專利名稱：用于治療或預防麻醉藥停藥癥狀的方法和組合物的制作方法
用于治療或預防麻醉藥停藥癥狀的方法和組合物本申請要求2008年12月4日提交的美國專利申請系列號61/120，003的權益，其通過全文提述并入本文。對聯邦資助研究的聲明本發明是通過美國政府由NIH/NIDA在合同號DA021332和由NIH/NIGMS在合同號 GM071400下的支持完成的。
背景技術：
對違禁和處方的阿片樣麻醉藥物(海洛因、嗎啡、可待因、羥考酮(oxycodone)和相關藥劑)成癮是嚴重的公共健康問題。在美國，每個月4. 9%年齡在12歲或以上的個人 (> 1千1百萬人)使用處方鎮痛藥以供非醫藥用途。對于青年人(young adult，年齡18 至25歲)這一問題特別嚴重，且其具有最高的處方鎮痛藥濫用率(來自the 2006 National Survey on Drug Use and Health :National Findings. Substance Abuse and Mental Health Services Administration, Department of Health and Human Services,2006 的結果)。對阿片樣物質成癮對個人健康和社會造成不利后果(Birnbaum，H. G.等，Clin J Pain, 2006. 22(8) :p. 667-676 ；Gruber, S. A. et al. Neuropsychol Rev, 2007. 17(3) p. 299-315 ；Manchikanti，L.，Pain Physician, 2006. 9 (4) :ρ· 287-321)。多至 90%在慢性疼痛控制設定(chronic pain management setting)中的患者接受阿片樣鎮痛藥，且在這些患者中藥物濫用的流行率為9-41% (Manchikanti，L.，見上)。在阿片樣物質停藥過程中發生焦慮、增加的疼痛敏感性、注意力不集中、心動過速和流感樣癥狀，這是反映對這些藥物生理依賴性(physical dependency)的綜合征(Hande 1 sman，L.等，Am J Drug Alcohol Abuse, 1987. 13(3) :p. 293-308)。該依賴性的嚴重程度和所導致的停藥癥狀是阿片樣麻醉藥成癮潛力的主要原因。目前用于治療阿片樣物質停藥的策略不夠理想；其依賴于施用管制藥(美沙酮(methadone)和丁丙諾啡(buprenorphine))，或具有顯著血液動力學副作用的藥物(可樂定(clonidine))。對阿片樣藥物的誤用和成癮可在臨床中(或牽涉醫藥來源)暴露于處方藥物之后起始。因此，減少誤用和成癮風險的臨床介入可對該公共健康問題具有實質性作用。之前并未著眼于醫師將藥物與成癮劑一同處方以減少后續誤用、依賴或成癮風險的預防模型。 這是由于多數成癮劑(可卡因、海洛因、大麻(marijuana)是從非醫藥來源獲得的違禁藥。 然而，阿片樣麻醉藥通常從合法醫藥途徑獲得。因此，這增加了與減輕該導致并維持處方阿片藥物誤用和濫用的醫源性(iatrogenic)影響的藥物一同施用會具有實質性益處的可能性。因為其可導致新的用于預防或治療成癮的方法，鑒定新穎的影響對阿片樣物質依賴性的遺傳因子也具有重大的公共健康顯著性。對阿片樣物質成癮的易感性在人中是可遺傳的(Kendler, K. S.等· Am J Psychiatry, 2003. 160(4) :ρ· 687-695)。成癮的一個方面是生理依賴性，其可在嚙齒類中建模。嗎啡依賴的小鼠在施用納洛酮(naloxone)( — 種強力的阿片樣物質受體拮抗劑)之后展示的跳躍行為，是一種常用的生理依賴性量度。 納洛酮驟致的跳躍是近交小鼠品系之中高度可遺傳的性狀(Kest，B.等，Mamm Genome,2004. 15(8) :p. 610-617)，且品系間差異很大程度上獨立于藥物施用方法或治療期間的胃胃(Kest, B. φ Pharmacol Biochem Behav 2002. 73(4) :p. 821-828 ；Liang, D. Y. , et al. Pain, 2006. 121 (3) :p. 232-240)。此外納洛酮驟致的停藥已用于量化人志愿者的阿片樣物質依賴性(Bickel，W. K.等，NIDA Res Monogr，1986. 67 :p. 349-54)。盡管這些事實，未鑒定出與生理依賴性關聯的具體基因。計算遺傳作圖(Wang，J.等，TrendsGenet. 2005. 21 (9) :ρ· 526-532 ；Liao, G.等， Science, 2004. 306(5696) :p. 690-695)可用于在小鼠中鑒定幾種作為嗎啡誘導的疼痛敏感性改變(痛覺過敏)的多變性和對止痛藥物響應基礎的遺傳因子。(Liang，D.Y.等， Pharmacogenet Genomics 2006. 16 (11) :p.825-835 ；Liang, D. Y.等 Anesthesiology, 2006. 104(5) :p. 1054-1062 ；Smith, S. B.等，Pharmacogenet Genomics, 2008. 18(3) p. 231-241)。基于單元型的計算遺傳作圖可用于在小鼠中鑒定影響對阿片樣物質依賴性的易感性的基因，而靶向經計算鑒定的鼠類基因的人同源物的藥劑可在人中減輕停藥的體征 (sign)和癥狀。

發明內容
下述簡單總結并非旨在包括本發明的所有特征和方面，其也并不暗示本發明必須包括該總結中討論的所有特征和方面。本發明在某些方面包括用于預防或治療受試者中與麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的方法，包括向所述受試者施用調節5-HT3受體的藥劑。在某些方面，提供了用于預防或治療受試者中與麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的方法，由向所述受試者施用調節5-HT3受體的藥劑組成。在某些方面，提供了用于預防或治療受試者中與麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的方法，基本上由向所述受試者施用調節5-HT3受體的藥劑組成。所述受試者可為人受試者，且在某些實施方案中，所述麻醉藥可為，或包含嗎啡。在本發明的某些方面，所述藥劑是5-HT3受體拮抗劑，其在某些情況下可為昂丹司瓊(ondansetron)或中白洛諾司瓊(palonosetron)。在本發明的某些方面，在將阿片樣物質拮抗劑向所述受試者施用之前將所述藥劑向所述受試者施用。在本發明的某些方面，還可在將所述麻醉藥向所述受試者施用之前或之后將所述藥劑向所述受試者施用。此外，在本發明的某些方面，可將所述藥劑與所述麻醉藥共同施于所述受試者。在本發明的某些方面，所述藥劑為高至16mg的昂丹司瓊或高至 1. 5mg的帕洛諾司瓊。在本發明的某些方面，提供了用于預防或治療受試者中與麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的方法，包括向受試者施用藥物組合物，所述組合物包含麻醉藥和減少與使用所述麻醉藥相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的藥劑。在本發明的某些方面， 提供了用于預防或治療受試者中與麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的方法， 包括向受試者施用藥物組合物，所述組合物由麻醉藥和減少與使用所述麻醉藥相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的藥劑組成。在本發明的某些方面，提供了用于預防或治療受試者中與麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的方法，包括向受試者施用藥物組合物，所述組合物基本上由麻醉藥和減少與使用所述麻醉藥相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的藥劑組成。在本發明的某些方面，所述受試者是人。在本發明的某些方面，所述麻醉藥是或包含嗎啡。在本發明的某些方面，所述藥劑調節5-HT3受體。在本發明的某些方面，所述藥劑是5-HT3受體拮抗劑。在本發明的某些方面，所述藥劑是昂丹司瓊或帕洛諾司瓊。在本發明的某些方面，所述麻醉藥為高至16mg的嗎啡且所述藥劑為高至16mg的昂丹司瓊或高至1. 5mg的帕洛諾司瓊。在本發明的某些方面，提供了用于治療受試者中對麻醉藥成癮的方法，包括向所述受試者施用調節5-HT3受體的藥劑。在此同樣，在本發明的某些方面， 所述受試者是人。在本發明的某些方面，所述麻醉藥是嗎啡。在本發明的某些方面，所述藥劑是5-HT3受體拮抗劑。在本發明的某些方面，所述藥劑是昂丹司瓊或帕洛諾司瓊。在本發明的某些方面，提供了藥物組合物，其包含麻醉藥和減少與使用所述麻醉藥相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的藥劑。在本發明的某些方面，提供了藥物組合物，其由麻醉藥和減少與使用所述麻醉藥相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的藥劑組成。在本發明的某些方面，提供了藥物組合物，其基本上由麻醉藥和減少與使用所述麻醉藥相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的藥劑組成。