專利名稱：一種銥催化不對稱硅氫化合成手性四氫喹啉衍生物的方法
技術領域：
本發明涉及一種銥催化不對稱硅氫化合成手性四氫喹啉衍生物的方法。
背景技術：
1,2,3,4-四氫喹啉及其衍生物不僅是一類重要的有機合成中間體和具有生理活 性的化合物，而且是眾多喹啉類生物堿的結構單元，因此引起人們廣泛的關注。例如化合物 6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉是抗菌劑Flumequine的重要中間體，(S)-構型的活性 高于(R)-構型，目前只有通過拆分的方法來獲取單一的對映異構體。 近年來，在南美洲的一種植物中人們提取出幾十種四氫喹啉類生物堿(

圖1)。通 過實驗，人們發現這一類化合物具有治療消化不良、痢疾以及慢性腹瀉等疾病的功效，而且 也逐步確定了這一類化合物的結構。然而目前為止，獲得這一類化合物的方法主要是從植 物體內用分離的方法得到單一對映體外，分離復雜，分離的量很少且成本很高。而通過對映 選擇性合成1，2，3，4_四氫喹啉衍生物的文獻很少。 天然存在的四氫喹啉類生物堿獲得手性化合物的方法很多，主要有(1)由天然產物分離和衍生，(2)手性酶拆 分和生物合成；(3)催化不對稱合成等。其中催化不對稱合成技術是通過一個手性催化劑 分子誘導產生大量的手性產物分子，實現手性增值，而且還可以通過改變配體的構型而獲 得不同構型的目標產物，因此受到人們廣泛關注，已成為獲得手性化合物最重要的方法之 一，也是目前最具吸引和挑戰性的領域。在所有催化的不對稱合成反應中，不對稱催化具有許多優點，通過不對稱氫化喹 啉衍生物可以獲得上述1，2，3，4_四氫喹啉衍生物。在這一領域主要是由我們小組發展的 通過不對稱氫化喹啉衍生物得到這一類化合物。然而，由于使用氫氣等危險品而且使用氫氣的壓力過大在工業上應用受到了一定的限制，因此，對于該技術的進一步發展和完善就 顯得非常迫切。因此，我們通過嘗試其他的改進反應發現不對稱硅氫化可以很好地實現這 一目的。安全可靠并且避免了使用高壓力的氫氣，而且催化劑的活性非常高、產物的分離方 便、副反應少等。

發明內容
本發明目的是提供一種銥催化不對稱硅氫化合成手性四氫喹啉衍生物的方法，本 發明操作簡便實用、原料易得、對映選擇性高、產率好，而且可以避免使用氫氣等危險品，安 全可靠且反應對環境友好。為實現上述目的，本發明的技術方案如下一種銥催化不對稱硅氫化合成手性四氫喹啉衍生物的方法，反應式和條件如下， 式中取代基R為C1-5烷基，羥基取代的C1-5烷基，苯基，芐基，甲氧基或亞甲基 取代的苯乙基中的一種或多種；R’為H，甲基，甲氧基和氟取代基。1)催化體系為原位生成的銥的手性雙磷配體配合物，具體應用時把氯化環辛二 烯銥和手性雙磷配體加入溶劑四氫呋喃中，室溫攪拌5-30分鐘，然后加入單質碘攪拌5-30 分鐘，形成配合物；氯化環辛二烯銥、手性雙磷配體與碘的摩爾比為，1 2-2.4 5-10。2)向上述溶劑體系中加入底物喹啉衍生物、水和三乙基硅氫，喹啉衍生物、水和三 乙基硅氫的摩爾比為，1 2 6 ；室溫攪拌反應24-72小時；溶劑中喹啉衍生物的起始濃度為0. 1-0. 2M;底物與催化體系的摩爾比例是 100 0.5-2。所述取代基R為C1-5烷基，羥基取代的C1-5烷基，苯基，芐基，甲氧基或亞甲基取 代的苯乙基中的一種或多種；R’為H，甲基，甲氧基和氟取代基。所述雙磷配體為 SynPhos、SegPhos、Me-DuPhos 或 MeO-BiPh印。本發明具有以下優點1.反應活性和對映選擇性高，反應完全，生成產物專一，使得能分離方便，能獲得 高的對映體過量純品，可以避免使用氫氣等危險品，安全可靠且反應對環境友好。2.能得到各種類型的四氫喹啉衍生物，例如芳基、烷基和6位含有甲基、甲氧基以 及含吸電子基團等取代基團的。3.催化劑制備方便，反應操作簡便實用。4.反應條件溫和，室溫就能反應。5、比較傳統合成方法，此方法能用少量的手性催化劑得到大量手性四氫喹啉衍生 物，實現手性增值，而且還可以通過改變配體的構型而獲得不同構型的手性四氫喹啉衍生 物。
