專利名稱：(2e,4e)-2-甲基-6-氧代-2,4-庚二烯醛的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種有機化合物的制備方法，確切講是關于(2E, 4E)-2-甲基-6-氧代-2, 4-庚二烯醛的制備方法。
技術背景美國專利US7132458披露(2E, 4E)-2-甲基-6-氧代-2， 4-庚二烯醛是維生素A 和胡蘿卜素氧化降解的一個產物，它具有藥用活性。US7132458公開了它有細 胞識別、抑制細胞生長、抗癌等作用；WO2003034570公開了它可以促進生長和 改善食物轉化；WO2005079143公開了它用于改善皮膚；WO2007112587公開了它作為一種營養補充劑的有效成分，用治療或緩解因病、分娩等原因導致的體 重減輕癥?，F有技術中合成(2E， 4E)-2-甲基-6-氧代-2， 4-庚二烯醛的方法有以下幾種 用胡蘿卜素或者維生素A氧化制備，這種方法收率低，而且所得產物復雜， 難以純化。因為胡蘿卜素和維生素A類化合物的分子中都含有多個化學環境類 似的二取代和三取代雙鍵，氧化降解時，很難做到高的區域選擇性，往往得到 分子量較小而且結構類似的一些化合物的混合物，它們難以分離。到目前為止， 還沒有高效的氧化降解得到目標化合物的報道。這些方法不利于深入開展對這 些化合物的生物活性研究和應用開發。美國專利US7132458公開的合成方法是目前較好的合成該化合物的方法， 該方法參見式1。式l但是這種方法的不足是1)其起始原料2， 2-二甲氧基乙醛并簡便易得的商品 化的化工原料，其合成較為麻煩；2)合成過程的第一步是一個羥醛縮合反應， 由于原料丙醛容易自身縮合，還容易與產物發生縮合，產生副產物，使得該反 應對反應溫度、加樣速度、反應濃度、反應時間等的要求十分苛刻，造成操作不便。同樣地，該方法第四步的羥醛縮合中，反應效率也難以保證。Despina J. Bougioukou and Ioulia Smonou， Tetrahedron Letters 43 (2002) 45114514公開的方法參見式2。o l o i,兒^^^JL、 CPO,TBHP, ^A^^\^0 式2該方法通過烯丙位氧化得到希望的產物，雖然只需要一步反應即可，路線較短， 但是他仍然有很大的不足(1)該方法的原料需要通過多部反應才能合成得到； (2)這種多烯的羰基化合物的烯丙位氧化，到目前為止還沒有很好的方法。該 方法采用酶催化氧化，目標化合物的收率僅有17%，而且它和主產物環氧化合 物難以分離。現有的烯丙位氧化的化學方法用于該底物都只能得到非常低的收 率甚至得不到希望的產物。 發明內容本發明是一種可克服現有技術不足合成(2E, 4E)-2-甲基-6-氧代—2， 4一庚二 烯醛的方法。本發明的方法是以2-甲基丙烯酸垸基酯通過溴加成、消除和碘交換轉化為 3-碘-2-甲基丙烯酸烷基酯，再將3-碘-2-甲基丙烯酸烷基酯和甲基乙烯基酮進行 偶聯反應，生成(2E，4E)-2-甲基-6-氧代-2， 4-庚二烯酸烷基酯，再通過還原反應 將(2E,4E)-2-甲基-6-氧代-2， 4-庚二烯酸烷基酯轉化為(2E, 4E)-2-甲基-2， 4-庚二 烯-1， 6-二醇，將(2E， 4E)-2-甲基-2， 4-庚二烯-l， 6-二醇氧化得到(2E， 4E)-2-甲 基-6-氧代-2， 4-庚二烯醛，參見式3。8 1式3本發明的方法中，R為烷基，3-碘-2-甲基丙烯酸烷基酯和甲基乙烯基酮的反 應為鈀催化的Heck反應，(2E, 4E)-2-甲基-6-氧代-2， 4-庚二烯酸酯還原反應所 用的還原試劑為二異丁基鋁氫試劑，對(2E，4E)-2-甲基-2， 4-庚二烯-l， 6-二醇氧化反應所用的氧化劑為鉻試劑或Mn02，或者采用Swern反應完成。 