在本發明的方法中，所述藥劑調節5-HT3受體。在本發明的某些方面，所述藥劑是5-HT3拮抗劑。在本發明的某些方面，所述藥劑是昂丹司瓊或帕洛諾司瓊。在本發明的某些方面，提供了治療或預防受試者中與麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的方法，包括向所述受試者施用調節5-HT3受體的藥劑和第二藥劑。在本發明的某些方面，提供了治療或預防受試者中與麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的方法，由向所述受試者施用調節5-HT3受體的藥劑和第二藥劑組成。在本發明的某些方面，提供了治療或預防受試者中與麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的方法，基本上由向所述受試者施用調節5-HT3受體的藥劑和第二藥劑組成。此外，在本發明的某些方面，所述受試者是人。在本發明的某些方面，所述麻醉藥是嗎啡。在本發明的某些方面，所述藥劑是5-HT3受體拮抗劑。在本發明的某些方面，所述藥劑是昂丹司瓊或帕洛諾司瓊。在本發明的某些方面，所述第二藥劑是止吐劑。在本發明的某些方面，所述止吐劑是抗組胺劑。在本發明的某些方面，所述抗組胺劑是羥嗪。在本發明的某些方面，所述調節 5-HT3受體的藥劑和第二藥劑是在向受試者施用麻醉藥之前施用的。在本發明的某些方面， 所述調節5-HT3受體的藥劑和第二藥劑是在向受試者施用麻醉藥之后施用的。在本發明的某些方面，所述調節5-HT3受體的藥劑和第二藥劑是與麻醉藥共同施于受試者的。在本發明的某些方面，提供了藥物組合物，其包含麻醉藥和至少兩種減少與所述麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的藥劑。在本發明的某些方面，兩種藥劑包括5-HT3受體調節劑和第二藥劑。在本發明的某些方面，所述5-HT3受體調節劑是5-HT3拮抗劑。在本發明的某些方面，所述第二藥劑是抗組胺劑。在本發明的某些方面，所述5-HT3 受體調節劑是昂丹司瓊或帕洛諾司瓊，而所述第二藥劑是羥嗪。在本發明的某些方面，所述麻醉藥是嗎啡。在本發明的某些方面，所述麻醉藥是嗎啡，所述5-HT3受體調節劑是昂丹司瓊或帕洛諾司瓊，而另一種藥劑是羥嗪。在本發明的某些方面，所述麻醉藥為高至20mg的嗎啡，所述5-HT3受體調節劑是高至1. 5mg的帕洛諾司瓊，而另一種藥劑是高至200mg的羥嗪。在本發明的某些方面，提供了藥物組合物，其由麻醉藥和兩種減少與所述麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的藥劑組成。在本發明的某些方面，提供了藥物組合物，其基本上由麻醉藥和兩種減少與所述麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的藥劑組成。在本發明的某些方面，一種藥劑是調節5-HT3受體的藥劑。在本發明的某些方面，一種藥劑是止吐劑。在本發明的某些方面，兩種藥劑均為止吐劑。在本發明的某些方面，一種藥劑是抗組胺劑。在本發明的某些方面，所述麻醉藥是嗎啡。在本發明的某些方面，一種藥劑是5-HT3受體拮抗劑，而另一種藥劑是抗組胺劑。在本發明的某些方面，一種藥劑是昂丹司瓊或帕洛諾司瓊，而另一種藥劑是羥嗪。在本發明的某些方面，所述麻醉藥是嗎啡，一種藥劑是昂丹司瓊或帕洛諾司瓊，而另一種藥劑是羥嗪。在本發明的某些方面，所述麻醉藥為高至20mg的嗎啡，一種藥劑是高至1. 5mg的帕洛諾司瓊，而另一種藥劑為高至 200mg的羥嗪。通過提述并入本文本說明書中提及的所有公開文獻、專利和專利申請均通過提述并入本文，正如具體地并單獨地表明每個單獨的公開文獻、專利或專利申請通過提述并入本文一般。附圖簡述本發明的新穎特征具體列舉于所附的權利要求中。對于本發明的特征和優點的更佳理解可通過參照下述列舉的利用本發明原理的說明性實施方案的詳細描述，以及下述附圖而獲得

圖1說明對嗎啡的生理依賴性的品系間差異，以及對品系間差異的計算遺傳分析。圖2是Htrfa基因及其相關單元型區段的概略圖。圖3說明施用選擇性5-HT3受體拮抗劑(昂丹司瓊)減少納洛酮驟致的停藥行為。圖4說明昂丹司瓊治療減少嗎啡依賴性相關的痛覺過敏。圖5說明昂丹司瓊阻斷嗎啡施用相關的條件性位置偏好(conditioned place preference)。圖6說明嗎啡治療對Htr3a mRNA表達具有差示性(differential)和腦區特異性 (brain region specific)作用。圖7說明嗎啡對幾種基因CNS表達的調節。圖8說明嗎啡對腦干5-HT3蛋白水平的調節。圖9說明在人受試者中昂丹司瓊預處理對急性納洛酮驟致的停藥應答的作用。圖10說明在人受試者中昂丹司瓊預處理對急性納洛酮驟致的主觀阿片劑停藥量表(Subjective Opiate Withdrawal Scale, SOWS)應答的作用。圖11說明將5-HT3拮抗劑與抗組胺劑組合的作用是治療停藥癥狀。發明詳述本發明提供了用于減少、預防或治療與麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的方法和組合物。在另一個方面，本發明提供了用于預防或治療對麻醉藥成癮的方法和組合物。一般而言，用于減少、預防、治療與麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的方法和組合物涉及調節5-HT3受體。5-HT3受體在人中涉及控制麻醉藥停藥。在一個實施方案中，用于治療與麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的方法靶向5-HT3 受體。本發明的方法包括鑒定可調節與麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的基因。本文中還描述了治療與麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的方法。
I.基于單元型的計算遺傳作圖基于單元型的計算遺傳作圖使得能夠通過在選定的近交品系中可觀察到的生理或病理差異的樣式與遺傳變異的樣式相關聯來鑒定成因性遺傳因子。然后鑒定了遺傳變異的樣式與所分析的近交品系中性狀分布具有最強關聯的基因組區。取決于所分析的性狀的類型，可在起始實驗之后一日至一周之內獲得表型數據。一旦獲得了表型數據，可將數據進行計算分析并由單個科學家在一日內對預測進行評估。對于計算作圖，通過在基因組區之內鑒定單核苷酸多態性(SNP)并確定對于所分析的18個近交品系的小鼠的每個SNP位置的等位基因來表征遺傳變異的樣式。計算了在一個區內SNP等位基因之間連鎖不平衡的程度，并產生了具有高連鎖不平衡的基因組區之內的單元型區段的圖。沂交品系基因組的SNP和單元型圖展示于httD://mouSeSNP. roche. ■。計算作圖程序使用基于方差分析的統計學建模在每個單元型區段之內評價性狀值和品系分組之間的關聯程度。為了評價這種關聯，計算P值以確定數據是否與具有相同基因型單元型的近交品系的平均性狀值是相同的這一零假設一致。基于單元型的計算遺傳作圖用于鑒定在小鼠中影響對阿片樣物質依賴性的易感性的基因。所述基因之一為HTR3A，其編碼5-HT3受體的組分。II.與麻醉藥使用相關的生理依賴性和停藥本發明的方法和組合物涉及與麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀或成癮。麻醉藥可經過血流傳至腦，在此處其結合于阿片劑敏感神經元表面上的mu阿片樣物質受體。麻醉藥與受體的結合可導致感覺愉悅。通常施用麻醉藥以減輕疼痛；然而，當不存在疼痛而激活獎賞過程(rewarding process)時，可導致為了愉悅反復使用該麻醉藥。麻醉藥可通過多種途徑施于麻醉藥使用者，包括例如經口、經皮(例如皮膚貼片(skin patch))、靜脈內或作為栓劑；此外，所述藥物可通過吸煙或嗅吸施用。麻醉藥可在醫藥環境中例如診所或醫院等中施用。成癮可由變得強制性和自毀性的升級麻醉藥使用導致。麻醉藥成癮可表征為盡管承認藥物的害處仍然持續使用藥物，對于使用藥物過分專注(excessive preoccupation)， 以及社會孤立。反復暴露于漸增劑量的麻醉藥可改變腦部使得其在藥物存在時正常運作， 但在其不存在時異常運作。該改變可導致耐受(需要攝取漸增劑量的麻醉藥以取得相同的阿片樣效果)和依賴，或對停藥癥狀的易感性。麻醉藥停藥的癥狀可發生在停止或減少麻醉藥重度或長期(持續幾周或更長)使用之后，或發生在一段阿片樣物質使用之后施用阿片樣物質拮抗劑之后。阿片樣物質依賴和阿片樣物質停藥癥狀可歸因于藍斑(LC)的改變。LC中的神經元產生一種化學品去甲腎上腺素(NA)，并使其分布于腦的部分，在此處其激發一般的警覺等功能。當阿片樣物質分子連接于LC中腦細胞上的mu受體時，該神經元對NA的釋放受抑制，其可導致困倦，呼吸減慢和低血壓。然而，反復暴露于阿片樣物質可導致LC神經元增加其活性水平。當阿片樣物質存在時，其抑制作用由該變高的活性所抵消，而正常量的NA使患者感覺基本正常。當阿片樣物質不存在，無法抑制LC腦細胞的變高的活性時，神經元釋放過量的NA，其可引發焦慮、肌肉痙攣和腹瀉。其他腦區也可導致停藥癥狀的產生，包括中腦邊緣獎賞系統。麻醉藥停藥的癥狀可包括腹瀉、煩躁不安、發熱、失眠(慢性)、流淚(產生眼淚)
