專利名稱：1-哌嗪乙酰基吡咯啶的一種制備方法
技術領域：
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本發明涉及1-哌嗪乙酰基吡咯啶的一種制備方法。屬于化工，醫藥技術領域。
背景技術：
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l-哌嗪乙酰基吡咯啶是制備藥物馬來酸桂哌齊特的中間體，其化學結構式(I )是-<formula>formula see original document page 3</formula>
專利文獻l(A.Gandini et al: CA60:9313h)和專利文獻2 (M.W.Goldberg et al: CA51:7436i)報道的1-哌嗪乙酰基吡咯啶的制備路線如合成路線1所示<formula>formula see original document page 3</formula>
該合成方法采用乙醚為溶劑，因為乙醚沸點較低，易燃易爆，操作危險。為了除去遠遠過量的哌嗪，該路線還需要長時間真空蒸餾，對設備要求高，能耗大。專利文獻3 (高建華CN1631877A)對該合成路線進行了若干優化，如采用二氯甲烷、石油醚等相對安全系數高的溶劑，采用水蒸氣蒸餾的方法除去殘留哌嗪，但是該方法并沒有解決哌嗪遠遠過量而導致的產品難以提純、設備要求高、能耗大、成本高等問題，而且殘余的哌嗪對后續反應影響很
合成路線1 1-哌嗪乙酰基吡咯啶的的合成大，會明顯降低桂哌齊特的質量，增加后處理難度。專利文獻4 (王雪松CN1876646A)和專利文獻5 (李建其等CN101260092A)也沿用了此制備路線。

發明內容
本發明提供了一種安全、低成本、產品質量好的1-哌嗪乙酰基吡咯啶制備路線。
本發明提供的新的l-哌嗪乙酰基吡咯啶的制備方法如下所述
1、 1-甲酰基哌嗪的合成
反應式
無水哌嗪和無水甲酸在高溫下脫水縮合，靜置，過濾除去固體，濾液濃縮后得1-甲酰基哌嗪。
2、 1-氯乙酰基吡咯啶的合成反應式
以三氯甲垸做溶劑，碳酸氫鈉為吸酸劑，將氯乙酰氯和四氫吡咯反應。
回收三氯甲烷后，趁熱向殘余液中加入石油醚，攪拌析晶。過濾，濾餅烘干得1-氯乙酰基吡咯啶。3、 i_ (4-甲酰基哌嗪)乙酰基吡咯啶的合成反應式
加熱下，將1-氯乙酰基吡咯啶溶液滴入至1-甲酰基哌嗪的溶液中。
1-氯乙酰基吡咯啶、1-甲酰基哌嗪的摩爾比是1:1-1:3;所用溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮中任一種或其中兩種溶劑的任意組合；反應的溫度是O'C至該反應體系的回流溫度。
4、 1-哌嗪乙酰基吡咯啶的合成
反應式
將堿或堿液加入至含1- (4-甲酰基哌嗪)乙酰基吡咯啶的溶液中，加熱水解，減壓濃縮
除去溶劑，過濾后得l-哌嗪乙酰基吡咯啶。
所述堿可以選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、氨基鈉等的任一種，堿可直接
加入或以水溶液、醇溶液的形式加入，其用量與1- (4-甲酰基哌嗪)乙酰基吡咯啶的摩爾比是1:1-1:10。
用本發明的方法合成1-哌嗪乙酰基吡咯啶具有安全、可操作性強等優點，后處理方便，成本低、產品質量好。
具體實施例方式
實施例l: 1-哌嗪乙酰基吡咯啶的合成
1) 1-甲酰基哌嗪的合成
將無水哌嗪129g加熱熔融，加入帶水劑甲苯，滴加無水甲酸57ml，蒸餾分水2h。冷卻，靜置析出固體。濾除固體，濾液減壓濃縮得棕色液體150g，摩爾收率87.6%。
2) 1-氯乙酰基吡咯啶的合成
于200ml三氯甲烷溶液中加入35.6g四氫吡咯、63g碳酸氫鈉，降溫至0。C，滴加氯乙酰氯62.5g溶于三氯甲烷100ml的溶液，加完后升至25'C反應2h，濾除固體。濾液減壓濃縮得油狀液，力口 150ml石油醚冷卻析晶得白色固體62.7g，摩爾收率85%， m.p.43-46'C。
3) 1-哌嗪乙酰基吡咯啶的合成