本發明的一個具體實施例中，其合成方法是a. 稱取20克2-甲基丙烯酸甲酯溶于CCU中，攪勻后，冰水浴冷卻下，向 其中緩慢滴入10至12毫升液溴，滴完后，繼續攪拌反應至完全，該反應溶液 不用處理直接用于下一步反應；'b. 在冰水浴冷卻下，緩慢向步驟a的反應液中滴入45至54毫升DBU (1,8-二氮雜雙環[5， 4， 0]十一-7—烯)，攪拌反應完全后，加水溶解固體，經萃取 后，有機相用稀鹽酸洗滌，干燥過濾蒸干后得黃褐色液體3-溴-2-甲基丙烯酸甲 酯(4);c. 將上述所得黃褐色液體27.3克加入三口瓶中，向其中加入多于29克的 Cul，和多余25.2克的KI，然后加入350毫升N,N-二甲基甲酰胺，對體系除氧 處理后，攪拌加熱反應完全后，冷卻至室溫，加入超過400mmol的稀鹽酸，過 濾，濾液萃取后，有機相分別用飽和亞硫酸鹽或者硫代硫酸鹽水溶液、稀鹽酸、 水洗滌，干燥過濾蒸干后得淡黃色液體3-碘-2-甲基丙烯酸甲酯；d. 稱取0.21~4.28克醋酸鈀，26.4 79.2克碳酸銀加入三口瓶中，然后向其 中加入21.6克上述所得(E)-3-碘-2-甲基丙烯酸甲酯，7 35克甲基乙烯基酮，和 乙腈，經過對體系除氧處理后，加熱反應至完全，冷卻至室溫，過濾，濾液蒸 干后，純化得到淡黃色液體(2E，4E)-2-甲基-6-氧代-2， 4-庚二烯酸甲酯；e. 將8.2克上述所得(2E, 4E)-2-甲基-6-氧代-2， 4-庚二烯酸甲酯干燥除水后， 溶于無水二氯甲烷中，對體系進行除氧處理，然后冷卻至-78攝氏度，緩慢向其 中滴入143 190 mmol 二異丁基鋁氫或者其溶液，攪拌反應完全后，低溫下淬 滅反應，直接過濾或者經萃取干燥后，蒸干得到產品(2E， 4E)-2-甲基-2， 4-庚二 烯-1， 6-二醇；f. 將上述所得(2E,4E)-2-甲基-2， 4-庚二烯-l， 6-二醇5.3克溶于無水二氯甲 垸，向其中加入活性Mn02，攪拌至反應完全，過濾去固體，濾液蒸干純化后得 到目標化合物(2E， 4E)-2-甲基-6-氧代-2， 4-庚二烯醛。本發明具有以下優點1、 本發明所用的原料和試劑都是很易得的廉價的化工產品；2、 在本發明的反應過程不涉及到任何的區域選擇性，因而沒有類似結構的副產物生成，其反應收率較高，純化容易；3、 本發明所用的反應條件溫和，操作簡便易于控制。
具體實施方式
以下提供本發明的一個實施例。步驟a.稱取20克2-甲基丙烯酸甲酯溶于20毫升CCl4中，攪勻后，冰水浴冷卻下， 于10分鐘內向其中緩慢滴入10.12毫升液溴(Br2)。滴完后，繼續攪拌反應2 小時。該反應溶液不用處理直接用于下一步反應。反應中試劑及用量在下述范圍內也可以得到類似結果1. 2-甲基丙烯酸甲酯濃度0.6~1.5g/mL;2. Br2和2-甲基丙烯酸甲酯的摩爾比以1.0-1.2為最佳；3. 用Br2的CCU溶液代替液溴進行該反應。 步驟b.在冰水浴冷卻下，緩慢向步驟a的反應液中滴入45.75毫升DBU (1，8 —二 氮雜雙環[5， 4， 0]十一-7-烯)，溶液由黃褐色變為乳狀淡黃色，有大量固體析 出，補加100毫升CCU，室溫攪拌過夜。加100毫升水溶解固體，用二氯甲烷 IOO毫升萃取。二氯甲烷溶液用5%鹽酸每次50毫升洗滌三次，用無水硫酸鈉干 燥，過濾去干燥劑蒸干濾液后得黃褐色液體3-溴-2-甲基丙烯酸甲酯27.5克。a, b 兩步的總收率77.0%。反應中試劑、用量及條件在下述范圍內也可以得到類似結果1. DBU與步驟a中所用Br2的摩爾比以1.0 1.2最佳；2. 反應溫度為0 60。