9或鼻漏(流鼻涕)、肌肉疼痛、惡心或嘔吐、瞳孔擴張(瞳孔散大)、立毛(雞皮疙瘩)、流汗、 心動過速、流感樣癥狀、震顫、腹部痙攣、煩躁不安、戰栗、肌肉顫搐、熱/冷潮紅、呼吸速率增加(快速呼吸)、流涎、食欲不振和打呵欠。精神癥狀可包括抑郁、焦慮、驚恐、易怒、注意力不集中、意識混亂以及對麻醉藥的渴望。本發明的方法和藥物組合物可用于治療與受試者使用麻醉藥相關的生理依賴性和/或停藥癥狀。所述受試者可為任何曾使用或現時正在使用麻醉藥的哺乳動物。所述受試者可為大鼠、小鼠或人。所述受試者可對麻醉藥成癮或不成癮。本發明的方法和藥物組合物可用于治療麻醉藥成癮。A.麻醉藥本發明用于減少、預防或治療與麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀，或預防或治療與麻醉藥使用相關的成癮的方法和藥物組合物。麻醉藥可包括，例如醋托啡(acetorphine)、乙酰 _α_ 甲基芬太尼(acetyl-alpha-methylfentanyl)、 醋美沙朵(acetylmethadol)、阿芬太尼(alfentanil)、烯丙羅定(allylprodine)、 阿醋美沙朵(alphacetylmethadol)、阿法美羅定(alpham印rodine)、阿法芳沙朵(alphmethadol)、α -甲基芬太尼(alpha-methylfentayl)、α -甲基硫代芬太尼(alpha-methylthiofentanyl)、阿法羅定(alphaprodine)、阿尼利定 (anileridine)、芐替啶(benzethidine)、芐嗎啡(benzylmorphine)、倍醋美沙朵 (betacetylmethadol)、β-輕基芬太尼(beta-hydroxyfentanyl) > β-輕基 _3_ 甲基芬太尼(beta-hydroxy-3-methylfentanyl)、倍他美羅定(betameprodine)、倍他美朵 (betamthadol)、倍他羅定(betaprodine)、貝齊米特(bezitramide)、大麻禾口大麻豐對膠及
IXiItl^ ^] !! (cannabis andcannabis resin and extracts and tinctures of cannabis)、氯尼他秦(clonitazene)、古柯葉(coca leaf)、可卡因(cocaine)、可多克辛 (codoxime)、S粟禾干濃縮物(concentrate of poppy straw)、地素嗎啡(desomorphine)、右嗎拉胺(dextromoramide)、地恩丙胺(diampromide)、二乙噻丁(diethylthiambutene)、地芬諾辛(difenoxin)、二氫埃托啡(dihydroetorphine)、雙氫嗎啡(dihydromorphine)、地美沙朵(dimenoxadol)、地美庚醇(dim印h印tanol)、二甲噻丁(dimethylthiambutene)、嗎苯丁酉旨(dioxaphetyl butyrate)、地芬諾酉旨(diphenoxylate)、地匹喊麗(dipipanone)、 輕蒂巴酚(drotebanol)、芽子堿(ecgonine)、乙甲噻丁 (ethylmethylthiambutene)、 依托尼秦(etonitazene)、埃托啡(etorphine)、依托禾丨J定(etoxeridine)、芬太尼 (fentanyl) >(furethidine) > @ (heroin) > S nj (hydrocodone)、fi @ 口非
酉享(hydromorphinol)、S1 嗎啡酮(hydromorphone)、輕哌替唆(hydroxypethidine)、異美沙酮(isomethadone)、凱托米酮(ketobemidone)、左美沙芬(Ievomethorphan)、左嗎拉胺(Ievomoramide)、左芬啡燒(Ievophenacylmorphan)、左啡諾(Ievorphanol)、美他佐辛(metazocine)、美沙酮(methadone)、美沙酮中間物(methadone intermediate)、 甲地索啡(methyldesorphine)、甲二氫嗎啡(methyldihydromorphine) >3-甲基芬太尼 (3-methylfentanyl)、3-甲基硫代芬太尼(3-methylthiofentanyl)、美托酮(metopon)、嗎SHc^fS] ^ (moramide intermediate) > ( ^ (morpheridine)、(morphine) > 嗎啡甲漠化物禾口嗎啡-N-氧化物(morphine methobromide and morphine-N-oxide)、 MPPP、麥羅啡(myrophine)、尼可嗎啡(nicomorphine)、諾美沙朵(noracymethadol)、去甲左啡諾(norlevorphanol)、去甲美沙酮(normethadone)、去甲嗎啡(normophine)、諾匹哌酮(norpipanone)、阿片(opium)、輕考酮(oxycodone)、輕嗎啡酮(oxymorphone)、 對氟代芬太尼(para-fluorofentanyl)、PEPAO,哌替啶(pethidine)、哌替啶中間物 A (pethidine intermediate Α)f^^B (pethidine intermediate B)、口；|# 巾|1]
i^J] C (pethidine intermediate C)、苯嗎庚酮(phenadoxone)、非那丙胺(phenampromide)、 非那佐辛(phenazocine)、非諾啡燒(phenomorphan)、苯喊禾Ij 定(phenoperidine)、匹米諾定(piminodine)、哌腈米特(piritramide)、普羅庚嗪(proh印tazine)、丙哌利定(properidine)、消旋甲啡燒(racemethorphan)、消旋嗎拉胺(racemoramide)、消旋啡烷(racemorphan)、瑞芬太尼(remifentanil)、舒芬太尼(sufentanil)、醋氫可酮 (thebacon)、二甲基嗎啡(thebaine)、硫代芬太尼(thiofentanyl)、替利定(tilidine)和 trimeperidiene。在本發明的一個實施方案中，將一種或多種減少、預防或治療與麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的藥劑可與一種或多種麻醉藥共同向受試者施用以預防或治療與麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀。在另一個實施方案中，將一種或多種減少、預防或治療與麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的藥劑在將一種或多種麻醉藥向受試者施用之前向受試者施用。在另一個實施方案中，將一種或多種減少、預防或治療與麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的藥劑在將一種或多種麻醉藥向受試者施用之后向受試者施用。一種或多種減少與麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的藥劑可與向受試者施用的一種或多種麻醉藥在同一藥物組合物中。B.阿片樣物質受體麻醉藥可結合阿片樣物質受體，其為與歸類為阿片樣物質的配體相互作用的G蛋白偶聯受體(GPCR)。有三種主要類型的阿片樣物質受體delta(S)、kappa(K)和πιιι(μ)。 由兩種類型的delta受體(δ ” δ 2)，且delta受體見于腦中的腦橋核、杏仁核、嗅球和深皮層。delta受體在痛覺缺失、生理依賴性和抗抑郁作用中起作用。kappa受體具有三種亞型(Kl，％和κ3)，并見于腦中包括屏狀核、下丘腦和導水管周圍灰質中，并見于脊髓包括膠狀質(substantia gelatinosa)中。kappa受體在ADH釋放的抑制、瞳孔縮小、鎮靜作用和脊髓麻醉(spinal analgesia)中起作用。mu受體具有三種亞型(μ ^ 口2和μ 3)，并位于腦包括皮質、丘腦和導水管周圍灰質中，并見于脊髓包括膠狀質中。μ ！受體涉及脊髓上麻醉(supraspinal analgesia)和生理依賴性，而μ 2受體涉及呼吸抑制、瞳孔縮小、欣快、 減少的GI運動和生理依賴性。第四種阿片樣物質受體家族成員是阿片樣物質受體樣受體 (0RL1, NOP)。受試者使用的麻醉藥可結合任何阿片樣物質受體。本發明的方法和藥物組合物可涉及調節一種或多種阿片樣物質受體的活性。C.阿片樣物質受體拮抗劑本發明的方法和藥物組合物可包含一種或多種阿片樣物質受體拮抗劑。可適用于本發明方法和藥物組合物的阿片樣物質受體的選擇性拮抗劑包括，例如CTAP(mu受體)、naltrindole、TIPP-Ψ > ICI 174864 (delta 受體)、nor-binaltorphimine (kappa 受體)。