將l-甲酰基哌嗪43g溶于無水乙醇150ml中，升溫至30。C，滴加1-氯乙酰基吡咯啶55g溶于無水乙醇300ml的溶液，加完后回流反應2h。所得溶液中加入氫氧化鈉30g溶于水150ml的溶液，升溫至30-40°C，水解8h。所得料液減壓濃縮回收乙醇，過濾所得的固液混合物，濾液冷卻析晶。過濾烘干得淡黃色固體57g，摩爾收率77%， m.p.70-75°C。
實施例2: 1-哌嗪乙酰基吡咯啶的合成
1) 1-甲酰基哌嗪的合成
按照實施例1的方法制備1-甲酰基哌嗪。
2) 1-氯乙酰基吡咯啶的合成
按照實施例1的方法制備1-氯乙酰基吡咯啶。
3) 1-哌嗪乙酰基吡咯錠的合成
將1-甲酰基哌嗪86g溶于95%乙醇300ml中，升溫至50°C ，滴加1-氯乙酰基吡咯啶55g溶于95%乙醇300ml的溶液，加完后回流反應2h。所得溶液中加入氫氧化鈉60g溶于水250ml的溶液，50-60'C水解4h。所得料液減壓濃縮回收乙醇，過濾所得的固液混合物，濾液冷卻析晶。過濾烘干得淡黃色固體60g，摩爾收率81%， m.p.71-75°C。
實施例3: 1-哌嗪乙酰基吡咯啶的合成
1) 1-甲酰基哌嗪的合成
按照實施例1的方法制備1-甲酰基哌嗪。
2) 1-氯乙酰基吡咯啶的合成
按照實施例1的方法制備1-氯乙酰基吡咯啶。
3) 1-哌嗪乙酰基吡咯啶的合成
將l-甲酰基哌嗪129g溶于丙酮450ml中，升溫至回流，滴加卜氯乙酰基吡咯啶55g溶于丙酮300ml的溶液，加完后回流反應2h。減壓回收丙酮，殘余物中加入124g氫氧化鉀溶于600ml95M乙醇的溶液，回流水解2h。所得料液減壓濃縮回收乙醇，過濾所得的固液混合物，濾液冷卻析晶。過濾，烘干得淡黃色固體61g，摩爾收率82%， m.p.71-76'C。
權利要求
1.1-哌嗪乙酰基吡咯啶的一種制備方法，其特征在于1-哌嗪乙酰基吡咯啶的制備包括如下3個步驟，(1)1-甲酰基哌嗪、1-氯乙酰基吡咯啶的制備；(2)1-(4-甲酰基哌嗪)乙酰基吡咯啶的制備；(3)1-哌嗪乙酰基吡咯啶的制備。
2. 根據權利要求1所述的1-哌嗪乙酰基吡咯啶的制備，其特征在于1- (4-甲酰基哌嗪)乙酰基吡咯啶的制備方法是將一定比例量的l-氯乙酰基吡咯啶、1-甲酰基哌嗪分別溶于某溶劑，在一定溫度下，將該l-氯乙酰基吡咯啶溶液滴入至該l-甲酰基哌嗪溶液中。
3. 根據權利要求2所述的l-哌嗪乙酰基吡咯啶的制備，其特征在于1-(4-甲酰基哌嗪)乙酰基吡咯啶的制備中1-氯乙酰基吡咯啶與1-甲酰基哌嗪的摩爾比是1:1-1:3。
4. 根據權利要求2所述的l-哌嗪乙酰基吡咯啶的制備，其特征在于1-(4-甲酰基哌嗪)乙酰基吡咯啶的制備中所用溶劑是甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮中任一種或其中兩種溶劑的任意組合。
5. 根據權利要求2所述的1-哌嗪乙酰基吡咯啶的制備，其特征在于1-(4-甲酰基哌嗪)乙酰基吡咯啶的制備時的溫度是O'C至該反應體系的回流溫度。
6. 根據權利要求1所述的1-哌嗪乙酰基吡咯啶的制備，其特征在于1-哌嗪乙酰基吡咯啶的制備方法是向所得的1- (4-甲酰基哌嗪)乙酰基吡咯啶溶液中加入堿液，加熱水解，減壓濃縮除去溶劑，濾除固體得l-哌嗪乙酰基吡咯啶。
7. 根據權利要求6所述的1-哌嗪乙酰基吡咯啶的制備，其特征在于1-哌嗪乙酰基吡咯啶的制備中所用的堿是氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、氨基鈉等，其用量與l- (4-甲酰基哌嗪)乙酰基吡咯啶的摩爾比是1:1-1:10。
8. 根據權利要求6所述的1-哌嗪乙酰基吡咯啶的制備，其特征在于1-哌嗪乙酰基吡咯啶的制備時的溫度是3(TC至該反應體系的回流溫度。
全文摘要
本發明涉及1-哌嗪乙酰基吡咯啶的一種制備方法。首先制備1-甲酰基哌嗪、1-氯乙酰基吡咯啶，兩者反應得1-(4-甲酰基哌嗪)乙酰基吡咯啶，再在堿液中水解得1-哌嗪乙酰基吡咯啶。用本發明的方法來合成1-哌嗪乙酰基吡咯啶具有安全、可操作性強，后處理方便，成本低、產品質量好等優點。
文檔編號C07D295/00GK101565410SQ20091014795
公開日2009年10月28日 申請日期2009年6月11日 優先權日2009年6月11日
發明者黃維軒 申請人:北京紫萌同達科技有限公司