C之間，以25攝氏度為最佳； 步驟c將上述所得黃褐色液體3-溴-2-甲基丙烯酸甲酯27.3克加入三口瓶中，向其 中依次加入145克CuI， 252克KI，然后加入350毫升N， N-二甲基甲酰胺，氮 氣沖入反應瓶中置換空氣三次，機械攪拌下，于140攝氏度反應4小時。冷卻 至室溫后，加入2 mol/L鹽酸IOOO毫升，過濾，濾液用甲基叔丁基醚每次200 毫升萃取四次。合并有機相，分別用飽和亞硫酸鈉水溶液、2mol/L鹽酸、水各 洗滌兩次，無水硫酸鈉干燥。過濾去干燥劑蒸干濾液后得淡黃色液體3-碘-2-甲 基丙烯酸甲酯26.6克。收率77.1%。反應中試劑及用量在下述范圍內也可以得到類似結果1 3-溴-2-甲基丙烯酸甲酯在N， N-二甲基甲酰胺(DMF)的濃度以0.05~0.5 g/mL為宜；2. CuI與3-溴-2-甲基丙烯酸甲酯的摩爾比須大于l.O，為5.0最佳；3. KI與3-溴-2-甲基丙烯酸甲酯的摩爾比也須大于l.O，為10.0最佳。 步驟d稱取1.07克醋酸鈀，39.6克碳酸銀加入三口瓶中，然后向其中加入21.6克 上述所得3-碘-2-甲基丙烯酸甲酯，13.5克甲基乙烯基酮，和120毫升乙腈，用 氮氣置換空氣三次后，加熱至65攝氏度反應4小時。補加6克甲基乙烯基酮， 繼續反應l小時。冷卻至室溫，過濾，濾渣用乙酸乙酯每次100毫升洗滌4次， 合并濾液蒸干后，再加乙酸乙酯400毫升溶解，溶液用水洗滌4次，水層用乙 酸乙酯萃取兩次，合并乙酸乙酯溶液，蒸干，通過硅膠逐層析純化(洗脫劑為 石油醚/乙酸乙酯)得到淡黃色液體(2E, 4E)-2-甲基-6-氧代-2， 4-庚二烯酸甲酯9.2 克，收率57.3°/。。反應中試劑及用量在下述范圍內也可以得到類似結果1. Pd(0Ac)2的摩爾量為3-碘-2-甲基丙烯酸甲酯的0.01~0.2均可，以0.05為宜；2. Ag2C03的摩爾量須比3-碘-2-甲基丙烯酸甲酯的摩爾量稍多，以1.5倍量 最佳；3. 反應濃度3-碘-2-甲基丙烯酸甲酯可在0.1~0.4 mmol/mL之間，甲基乙 烯基酮與3-碘-2-甲基丙烯酸甲酯的摩爾比大于1.0;4. 3-碘-2-甲基丙烯酸甲酯，Pd(OAc)2， Ag2C03和甲基乙烯基酮的摩爾比為 1:0.05:1.5:2.0日寸，4女率最高。對產物結構檢測數據如下& NMR(CDC13, S， 300 MHz) 2.05 (3H， s, 2誦Me), 2.36 (3H, s， MeC=0), 3.79 (3H, s, OMe), 6.39 (1H, d， 《/=15.3 Hz, 5-CH)， 7.23 (1H, d, J=11.7 Hz, 3-CH), 7.40 (lH，dd，盧11.7， 15.3 Hz， 4-CH).13C NMR (75 MHz, S, CDC13) 28.0, 29.1， 52.2， 134.9, 135.1， 135.6, 136.5， 167.8， 198.1將上述所得(2E, 4E)-2-甲基-6-氧代-2， 4-庚二烯酸甲酯8.2克溶于50毫升苯 中，減壓蒸干，再溶于50毫升苯中，再減壓蒸干后，溶于50毫升無水二氯甲 烷中，氮氣沖入反應瓶中置換空氣后，氮氣氛下冷卻至-78攝氏度，緩慢向其中 滴入I"豪升1 mol/L 二異丁基鋁氫的甲苯溶液，攪拌反應20分鐘后，將反應步驟e液在干冰冷卻下倒入到1000毫升飽和酒石酸鉀鈉水溶液中，攪拌2小時后，溶液變澄清，用二氯甲烷萃取至完全，合并有機層，用無水硫酸鈉干燥，過濾去干燥劑蒸干濾液得到產品(2E, 4E)-2-甲基-2， 4-庚二烯-l， 6-二醇5.5克，收率 72.7%。反應中試劑及用量在下述范圍內也可以得到類似結果反應中采用的二異丁基鋁氫可以是純的試劑，也可以是其甲苯溶液、THF 溶液、CH2Cl2溶液等，用量為(2E，4E)-2-甲基-6-氧代-2， 4-庚二烯酸甲酯的3倍 摩爾量為最佳。