其他適用于本發明方法和藥物組合物的阿片樣物質受體拮抗劑包括，例如納洛 Sl (naloxone)、納曲 If (naltrexone)、alvimopan、甲基納曲 If (methylnaltrexone, MNTX)、納布啡(nalbuphine)、烯丙嗎啡(nalorphine)、納美芬(nalmefene)、二丙諾啡(diprenorphine)、反式_3，4_ 二甲基-4-(3-羥基苯基)哌啶(trans-3， 4-dimethyl-4- (3-hydroxyphenyl)piperidine)、5 ‘ -acetamidinoethylnaltrindole(AN Tl)、4_氨基喹啉G-Aminoquinoline)、N-Q-氨基-2-甲基喹啉-6-基)-2- -乙基苯氧基甲基)苯甲酰胺單鹽酸鹽(N44-amino-2-methylquinolin-6-yl)U4-ethylpheno xymethyl) benzamide monohydrochloride)、 _ 節叉納曲麗(7-Benzylidenenaltrexone)、 Binaltorphimine ；布托啡諾(Butorphanol) (17-環丁基甲基-3，14- 二羥基嗎啡烷)酒石酸鹽；CTAP，D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Arg-Thr-Pen-Thr-NH2 ；CTOP，D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-0rn-Thr-Pen-Thr-NH2(SEQ ID NO :32)；環佐辛(Cyclazocine); Cyprodime ；1，3- 二甲基-4-哌啶酮(1，3-Dimethyl_4-piperidinone)；乙基氧代環唑星 (Ethylketocyclazocine) ；. beta. -Funaltrexamine ；GNTI,5 ‘ -Guanidinonaltrindole ； ICI 174864，N，N- 二烯丙基-Tyr-Aib-Aib-Phe-Leu (SEQ ID NO 40)；吲哚并嗎啡喃 (Indolomorphinan) ；5，-異硫氰酸鹽 / 酯(5 ‘ -Isothiocyanate) ；了-113397，1_[(3R， 4R)-1-環辛基甲基-3-羥基甲基-4-哌啶基]-3_乙基-1，3- 二-氫-2H-苯并咪 ρ 坐-2-酮(1-[(3R,4R)-1-CyclooctyImethy1-3-hydroxymethy1-4-piperidy1]-3~ethy l-l,3-di-hydro-2H-benzimidazol-2-one) JDTic, (3R)_7_ 羥基-N_[(IS)-1_[[(3R， 4R)-4-(3-羥基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-2-甲基丙基]-1，2，3，4-四氫 _3_ 異喹啉-羧酰胺((3R) -7-Hydroxy-N- [ (IS) -1- [ [ (3R, 4R) -4- (3-hydroxyphenyl) -3, 4-dimethy1-1-piperidiny1]methy1]-2-methylpropy1]-1,2,3,4-tetrahydro-3-isoquin oline-carboxami de) ；3_ 夸達佐辛(3-Quadazocine)；洛哌丁胺(Loperamide)；甲氧基納曲麗(Methoxynaltrexone) ；Mr 2266 ；Naloxone methiodide ；納洛剎蹤(Naloxazone)；. beta. -Naltrexamine ；Naltriben ；苯基哌啶(Phenylpiperidine) ；SB-612111，(-)-順式-1-甲基-7-K4-(2，6-二氯苯基)哌啶-1-基]甲基]-6，7，8，9-四氫_5Η_苯并環庚烯-5-酉享((-)-cis-l-methyl-7-[[4-(2,6-dichlorophenyl)piperidin-l-yl]methyl]-6, 7，8，9--tetrahydro-5H-benzocycloh印ten-5-ol) ；SoRI 9409，59- (4-氯苯基)-17-(環丙基甲基)-6，7- 二脫氫-3，14- 二羥基-4-，5a-環氧吡啶并[29，39 :6，7]嗎啡烷 (59- (4-chlorophenyl)-17-(eyelopropyImethy1)_6,7-didehydro-3,14-dihydroxy-4-, 5a-epoxypyrido-[29,39 :6,7]morphinan), SNC 80 ；TIPP-y, Tyr-Tic-Phe-Phe ； VX R TriethyleneglycolnaltrexamineοIII.調節嘔吐的受體和藥物本發明的方法和藥物組合物可靶向調節嘔吐(emesis，vomitting)的受體和/或途徑。嘔吐中心見于腦橋的側髓網狀結構(lateral medullary reticular formation)并含有調節嘔吐的受體和神經遞質，所述腦橋是位于腦干的結構。化學感受器觸發區(CTZ) (最后區)的激發可導致嘔吐。在第四腦室的CTZ具有在嘔吐中起作用的受體，包括5-HT3 受體、神經激肽I(NKl)受體、多巴胺D2受體、阿片樣物質受體和乙酰膽堿受體。前庭系統亦在嘔吐中起作用。前庭系統與腦通過腦神經VIII (前庭蝸神經)彼此聯系，其具有毒蕈堿性受體和Hl組胺受體。嘔吐中心還含有神經遞質膽堿、組胺、多巴胺、5-羥色胺和阿片樣物質。Α. 5-HT3 受體本發明的方法和藥物組合物可靶向5-HT3受體。5-HT3 (5_羥基色胺- 受體是配體門控性離子通道。受體含有5個亞基，其圍繞中央的離子傳導孔定位。這些亞基為由基因HTR3A、HTR3B、HTR3C、HTR3D和/或HTR3E編碼的蛋白。功能性通道可包含5個相同的 5-HT3A亞基(同五聚體)或5-HT3A與其他四種亞基之一的混合物(5_HT;3B、5-HT3C、5-HT3D 或5-HT3E ；異五聚體)。5-HT3通道的孔對鈉、鉀和鈣離子是可滲透的。5-HT3受體可結合 5-羥色胺(5-羥基色胺，或5-HT)。5-HT3受體在整個中樞和周圍神經系統中表達，并介導多種生理功能。HTR3A、 HTR3B和HTR3C基因表達于CNS和周圍神經系統(periphery) ；HTR3D和HTR3E表達于GI 道。5-HT3受體的激活可調節包括例如藥物誘導的嘔吐和傷害感受、腸胃運動、蠕動、內臟感覺和分泌的活性。在大鼠新皮質中間神經元和杏仁核中，以及在雪貂視皮質中，突觸后 5-HT3受體可介導快速興奮性突觸傳遞。5-HT3受體還存在于前突觸神經末端，在此處認為其介導或調節神經遞質釋放。5-HT3受體可見于迷走神經的傳入支末端。迷走神經向腦的延髓和化學感受器觸發區(CTZ)中的腦嘔吐中心發送信號。1. 5-HT3受體拮抗劑本發明的方法和藥物組合物可包括一種或多種5-HT3受體拮抗劑。可用于本文中所述的方法和藥物組合物中的5-HT3拮抗劑包括，例如西蘭司瓊(cilansetron)、氯氮平 (clozapine)、多拉司瓊(dolasetron (Anzemet ))、格拉司瓊(granisetron (Kytril ) )、昂丹司瓊(ondansetron (Zofran ))、阿洛司瓊(alosetron (Lotronex )阿扎司瓊 (azasetron)、美金剛(memantine)、米安色林(mianserin)、米氮平(mirtazapine)、貝美司瓊(bemesetron(MDL-72222)西蘭司瓊、來立司瓊(lerisetron(F-0930-RS))、盧羅司瓊(Iurosetron)、中白洛諾司瓊(palonosetron (Aloxi ))、奧氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、雷莫司瓊(ramosetron (Nasea ))、倫扎必利(renzapride)、托燒司瓊 (tropisetron (Navoban ))、扎考必利(zacopride)、扎托司瓊(zatosetron (LY-277, 359)。Galanolactone也是一種5-HT3受體拮抗劑。西沙必利(cisapride)、倫扎必利 (renzapride)和甲氧氯普胺(metoclopramide)對5-HT3受體具有一些拮抗作用。5-HT3 受體拮抗劑可阻止5-羥色胺結合于5-HT3受體。5-HT3受體拮抗劑可為在其結構式中包含咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、3-吡咯啉或吡咯烷的任何其他5-HT3受體拮抗劑。5-HT3受體拮抗劑可用于治療腸易激綜合征、惡心、嘔吐、神經精神疾病、食欲過剩、纖維肌痛和風濕性疾病。在一個實施方案中，提供了藥物組合物，其包含5-HT3受體拮抗劑，由5-HT3受體拮抗劑組成或基本上由5-HT3受體拮抗劑組成。在另一個實施方案中，提供了藥物組合物，其包含5-HT3受體拮抗劑和一種或多種其他可預防或治療與麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的藥劑。在另一個實施方案中，提供了藥物組合物，其由或基本上由 5-HT3受體拮抗劑和一種、兩種、三種、四種或五種其他可預防或治療與麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的藥劑組成。在一個實施方案中，本發明的藥物組合物包含一種或多種5-HT3受體拮抗劑和一種或多種麻醉藥。提供了藥物組合物，其包含麻醉藥、5-HT3受體拮抗劑和一種或多種其他可預防或治療與麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的藥劑，或由或基本上由麻醉藥、5-HT3受體拮抗劑和一種或多種其他可預防或治療與麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的藥劑組成。
