5mLN-甲基哌嗪(5mmol)和15mLDMF，攪拌下由恒壓漏斗緩慢加入到三口燒瓶中。滴加完畢后，將反應混合物在7(TC下反應4h。停止反應，減壓抽濾，收集濾液并減壓蒸餾，直至蒸干。用丙酮溶解蒸干的固體，抽濾，將濾液放置一天后，倒入無水乙醇中析出白色針狀晶體，抽濾，以少量乙醇洗滌數次，將晶體干燥，得到3. 62gN-甲基-N'-(2-氯乙基)哌嗪白色針狀晶體精品，收率44. 5%。
在三口燒瓶中加入2. 5g(0. Q52mol)KOH和7mLDMF,室溫下攪拌20min，加入0. 5g(2. lmmol) 3， 6-二氯呼唑，繼續攪拌20min,將1. 02g (6. 3mmo1) N-甲基-N'-(2-氯乙基)哌嗪溶解在5mLDMF中，攪拌下由恒壓漏斗緩慢加入到三口燒瓶中，滴加完畢后，在5(TC下保持反應4h,停止反應，將反應液倒入冷水中，靜置，減壓抽濾，用冷水洗滌數次，直到pH=7,抽濾，得到3,6-二氯-9-(2-(4-甲基哌嗉-l-基)乙基)-9H-味唑粗品。將粗品用無水乙醇重結晶，減壓抽濾，得到0. 54g灰色針狀晶體，收率為56. 1%。
權利要求
1、帶有哌嗪基團的咔唑衍生物3，6-二氯-9-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-9H-咔唑，其分子結構如式(I)
2、 一種3,6-二氯-9-(2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基)-9H-味唑的制備方法，是 先以味唑與N-氯代琥珀酰亞胺合成3,6-二氯咔唑，再以N-甲基哌嗪與1，2-二 氯乙烷為原料合成N-甲基-N'-(2-氯乙基)哌嗪，最后將3,6-二氯咔唑與N-甲基 -N'-(2-氯乙基)哌嗪進行反應，制備出3,6-二氯-9-(2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙 基)-9H-味哇。
3、 根據權利要求2所述的3,6-二氯-9-(2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基)-9H-味唑的制備方法，包括以下步驟將味唑溶解在DMF中，攪拌下加入N-氯代琥珀酰亞胺的DMF溶液，升溫到 20-8(TC反應2~8h，制備得到3，6-二氯咔唑；攪拌下，向K0H的DMF溶液中加入1，2-二氯乙烷，升溫至60。C滴加N-甲基 哌嗪的DMF溶液，于40 90。C反應2~8h,制備得到N-甲基-N'-(2-氯乙基)哌嗪；攪拌下，向KOH的DMF溶液中加入3,6-二氯味唑，滴加N-甲基-N'-(2-氯乙 基)哌嗪的DMF溶液，于20 60。C反應2~8h,制備得到3， 6-二氯-9-(2-(4-甲 基哌嗪-l-基)乙基)-9H-味唑。
4、 根據權利要求2所述的3，6-二氯-9-(2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基)-9H-咔唑的制備方法，其特征是味唑N-氯代琥珀酰亞胺的物質量比為1:1~10。
5、 根據權利要求2所述的3,6-二氯-9-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-9H-味唑的制備方法，其特征是N-甲基哌嗪1，2-二氯乙烷氫氧化鉀的物質的量比為1 : 5 — 40 : 2 ~ 25。
6、根據權利要求2所述的3,6-二氯-9-Q-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-9H-味唑的制備方法，其特征是3,6-二氯咔唑N-甲基-N'-(2-氯乙基)哌嗪氫氧 化鉀的物質的量比為1 : 1~4 : 5~30。
全文摘要
一種帶有哌嗪基團的咔唑衍生物3，6-二氯-9-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-9H-咔唑，其分子結構如式(I)，其制備方法是先以咔唑與N-氯代琥珀酰亞胺合成3，6-二氯咔唑，再以N-甲基哌嗪與1，2-二氯乙烷為原料合成N-甲基-N′-(2-氯乙基)哌嗪，最后將3，6-二氯咔唑與N-甲基-N′-(2-氯乙基)哌嗪進行反應，制備出3，6-二氯-9-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-9H-咔唑。該化合物熔點203～204℃，能溶解在乙醇、氯仿、丙酮中，可以應用于醫藥、光電照相材料等領域。
文檔編號C07D209/00GK101456839SQ20081008029
公開日2009年6月17日 申請日期2008年12月30日 優先權日2008年12月30日
發明者崔建蘭, 帆 楊, 王立敏, 王蕊欣, 趙林秀 申請人:中北大學