反應溫度須低于-40。C;反應溶劑可以采用THF， Et20, CH2C12,甲苯等。步驟f將上述所得(2E，4E)-2-甲基-2， 4-庚二烯-l， 6-二醇5.3克溶于100毫升干燥 二氯甲垸中，向其中加入28克活性Mn02，室溫攪拌過夜，補加10克活性Mn02， 繼續反應3小時后，將溶液通過硅藻土過濾，濾液蒸干后，通過硅膠柱層析純 化得到目標化合物(2E,4E)-2-甲基-6-氧代-2， 4-庚二烯醛3.3克，收率63.5%。反應中試劑用量在下述范圍內也可以得到類似結果1. (2E,4E)-2-甲基-2， 4-庚二烯-l， 6-二醇的濃度:小于0.3 g/mL;2. MnO2的摩爾量為底物的2 20倍。 產物結構分析檢測數據如下!H固R (300 MHz, 5, CDC13) 1.87 (3H， s， 2-Me), 2.28 (3H, s, MeC=0)， 6.46 (1H， d， 《/=15.0 Hz, 3-CH)， 6.89 (1H， d，聲10.5 Hz, 5-CH), 4.90 (1H, dd, /=10.5， 15.3 Hz, 4-CH).13C NMR (75 MHz, 5, CDC13) 10.0， 28.0, 135.6， 136.0, 144.2, 144.4， 194.2, 197.7.本發明所提供的方法以2-甲基丙烯酸烷基酯為起始原料，經過溴加成、消 除、碘交換、Heck反應偶聯、還原和氧化六個步驟，以15.7%的總收率得到有 生物活性的化合物(2E,4E)-2-甲基-6-氧代—2， 4—庚二烯醛。相關的試驗表明， 本發明所用起始原料2-甲基丙烯酸烷基酯可以為2-甲基丙烯酸甲酯、2-甲基丙 烯酸乙酯、2-甲基丙烯酸丙酯、2-甲基丙烯酸叔丁酯等飽和醇的酯，不同的酯不 影響最終產物的形成，只對中間反應的收率有影響。
權利要求
1、(2E，4E)-2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛的制備方法，先將2-甲基丙烯酸烷基酯通過溴加成、消除和碘交換轉化為3-碘-2-丙烯酸烷基酯，其特征是再將3-碘-2-甲基丙烯酸烷基酯和甲基乙烯基酮進行偶聯反應，生成(2E，4E)-2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯酸烷基酯，再通過還原反應將(2E，4E)-2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯酸烷基酯轉化為(2E，4E)-2-甲基-2，4-庚二烯-1，6-二醇，將(2E，4E)-2-甲基-2，4-庚二烯-1，6-二醇氧化得到(2E，4E)-2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛。
2、 根據權利要求1所述的(2E,4E)-2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛的制備方法， 其特征是3-碘-2-甲基丙烯酸烷基酯和甲基乙烯基酮進行偶聯反應所用的是Heck 反應。
3、 根據權利要求2所述的(2E, 4E)-2-甲基-6-氧代-2， 4-庚二烯醛的制備方法， 其特征是(2E, 4E)-2-甲基-6-氧代-2， 4-庚二烯酸酯還原反應所用的還原試劑為二 異丁基鋁氫試劑。
4、 根據權利要求3所述的(2E， 4E)-2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛的制備方法， 其特征是2-甲基-2， 4-庚二烯-l， 6-二醇氧化反應所用的氧化劑為鉻試劑、或者 Mn02。