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在另一個實施方案中，提供了用于預防或治療受試者中與麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的方法，包括向受試者施用5-HT3拮抗劑，或由或基本上由向受試者施用5-HT3拮抗劑組成。在另一個實施方案中，提供了用于預防或治療受試者中與麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的方法，包括向受試者施用麻醉藥和5-HT3拮抗劑， 或由或基本上由向受試者施用麻醉藥和5-HT3拮抗劑組成。在另一個實施方案中，提供了用于預防或治療受試者中與麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的方法，包括向受試者施用5-HT3拮抗劑和一種或多種其他可減少或治療與麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的藥劑，或由或基本上由向受試者施用5-HT3拮抗劑和一種或多種其他可減少或治療與麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的藥劑組成。在另一個實施方案中，提供了用于預防或治療受試者中與麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的方法，包括向受試者施用麻醉藥、5-HT3拮抗劑和一種或多種其他可減少或治療與麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的藥劑，或由或基本上由向受試者施用麻醉藥、 5-HT3拮抗劑和一種或多種其他可減少或治療與麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的藥劑組成。在另一個實施方案中，本發明的方法可包括將一種或多種5-HT3受體拮抗劑與一種或多種麻醉藥共同向受試者施用。在另一個實施方案中，本發明的方法可包括向受試者施用藥物組合物，所述藥物組合物包含一種或多種5-HT3受體拮抗劑和一種或多種麻醉藥。2.其他類型的5-HT3受體抑制劑本發明的方法和藥物組合物可包括其他靶向5-HT3受體的分子。這些分子可包括，例如核酸，包括siRNA、shRNA、miRNA，核酶，和蛋白，包括抗體和酶。在一個實施方案中， 提供了預防或治療受試者中與麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的方法，包括將包含靶向5-HT3受體或5-HT3受體組分的siRNA、shRNA、miRNA、核酶和/或蛋白的分子向所述受試者施用。所述分子可處于包含一種或多種其他預防或治療與麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的藥劑的藥物組合物中。B.其他調節嘔吐的受體另一種涉及嘔吐調節的受體是NKl受體。NKl受體是速激肽受體，前七位7次跨膜 GPCR家族受體的成員。NKl受體的激活可誘導磷脂酶C的激活，其產生肌醇三磷酸。NKl受體可結合于P物質，其為可作為神經遞質和神經調質起作用的11氨基酸的多肽。腦干中的嘔吐中心含有高濃度的P物質和NKl受體。在一個實施方案中，提供了治療或預防生理依賴性和/或停藥癥狀的方法，其包括靶向NKl受體，或由或基本上由靶向NKl受體組成。另一種涉及嘔吐調節的受體為多巴胺D2受體。多巴胺D2受體是多巴胺受體的五種亞型之一。Dl和D5受體為多巴胺受體Dl樣家族成員，而D2、D3和D4受體為D2-樣家族成員。多巴胺受體是GPCR。在另一個實施方案中，提供了治療或預防生理依賴性和/或停藥癥狀的方法，其包括靶向多巴胺受體，或由或基本上由靶向多巴胺受體組成。C.其他止吐藥本發明的方法和藥物組合物可包括靶向除了 5-HT3受體之外其他控制嘔吐的受體或途徑的藥劑。在一個實施方案中，提供了預防或治療受試者中與麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的方法，包括用藥劑靶向調節嘔吐的途徑，或由或基本上由用藥劑靶向調節嘔吐的途徑組成。所述藥劑可包括止吐藥。這些藥物可包括，例如
Hl 抗組胺，例如茶苯海明(dimenhydrinate) (Dramamine )、 幾種clizine(例如賽克力嗪(cyclizine)， 美克洛嗪 (meclizine))、 ￥ ·_ (diphenhydramine) (Benadryl ),胃 ^ 嗪(promethazine) (Pentazine , Phenergan , Promacot )禾口輕 嗪 (hydroxyzine) (Vistaril )。所述藥物可包括NKl受體拮抗劑，例如ApMpitant (Emend )、 Casopitant (Rezonic, Zunrisa )、Fosaprepitant ( Emend 注射齊U，Ivemend )禾口 Maropitant (Cerenia )。所述藥物可包括多巴胺拮抗劑，例如氯丙嗪(chlorpromazine)、氟哌禾Ij 多(droperidol) (Inapsine )、丙氯拉嗪(prochlorperazine) > 甲氧氯普胺 (metoclopramide)、fluphenzine、多潘立酮(domperidone)、氟哌唆酉享(haloperidol)、異丙P秦(promethazine)禾口|5可^1 必禾(alizapride)。所述藥物可包括毒蕈堿性受體拮抗劑(抗膽堿能類)，例如東莨菪堿(hyoscine， scopolamine)。所述藥物可包括地西泮類(benzodiaz印ines)，例如咪達唑侖(midazolam)、地西泮(diaz印am) (Valium )和勞拉西泮(loraz印am) (Ativan )。所述藥物可包括皮質類固醇，例如地塞米松(dexamethasone)和甲潑尼龍 (methylprednisolone)。所述藥物可包括大麻素類(cannabinoids)，例如大麻(cannabis)、屈大麻酚 (dronabinol) (Marinol )、大麻隆(nabilone) (Cesamet )和 sativex。所述藥物可包括，例如苯喹胺(benzquinamide)、地芬尼多 (diphenidol) (Vontrol )、曲美芐胺(trimethobenzamide) (Tigan )、維拉帕米 (verapamil) (Calan )、姜、emetrol、丙泊酚(propofol)、胡椒薄荷、蠅蕈醇(muscimol)和 ajwain。可為止吐的并可用于本發明方法的非藥物療法包括針刺和催眠。其他可用于本發明的方法和組合物中以預防或治療與麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的藥劑包括，例如可樂定(clonidine)、丁丙諾啡(buprenorphine)或美沙麗(methadone)、納曲麗(naltrexone)、納洛麗(naloxone)或 suboxone (丁丙諾口非禾口納洛酮的組合)。IV.治療方法在一個實施方案中，提供了用于治療或預防麻醉藥生理依賴性和/或停藥癥狀的方法，包括在將麻醉藥向受試者施用之前向受試者施用一種或多種5-HT3受體調節劑，或由或基本上由在將麻醉藥向受試者施用之前向受試者施用一種或多種5-HT3受體調節劑組成。在另一個實施方案中，提供了用于治療或預防麻醉藥生理依賴性和/或停藥癥狀的方法，包括在將麻醉藥向受試者施用之后向受試者施用一種或多種5-HT3受體調節劑，或由或基本上由在將麻醉藥向受試者施用之后向受試者施用一種或多種5-HT3受體調節劑組成。在另一個實施方案中，提供了用于治療或預防麻醉藥生理依賴性和/或停藥癥狀的方法，包括向受試者與麻醉藥共同施用一種或多種5-HT3受體調節劑，或由或基本上由向受試者與麻醉藥共同施用一種或多種5-HT3受體調節劑同時向受試者施用組成。在另一個實施方案中，所述一種或多種3-HT3受體調節劑是5-HT3受體拮抗劑，包括昂丹司瓊或帕洛諾司瓊。在另一個實施方案中，所述一種或多種5-HT-3受體調節劑和所述麻醉藥作為共同配制劑(co-formulation)向受試者施用。在另一個實施方案中，提供了預防或治療受試者中與麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的方法，包括向受試者施用調節5-HT3 受體的藥劑和一種或多種其他可預防或治療與麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的藥劑。所述調節5-HT3受體的藥劑和所述一種或多種其他藥劑可1)在向受試者施用麻醉藥之前向受試者施用；幻在向受試者施用麻醉藥之后向受試者施用，或幻與麻醉藥共同向受試者施用。調節5-HT3受體的藥劑可在向受試者施用麻醉藥之前施用，而所述一種或多種其他藥劑可在向受試者施用麻醉藥之后施用。調節5-HT3受體的藥劑可在已經向受試者施用麻醉藥之后施用，而所述一種或多種其他藥劑可在向受試者施用麻醉藥之前施用。在一個實施方案中，將一種或多種5-HT3受體調節劑和一種或多種其他止吐藥在向受試者施用麻醉藥之前向受試者施用以治療或預防麻醉藥生理依賴性和/或停藥癥狀。 在另一個實施方案中，將一種或多種5-HT3受體調節劑和一種或多種其他止吐藥在向受試者施用麻醉藥之后向受試者施用以治療或預防麻醉藥生理依賴性和/或停藥癥狀。在另一個實施方案中，將一種或多種5-HT3受體調節劑和一種或多種其他止吐藥與麻醉藥共同向受試者施用以治療或預防麻醉藥生理依賴性和/或停藥癥狀。