具體實施例方式下面通過實施例詳述本發明；但本發明并不限于下述的實施例。實施例1 條件的優化在反應瓶中加入銥前體(1.7mg，0. 0025mmol)和手性配體(0. 0055mmol)，氮氣置 換后加入1毫升四氫呋喃，室溫攪拌10分鐘。然后加入單質碘(6. 4mg，0. 025mmol)，室溫攪 拌10分鐘。之后，加入底物la(37mg，0. 25mmol)，水(9mg，0. 5mmol)和三乙基硅氫(174mg， 1. 50mmol)，最后再加入2毫升四氫呋喃，室溫攪拌反應24小時。產物的對映體過量用手性 液相色譜測定，見表1。反應式和配體結構如下 表1.銥催化的2-甲基喹啉Ia的不對稱硅氫化條件優化 實施例2 銥催化的不對稱硅氫化合成四氫喹啉衍生物2在反應瓶中加入銥金屬前體(1. 7mg, 0. 0025mmol)和手性配體(3. 4mg， 0. 0055mmol)，氮氣置換后加入1毫升四氫呋喃，室溫攪拌10分鐘。然后加入單質碘(6. 4mg, 0. 025mmol)，再室溫攪拌10分鐘。之后，加入底物1 (0. 25mmol)，水(9mg，0. 5mmol)和三乙 基硅氫(174mg，1. 50mmol)，最后再加入2毫升四氫呋喃，室溫攪拌TLC檢測反應，待反應結 束時停止攪拌。反應時間為24-72小時，產物的對映體過量用手性液相色譜測定，見表2，反
應式如下 表2.銥催化的不對稱硅氫化合成各種手性四氫喹啉衍生物2 本發明對喹啉衍生物的不對稱硅氫化反應能得到相應的手性四氫喹啉衍生物，其 對映體過量可達到93%。本發明操作簡便實用，原料易得，對映選擇性高，產率好，而且可以 避免使用氫氣等危險品，安全可靠且反應對環境友好。
權利要求
一種銥催化不對稱硅氫化合成手性四氫喹啉衍生物的方法，其特征在于反應式和條件如下，式中取代基R為C1-5烷基，羥基取代的C1-5烷基，苯基，芐基，甲氧基或亞甲基取代的苯乙基中的一種；R’為H，甲基，甲氧基或氟取代基；1)催化體系為原位生成的銥的手性雙磷配體配合物，具體應用時把氯化環辛二烯銥和手性雙磷配體加入溶劑四氫呋喃中，室溫攪拌5-30分鐘，然后加入單質碘攪拌5-30分鐘，形成配合物；氯化環辛二烯銥、手性雙磷配體與碘的摩爾比為，1∶2-2.4∶5-10；2)向上述溶劑體系中加入底物喹啉衍生物、水和三乙基硅氫，喹啉衍生物、水和三乙基硅氫的摩爾比為，1∶2∶6；室溫攪拌反應24-72小時；溶劑中喹啉衍生物的起始濃度為0.1-0.2M；底物與催化體系的摩爾比例是100∶0.5-2。F2009100108636C0000011.tif
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于取代基R為C1-5烷基，羥基取代的C1-5烷 基，苯基，芐基，甲氧基或亞甲基取代的苯乙基中的一種；R’為H，甲基，甲氧基或氟取代基。
3.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述雙磷配體為SynPhos、SegPhos, Me-DuPhos 或 MeO-BiPh印。
全文摘要
一種銥催化的不對稱硅氫化合成手性四氫喹啉衍生物的方法，采用催化體系是原味生成的銥的手性雙磷配合物。反應能在下列條件內進行，溫度室溫；溶劑四氫呋喃；金屬前體氯化環辛二烯銥；手性配體手性雙磷配體；催化劑的制備方法為把銥的金屬前體和手性雙磷配體在四氫呋喃中室溫攪拌，然后加入單質碘攪拌，最后加入喹啉底物、三乙基硅氫和水。對喹啉硅氫化能得到相應的手性四氫喹啉衍生物，其對映體過量可達到93％。本發明操作簡便實用，原料易得，對映選擇性高，產率好，而且可以避免使用氫氣等危險品，安全可靠且反應對環境友好。
文檔編號C07D405/06GK101845016SQ20091001086
公開日2010年9月29日 申請日期2009年3月25日 優先權日2009年3月25日
發明者周永貴, 王大偉, 王躲生 申請人:中國科學院大連化學物理研究所