5、 根據權利要求3所述的(2E, 4E)-2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛的制備方法， 其特征是(2E, 4E)-2-甲基-2， 4-庚二烯-l， 6-二醇氧化反應采用Swern氧化反應 完成。
6、 根據權利要求4所述的(2E, 4E)-2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛的制備方法， 其特征是a. 稱取20克2-甲基丙烯酸甲酯溶于CCU中，攪勻后，冰水浴冷卻下，向 其中緩慢滴入10至12毫升液溴，滴完后，繼續攪拌反應至完全，該反應溶液 不用處理直接用于下一步反應；b. 在冰水浴冷卻下，緩慢向步驟a的反應液中滴入45至54毫升DBU (1,8-二氮雜雙環[5， 4， 0]十一-7_烯)，攪拌反應完全后，加水溶解固體，經萃取 后，有機相用稀鹽酸洗滌，干燥過濾蒸干后得黃褐色液體3-溴-2-甲基丙烯酸甲 酯；c. 將上述所得黃褐色液體27.3克加入三口瓶中，向其中加入多于29克的 Cul，和多余25.2克的KI，然后加入350毫升N,N-二甲基甲酰胺，對體系除氧 處理后，攪拌加熱反應完全后，冷卻至室溫，加入超過400mmol的稀鹽酸，過 濾，濾液萃取后，有機相分別用飽和亞硫酸鹽或者硫代硫酸鹽水溶液、稀鹽酸、 水洗滌，干燥過濾蒸干后得淡黃色液體3-碘-2-甲基丙烯酸甲酯；d. 稱取0.21~4.28克醋酸鈀，26.4-79.2克碳酸銀加入三口瓶中，然后向其 中加入21.6克上述所得3-碘-2-甲基丙烯酸甲酯，7 35克甲基乙烯基酮，和乙 腈，經過對體系除氧處理后，加熱反應至完全，冷卻至室溫，過濾，濾液蒸干 后，純化得到淡黃色液體(2E,4E)-2-甲基-6-氧代-2， 4-庚二烯酸甲酯；e. 將8.2克上述所得(2E，犯)-2-甲基-6-氧代-2， 4-庚二烯酸甲酯干燥除水后， 溶于無水二氯甲垸中，對體系進行除氧處理，然后冷卻至-78攝氏度，緩慢向其 中滴入143 190 mmol二異丁基鋁氫或者其溶液，攪拌反應完全后，低溫下淬 滅反應，直接過濾或者經萃取干燥后，蒸干得到產品(2E, 4E)-2-甲基-2， 4-庚二烯-1， 6-二醇；f. 將上述所得(2E，4E)-2-甲基-2， 4-庚二烯-l， 6-二醇5.3克溶于無水二氯甲 烷，向其中加入活性Mn02，攪拌至反應完全，過濾去固體，濾液蒸千后，純化 得到目標化合物(2E， 4E)-2-甲基-6-氧代-2， 4-庚二烯醛。
全文摘要
本發明公開(2E，4E)-2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛的合成方法。本發明的方法是以2-甲基丙烯酸烷基酯通過溴加成、消除和碘交換轉化為3-碘-2-甲基丙烯酸烷基酯，再將3-碘-2-甲基丙烯酸烷基酯和甲基乙烯基酮進行偶聯反應，生成(2E，4E)-2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯酸烷基酯，再通過還原反應將(2E，4E)-2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯酸酯轉化為(2E，4E)-2-甲基-2，4-庚二烯-1，6-二醇，將(2E，4E)-2-甲基-2，4-庚二烯-1，6-二醇氧化得到(2E，4E)-2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛。
文檔編號C07C45/00GK101229994SQ20081008040
公開日2008年7月30日 申請日期2008年2月2日 優先權日2008年2月2日
發明者張虹銳, 瀛 李, 薛吉軍, 鄭保富, 強 高 申請人:蘭州大學