在另一個實施方案中，所述一種或多種5-HT3受體調節劑是5-HT3受體拮抗劑，包括昂丹司瓊或帕洛諾司瓊。在另一個實施方案中，所述一種或多種止吐藥包括抗組胺藥、NKl受體拮抗劑、毒蕈堿性受體拮抗劑、地西泮、皮質類固醇和/或大麻素。在另一個實施方案中，所述麻醉藥是嗎啡。在另一個實施方案中，所述一種或多種5-HT3受體調節劑和一種或多種其他止吐藥作為共同配制劑向受試者施用。在另一個實施方案中，所述一種或多種5-HT-3受體調節劑，一種或多種其他止吐藥和一種或多種麻醉藥作為共同配制劑向受試者施用。在一個實施方案中，將一種或多種5-HT3受體調節劑和一種或多種抗組胺藥向受試者施用以治療或預防麻醉藥生理依賴性和/或停藥癥狀。在另一個實施方案中，所述一種或多種5-HT3受體調節劑是5-HT3拮抗劑。在另一個實施方案中，所述一種或多種5-HT3拮抗劑選自下組西蘭司瓊(cilansetron)、氯氮平(clozapine)、多拉司瓊(dolasetron (Anzemet ))、格拉司瓊(granisetron (Kytril ))、昂丹司瓊 (ondansetron (Zofran ))、阿洛司瓊(alosetron (Lotronex )阿扎司瓊(azasetron)、美金剛(memantine)、米安色林(mianserin)、米氮平(mirtazapine)、貝美司瓊(bemesetron) (MDL-72222)西蘭司瓊(cilansetron)、來立司瓊(lerisetron(F-0930-RS))、盧羅司瓊(Iurosetron)、中白洛諾司瓊(palonosetron (Aloxi ))、奧氣平(olanzapine)、 Rf 硫平(quetiapine)、雷莫司瓊(ramosetron (Nasea ))、倫扎必利(renzapride)、 托烷司瓊(tropisetron (Navoban ))、扎考必利(zacopride)、扎托司瓊 (zatosetron (LY-277, 359) )、Galanolactone 西沙必利(Galanolactone Cisapride)、 倫扎必利(renzapride)和甲氧氯普胺(metoclopramide)。在另一個實施方案中，所述一種或多種5-HT3拮抗劑是昂丹司瓊或帕洛諾司瓊。在另一個實施方案中，所述一種或多種抗組胺藥選自下組茶苯海明(dimenhydrinate) (Dramamine )、幾種clizine(例如賽克力嗪(cyclizine)、苯海拉明(diphenhydramine) (Benadryl )、 異丙嗪(promethazine) (Pentazine , Phenergan , Promacot )禾口羥嗪
(hydroxyzine) (Vistaril )。在另一個實施方案中，所述一種或多種抗組胺藥包括羥嗪。在一個實施方案中，所述一種或多種5-HT3拮抗劑包括昂丹司瓊而所述抗組胺藥包括羥嗪。 在另一個實施方案中，所述一種或多種5-HT3拮抗劑包括帕洛諾司瓊而所述抗組胺藥包括羥嗪。在一個實施方案中，一種或多種5-HT3拮抗劑和一種或多種抗組胺藥在向受試者施用麻醉藥之前向受試者施用以治療或預防麻醉藥生理依賴性和/或停藥癥狀。在另一個實施方案中，一種或多種5-HT3拮抗劑和一種或多種抗組胺藥在向受試者施用麻醉藥之后向受試者施用以治療或預防麻醉藥生理依賴性和/或停藥癥狀。在另一個實施方案中，將一種或多種5-HT3拮抗劑和一種或多種抗組胺藥與一種或多種麻醉藥向受試者共同施用以治療或預防麻醉藥生理依賴性和/或停藥癥狀。在另一個實施方案中，將一種或多種5-HT3拮抗劑和一種或多種NKl受體拮抗劑向受試者施用以治療或預防麻醉藥生理依賴性和/或停藥癥狀。在另一個實施方案中，將一種或多種5-HT3拮抗劑和一種或多種多巴胺拮抗劑向受試者施用以治療或預防麻醉藥生理依賴性和/或停藥癥狀。在另一個實施方案中，將一種或多種5-HT3拮抗劑和一種或多種毒蕈堿性受體拮抗劑向受試者施用以治療或預防麻醉藥生理依賴性和/或停藥癥狀。 在另一個實施方案中，將一種或多種5-HT3拮抗劑和一種或多種地西泮向受試者施用以治療或預防麻醉藥停藥癥狀。在另一個實施方案中，將一種或多種5-HT3拮抗劑和一種或多種皮質類固醇向受試者施用以治療或預防麻醉藥生理依賴性和/或停藥癥狀。在另一個實施方案中，將一種或多種5-HT3拮抗劑和一種或多種大麻素向受試者施用以治療或預防麻醉藥生理依賴性和/或停藥癥狀。在另一個實施方案中，這些組合的每一個可在向受試者施用麻醉藥之前或在已經向受試者施用麻醉藥之后施用。在另一個實施方案中，這些組合的每一個可與麻醉藥共同施用于受試者。在一個方面，提供了治療受試者中對麻醉藥成癮的方法，包括向受試者施用一種或多種調節5-HT3受體的藥劑，或由或基本上由向受試者施用一種或多種調節5-HT3受體的藥劑組成。在另一個實施方案中，提供了治療受試者中對麻醉藥成癮的方法，包括向受試者施用一種或多種調節5-HT3受體的藥劑和第二藥劑，或由或基本上由向受試者施用一種或多種調節5-HT3受體的藥劑和第二藥劑組成。在另一個實施方案中，所述調節5-HT3受體的藥劑為5-HT3拮抗劑。在另一個實施方案中，所述第二藥劑為抗組胺藥、NKl受體拮抗劑、 毒蕈堿性受體拮抗劑、地西泮、皮質類固醇和/或大麻素。在一個實施方案中，所述5-HT3 拮抗劑是昂丹司瓊和帕洛諾司瓊。在一個實施方案中，所述抗組胺藥是羥嗪。在另一個方面，提供了藥物組合物，其包含麻醉藥和一種或多種減少與麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的藥劑，或由或基本上由麻醉藥和一種或多種減少與麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的藥劑組成。所述一種或多種減少與麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的藥劑可為調節5-HT3受體的藥劑、抗組胺藥、NKl 受體拮抗劑、毒蕈堿性受體拮抗劑、地西泮、皮質類固醇和/或大麻素。在一個實施方案中， 所述調節5-HT3受體的藥劑是5-HT3受體拮抗劑。IV.配制劑、施用途徑和有效劑量本發明包括包含本發明的藥劑的方法和組合物。此外，本發明涉及這些組合物的配制劑和組合物的有效劑量。藥物組合物可用于減少、預防或治療與麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀。所述藥物組合物可用于減少、預防或治療與麻醉藥使用相關的成癮。藥劑或其藥學上可接受的鹽可單獨提供或與一種或多種其他藥劑或一種或多種其他形式的組合一同提供。舉例而言，配制劑可包含一種或多種特定比例的藥劑，或由或基本上由一種或多種特定比例的藥劑組成，取決于每種藥劑的相對效力和有意的適應癥。舉例而言，在靶向兩個不同靶標，且效力相似的組合物中，可使用1 1比例的藥劑。兩個形式可一同配制于同一劑量單位中，例如在一種乳膏劑、栓劑、片劑、膠囊劑、氣霧劑噴劑或供溶解于飲料的散劑包(packet of powder)中；或每個形式可配制于不同的單位中，例如，兩種乳膏劑、兩種栓劑、兩種片劑、兩種膠囊劑、一種片劑和一種用于溶解該片劑的液體、兩種氣霧劑噴劑或一包散劑和用于溶解該散劑的液體等。“藥學上可接受的鹽”可為保留用于本發明的藥劑的生物學有效性和性質，且并不在生物學方面或其他方面不合需要的鹽。舉例而言，藥學上可接受的鹽并不干擾本發明藥劑在調節5-HT3受體方面的有益作用。典型的鹽為無機離子如例如鈉、鉀、鈣、錳離子等的鹽。此類鹽包括無機酸或有機酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、延胡索酸、琥珀酸、乳酸、扁桃酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸或馬來酸的鹽。此外，如果所述藥劑含有羧基基團或其他酸性基團，其可用無機或有機堿轉化為藥學上可接受的加成鹽。合適的堿的實例包括氫氧化鈉、 氫氧化鉀、氨、環己胺、二環己胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等。藥學上可接受的酯或酰胺指保留用于本發明中的藥劑的生物學有效性和性質，并不在生物學方面或其他方面不合需要的那些。舉例而言，所述酯或酰胺并不干擾本發明藥劑在調節5-HT3受體方面的有益作用。典型的酯包括乙酯、甲酯、異丁酯、乙二醇酯等。典型的酰胺包括未取代的酰胺、烷基酰胺、二烷基酰胺等。在一些實施方案中，藥劑可與一種或多種例如如上所述的其他化合物、形式和/ 或藥劑組合施用。所述藥劑可為麻醉藥。包含5-HT3受體調節劑與一種或多種其他活性劑組合的藥物組合物可配制為包含某種摩爾比例。舉例而言，可使用約99 1至約1 99 的5-HT3受體調節劑對其他活性劑的摩爾比例。在所述實施方案的一些子集中，5-HT3受體調節劑其他活性劑的摩爾比例的范圍選自約80 20至約20 80;約75 25至約 25 75、約 70 30 至約 30 70、約 66 33 至約 33 66、約 60 40 至約 40 60 ；約 50 50;和約90 10至約10 90。5-HT3受體調節劑其他活性劑的摩爾比例可為約 1 9，且在一些實施方案中可為約1 1。在一個實施方案中，5-HT3受體調節劑對麻醉藥的摩爾比例為約 1 100、1 50、1 25、1 10、1 9、1 8、1 7、1 6、1 5、1 4、 1 3、2 5、1 2、1 1、2 1、5 2、3 1、4 1、5 小 6 1、7 1、8 1、9 1、 10 1、25 1,50 1或100 1。該兩種藥劑(例如5-HT3受體調節劑和麻醉藥)、形式和/或化合物可一同配制于同一劑量單位中，例如在一種乳膏劑、栓劑、片劑、膠囊劑或供溶解于飲料的散劑包中，或每種藥劑、形式和/或化合物可配制于不同的單位中，例如兩種乳膏劑、栓劑、片劑、兩種膠囊劑、一種片劑和一種用于溶解該片劑的液體、一種氣霧劑噴劑一包散劑和用于溶解該散劑的液體等。在一個實施方案中，所述5-HT3受體調節劑是5-HT3 受體拮抗劑。在另一個實施方案中，所述麻醉藥是嗎啡。在另一個實施方案中，所述5-HT3
18受體調節劑是5-HT3拮抗劑且所述麻醉藥是嗎啡。在另一個實施方案中，所述5-HT3拮抗劑是昂丹司瓊或帕洛諾司瓊，而所述麻醉藥是嗎啡。在一個實施方案中，提供了組合物，其包含5-HT3受體調節劑和另一種活性劑，或由或基本上由5-HT3受體調節劑和另一種活性劑組成。在一個實施方案中，另一種活性劑是另一種止吐藥。在另一個實施方案中，5-HT3受體調節劑和另一種活性劑的摩爾比例為約 1 100,1 50、1 25、1 10、1 5、1 4、1 3、2 5、1 2、1 1、2 1、5 2、 3 1、4 1、5 UlO 1、25 1,50 1 或 100 1。在另一個實施方案中，所述 5-HT3 受體調節劑是5-HT3受體拮抗劑。在另一個實施方案中，所述5-HT3受體調節劑是5-HT3 受體拮抗劑而另一種止吐藥是抗組胺藥。在另一個實施方案中，所述5-HT3受體調節劑和另外的止吐藥一同配制于同一劑量單位中，例如在一種乳膏劑、栓劑、片劑、膠囊劑或供溶解于飲料的散劑包中，或每種藥劑、形式和/或化合物可配制于不同的單位中，例如兩種乳膏劑、栓劑、片劑、兩種膠囊劑、一種片劑和一種用于溶解該片劑的液體、一種氣霧劑噴劑一包散劑和用于溶解該散劑的液體等。所述藥劑和/或藥劑的組合還有其他藥劑可一同施用。可與本發明的藥劑和/或藥劑的組合共同施用的藥劑的選擇可至少部分取決于待治療的病狀。特定用于本發明的配制劑的藥劑包括，例如任何對麻醉藥使用者或麻醉藥成癮者生理依賴性或停藥癥狀具有治療作用的藥劑。在一個實施方案中，提供了組合物，其包含5-HT3受體調節劑，第二藥劑和麻醉藥。在另一個實施方案中，所述第二藥劑是止吐藥。在一個實施方案中，藥物組合物并不包含刺激劑。在另一個實施方案中，藥物組合物并不包含阿片樣物質拮抗劑。在另一個實施方案中，藥物組合物并不包含NSAID止痛劑。在另一個實施方案中，藥物組合物并不包含NMDA受體拮抗劑。在另一個實施方案中， 藥物組合物并不包含Cox-2抑制劑。在另一個實施方案中，藥物組合物并不包含beta阻斷劑、5-羥色胺受體激動劑、血管收縮藥、抗血小板劑、以及抗驚厥藥、曲坦(triptan)、麥角 (ergot)或降鈣素基因相關肽受體拮抗劑、抗抑郁劑、和抗膽堿能藥、麻醉藥或Ci2腎上腺素受體激動劑藥劑。在另一個實施方案中，藥物組合物并不是雙層片劑的形式。在另一個實施方案中，藥物組合物是雙層片劑的形式。藥物組合物如用于本文，可為任何準備用于向受試者施用的組合物。所述藥劑 (或其藥學上可接受的鹽、酯或酰胺)可以其中活性劑是與一種或多種藥學上可接受的載體的混合物(mixture或admixture)的形式施用。可使用如下途徑將藥物組合物向受試者施用，所述途徑包括，例如經口、含服、局部、直腸、經皮、經粘膜、皮下、靜脈內、肌肉內和經鼻。依照本發明使用的藥物組合物可使用一種或多種生理學上可接受的載體包括賦形劑、 稀釋劑和/或輔助劑(auxiliary)進行配制，所述載體促進將活性劑加工為可施用的制劑。 藥物組合物的合適的配制劑可至少部分取決于施用途徑。在一些實施方案中，一種或多種藥劑可與一種或多種麻醉藥共同施用以減少與所述一種或多種麻醉藥相關的生理依賴性和/或停藥癥狀。A.施用途徑1.經口施用對于經口施用藥劑，可通過將活性劑與本領域公知的藥學上可接受的載體組合來配制藥物組合物。配制劑可包含的藥學上可接受的載體包括固體稀釋劑或填充劑、無菌水性介質和多種無毒的有機溶劑。所述載體可使得本發明的藥劑配制為片劑包括可咀嚼的片劑、丸劑、糖衣劑(dragee)、膠囊劑、錠劑(lozenge)、硬糖果(hard candy)、液體、凝膠劑、 糖漿劑、膏劑、散劑、懸液、酏劑、薄餅(wafer)等，以供向受試者經口施用。一般而言，會按總組合物或口服劑量形式重量計從約0. 5%、約5%、約10%、約20%、約30%至約50%、約 60%、約70%、約80%或約90%范圍的濃度水平，以足以提供所需劑量單位的量包含本發明的藥劑本發明的藥劑可為用于經口使用的水性懸液。所述水性懸液可包括藥學上可接受的賦形劑，如懸浮劑(例如甲基纖維素)、潤濕劑(例如卵磷脂、溶血卵磷脂和/或長鏈脂肪醇)，以及著色劑、防腐劑、矯味劑等。在一些實施方案中，由于例如較大親脂模塊(moiety)的存在，可使用非水性溶劑或油以使藥劑成為溶液。或者，可使用乳劑、懸液或其他制劑例如脂質體制劑。任何本領域技術人員已知的方法可用于制備脂質體制劑(參見，例如Bangham等，J. Mol. Biol. 23 238-252 (1965)和 &oka 等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 75 :4194-4198 (1978))。配體還可附于所述脂質體以引導這些組合物至特定的作用位點。本發明的藥劑還可整合入食品例如黃油、干乳酪、冰激淋或色拉調味料以促進溶解、施用和/或在某些受試者群體中的順應性。用于經口施用的藥物組合物可作為固體賦形劑生成，即將所得的混合物磨碎并在添加合適的輔助劑之后，加工顆粒混合物以獲得片劑或糖衣劑的芯。合適的賦形劑可包括， 例如填充劑如糖包括乳糖、甘露醇、蔗糖或山梨醇；矯味成分，纖維素制劑如例如玉米淀粉、 小麥淀粉、稻米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。可添加崩解劑，如交聯的聚乙烯基吡咯烷酮、瓊脂或藻酸或其鹽如藻酸鈉。所述藥劑還可配制為持續釋放的制劑。可向糖衣劑的芯提供合適的包衣；舉例而言，可使用濃縮的糖溶液，其可含有阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚羧乙烯凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液 (lacquer solution)和合適的有機溶劑或溶劑混合物。可將染料或色素添加于所述片劑或糖衣劑包衣，例如以允許鑒別(identification)或表征活性劑的不同組合。可經口使用的藥物制劑包括用明膠制成的推合(push fit)的膠囊劑，以及用明膠和增塑劑如甘油或山梨醇制成的軟的密封的膠囊劑。所述推合的膠囊劑可含有與填充劑如乳糖、粘合劑如淀粉和/或潤滑劑如滑石粉或硬脂酸鎂以及任選地穩定劑混合的活性劑。 在軟膠囊劑中，活性劑可溶解或懸浮于合適的液體如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇中。 此外，可添加穩定劑。所有用于經口施用的配制劑可為適于施用的劑量。2.注射和局部施用對于注射，本發明的藥劑可配制為水性溶液，包括但不限于生理學上相容的緩沖液如Hank’ s溶液、林格液或生理鹽水緩沖液。此類組合物還可包括一種或多種賦形劑， 例如防腐劑、增溶劑、填充劑、潤滑劑、穩定劑、白蛋白等。配制方法在本領域是已知的，例如，如公開于 Remington, s Pharmaceutical Sciences,最新片反本，Mack Publishing Co., Easton P。所述藥劑還可配制為儲備制劑(cbpot pr印aration)，其為可在一段時間內通過控制釋放過程作用的藥物劑量形式。儲備制劑可通過植入或經皮遞送(例如皮下或肌肉內)、肌肉內注射或使用透皮貼片來施用。因此，例如所述藥劑可與合適的聚合或疏水材料 (例如作為可接受的油中的乳劑)或離子交換樹脂配制，或作為略溶性衍生物，例如作為略溶性鹽配制。在一些實施方案中，包含一種或多種本發明的藥劑的藥物組合物當局部施用或注射于特定感染位點或附近時，產生局部或區域性作用。例如粘性液體、凝膠劑、膠凍劑、乳膏劑、洗劑、軟膏劑、栓劑、泡沫劑或氣霧劑噴劑的直接局部應用可用于局部施用以產生例如局部和/或區域性的作用。用于此種配制劑的藥學上合適的媒介(vehicle)包括，例如低級脂肪醇、聚乙二醇(例如甘油或聚乙二醇)、脂肪酸酯、油、脂肪、硅氧烷等。此類制劑亦可包含防腐劑(例如對羥基苯甲酸酯)和/或抗氧化劑(例如抗壞血酸和生育酚)。亦參見 Dermatological Formulations :Percutaneous absorption, Barry(Ed.), Marcel Dekker Incl,1983。本發明的藥物組合物可包含化妝品上或皮膚學上可接受的載體。此類載體與皮膚、指甲、粘膜、組織和/或毛發相容，并可包括符合這些要求的任何常規使用的化妝品或皮膚學載體。此類載體可方便地由本領域一般技術人員選取。在配制皮膚軟膏劑時，可將本發明的藥劑或藥劑的組合配制于油狀的烴基底、無水吸收基底、油包水吸收基底、水包油除水基底和/或水溶性基底中。本發明的組合物可為任何適于局部施用的形式，包括水性、水-醇性 (aqueous-alcoholic)或油性溶液，洗劑或血清分散劑，水性、無水或油性凝膠，通過將脂肪相分散于水相而獲得的乳劑(0/W或水包油)，或相反(W/0或油包水)，微乳劑或者微囊劑、 微粒劑或離子和/或非離子類型的脂質小囊分散劑。這些組合物可根據常規方法制備。除了本發明的藥劑之外，本發明的組合物的多種組分的量為本領域中常規使用的量。這些組合物具體構成用于面部、用于手、用于身體和/或用于粘膜或用于清潔皮膚的保護、治療或護理乳膏劑、乳、洗劑、凝膠劑或泡沫劑。所述組合物亦可由構成肥皂或清潔塊(cleansing bar)的固體制劑組成。本發明的組合物還可含有化妝品和皮膚病領域常用的佐劑，如親水性或親脂性膠凝劑、親水性或親脂性活性劑、防腐劑、抗氧化劑、溶劑、芳香基、填充劑、遮光劑、氣味吸收劑和染料。這些不同佐劑的量為常規用于所考慮的領域中的那些，例如，為從約0.01%至約 20%的組合物的總重量。取決于其特性，這些佐劑可引入脂肪相、引入水相和/或引入脂質小囊。在一些實施方案中，可使用包含本發明藥劑或藥劑組合的眼用溶液、懸液、軟膏劑或插入物。在一些實施方案中，可使用包含本發明藥劑或藥劑組合的耳用溶液、懸液、軟膏劑或插入物。在一些實施方案中，將本發明的藥劑以可溶而非懸液形式遞送，其允許至作用位點更加迅速和定量的吸收。一般而言，配制劑如膠凍劑、乳膏劑、洗劑、栓劑和軟膏劑可使得一個區域更廣闊地暴露于本發明的藥劑，而溶液中的配制劑例如噴劑，提供更加迅速，短期
的暴露。在一些與局部(topical/local)應用相關的實施方案中，所述藥物組合物可包含一種或多種滲透促進劑。舉例而言，所述配制劑可包含合適的固體或凝膠相載體或賦形劑，其增加滲透或協助將本發明的藥劑或藥劑組合遞送穿過滲透屏障例如皮膚。許多這些滲透促進性化合物在局部配制劑領域是已知的，并包括例如水、醇類(例如萜類如甲醇、乙醇、 2-丙醇)、亞砜類(例如二甲亞砜、癸甲基亞砜、四癸甲基亞砜)、吡咯烷酮類(例如2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-(2-羥乙基)吡咯烷酮)、月桂氮卓酮、丙酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、四氫糠醇、L-α-氨基酸、陰離子型、陽離子型、兼性型或非離子型表面活性劑(例如肉豆蔻酸異丙酯和月桂基硫酸鈉)、脂肪酸、脂肪醇(例如油酸)、胺類、酰胺類、 氯貝酸酰胺(clofibric acid amide)、六亞甲基月桂酰胺(hexamethylene lauramide)、 蛋白水解酶、α-沒藥醇、d-檸檬烯，尿素和N，N-二乙基-m-甲苯酰胺等。其他實例包括濕潤劑(例如尿素)、乙二醇(例如丙二醇和聚乙二醇)、甘油單月桂酸酯、烷類、鏈烷醇類 (alkanols)、0RGELASE、碳酸鈣、磷酸鈣、多種糖類、淀粉、纖維素衍生物、明膠和/或其他聚合物。在一些實施方案中，所述藥物組合物會包括一種或多種此類滲透促進劑。在一些實施方案中，用于局部應用的藥物組合物可包括一種或多種抗微生物防腐劑如季銨化合物、有機汞、對羥基苯甲酸酯、芳香醇、三氯叔丁醇(chlorobutanol)等。可使用包含本發明藥劑或藥劑組合的經口或直腸遞送的溶液、懸液、軟膏劑、灌腸劑和/或栓劑。3.吸入可使用包含本發明藥劑或藥劑組合的氣霧劑溶液、懸液或干粉。所述氣霧劑可經過呼吸系統或鼻道施用。舉例而言，本領域技術人員會知道本發明的組合物可懸于或溶解于適當的載體例如藥學上可接受的推進劑中，并使用鼻噴劑或吸入劑直接施于肺部。舉例而言，可將包含5-HT3受體調節劑的氣霧劑配制劑溶解于、懸于或乳化于推進劑或溶劑和推進劑的混合物中，例如以供作為鼻噴劑或吸入劑施用。氣霧劑配制劑可含有壓力下可接受的推進劑，如化妝品或皮膚學或藥學上可接受的推進劑，如本領域中常規使用的。用于經鼻施用的氣霧劑配制劑通常為以滴劑或噴劑的形式設計用于施于鼻道的水溶液。經鼻的溶液可與鼻腔分泌物在一般為等張的并略微緩沖以維持約5. 5至約6. 5的 PH的方面類似，盡管也可使用在該范圍之外的pH值。抗微生物劑或防腐劑也可包含于配制劑中。用于吸入的氣霧劑配制劑和吸入劑可設計為使得本發明的藥劑和藥劑組合當通過經鼻或經口呼吸道途徑施用時被帶入受試者的呼吸樹。吸入溶液可通過例如霧化器施用。包含精細粉末化藥物或液體藥物的吸入物或吹入物(insufflation)可作為推進劑中藥劑或藥劑組合的溶液或懸液的藥物氣霧劑遞送至呼吸系統，例如，為了協助支出(disbursement)。推進劑可為液化氣體，包括鹵代烴(halocarbon)，例如氟代烴 (fluorocarbon)如氟代的氯代烴，氫氯氟烴(hydrochlorofluorocarbon)和含氫氯化烴 (hydrochlorocarbon)，以及: 類禾口(hydrocarbon ether)。可用于本發明的鹵代烴推進劑包括所有的氫由氟取代的氟代烴推進劑，其中所有的氫由氯和至少一個氟取代的氯氟烴推進劑，含有氫的氟代烴推進劑和含有氫的氯氟烴推進劑。鹵代烴推進劑描述于Johnson，美國專利號5，376，359，1994年12月27日授予；Byron 等，美國專利號5，190，029，1993年3月2日授予；以及Purewal等，美國專利號5，776,434, 1998年7月7日授予。可用于本發明的烴推進劑包括，例如丙烷、異丁烷、正丁烷、戊烷、異戊烷和新戊烷。烴類的混合物亦可用作推進劑。醚推進劑包括，例如二甲基醚以及乙醚。本發明的氣霧劑配制劑亦可包含多于一種推進劑。舉例而言，所述氣霧劑配制劑可包含多于一種來自同一類別的推進劑，如兩種或更多種氟代烴；或來自不同類別的多于一種，多于兩種，多于三種推進劑，如氟代烴和烴。本發明的藥物組合物還可配以壓縮氣體，例如惰性氣體如二氧化碳、氧化亞氮或氮氣。氣霧劑配制劑還可包含其他組分，例如乙醇、異丙醇、丙二醇，以及表面活性劑或其他組分如油和去污劑。這些組分可負責穩定化所述配制劑和/或潤滑瓣膜組分。可將氣霧劑配制劑在壓力下包裝，并可將其配制為使用溶液、懸液、乳液、散劑和半固體制劑的氣霧劑。舉例而言，溶液氣霧劑配制劑可包含本發明藥劑的溶液如(基本上) 純的推進劑中的5-HT3受體調節劑和/或抗組胺藥和/或麻醉藥，或作為推進劑和溶劑的混合物。所述溶劑可用于溶解所述藥劑和/或延緩推進劑的蒸發。可用于本發明的溶劑包括，例如水、乙醇和乙二醇。可使用任何合適溶劑的組合，任選地與防腐劑、抗氧化劑和/或其他氣霧劑組分組合。氣霧劑配制劑還可為分散劑或懸液。懸液氣霧劑配制劑可包含本發明藥劑或藥劑組合以及分散劑的懸液，所述藥劑例如5-HT3調節劑。可用于本發明的分散劑包括，例如三油酸山梨坦、油醇、油酸、卵磷脂和玉米油。懸液氣霧劑配制劑還可包含潤滑劑、防腐劑、抗氧化劑和/或其他氣霧劑組分。氣霧劑配制劑可類似地配制為乳劑。乳劑氣霧劑配制物可包括，例如醇如乙醇，表面活性劑，水和推進劑，以及本發明的藥物或藥物組合，所述藥物例如5-HT3受體調節劑。 使用的表面活性劑可為非離子型、陰離子型或陽離子型。乳劑氣霧劑配制劑的一個實例包含，例如乙醇，表面活性劑，水和推進劑。乳劑氣霧劑配制劑的另一個實例包含，例如植物油，甘油單硬脂酸酯和丙烷。B.有效劑量適用于本發明的藥物組合物包括其中活性成分以有效量，即以有效于在受試者中取得治療益處的量存在的組合物。有效于特定應用的實際量取決于受治療的病狀，受試者的情況，配制劑和施用途徑，以及其他本領域技術人員已知的因素。鑒于本文中的公開，確定例如5-HT3受體調節劑、麻醉藥或抗組胺藥的有效量完全屬于本領域技術人員的能力范圍之內，且可使用常規的優化技術來確定。用于人的有效量可根據動物模型確定。舉例而言，可配制用于人的劑量以取得在動物中發現為有效的循環、肝、局部和/或胃腸道濃度。本領域技術人員可確定供人使用的有效量，特別是鑒于本文中所述的動物模型實驗數據。基于動物數據，和其他類型的類似數據，本領域技術人員可確定本發明組合物對人適當的有效量。當提及本發明的藥劑或藥劑組合時，有效量一般會意指由任何幾種醫學或藥學領域的調控或咨詢組織(例如FDA，AMA)或由生產商或供應商推薦或批準的劑量范圍、施用模式、配制劑等等。在一個實施方案中，提供了用于治療或預防與麻醉藥使用相關的生理依賴性和/ 或停藥癥狀的藥物組合物，其包含5-HT3受體調節劑。在另一個實施方案中，所述5-HT3受體調節劑是昂丹司瓊。在另一個實施方案中，在藥物組合物劑量中昂丹司瓊的量為約lmg、約ang、約;3mg、約％ig、約5mg、約6mg、約 7mg、約 8mg、約 9mg、約 10mg、約 llmg、約 12mg、約 13mg、約 14mg、約 15mg、約 16mg、約 17mg、
23約18mg、約19mg或約20mg。在一個實施方案中，在藥物組合物的劑量中昂丹司瓊的量為約 l-20mg,約 5-1 Omg,約 8_16mg 或約 4_8mg。在另一個實施方案中，劑量形式包含每劑高至lmg、ang、;3mg、％ig、5mg、6mg、7mg、 8mg、9mg、10mg、llmg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg 或 20mg 的昂丹司瓊，或由或基本上由每劑高至 lmg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、llmg、12mg、13mg、 1411^、1511^、1611^、1711^、1&1^、1911^或2011^ 的昂丹司瓊組成。在另一個實施方案中，方法包含向受試者施用高至lmg、ang、;3mg、％ig、5mg、6mg、 7mg、8mg、9mg、10mg、llmg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg 或 20mg 的昂丹司瓊，或由或基本上由向受試者施用高至lmg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、 llmg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg 或 20mg 的昂丹司瓊組成。在另一個實施方案中，所述5-HT3受體調節劑是帕洛諾司瓊。在另一個實施方案中，藥物組合物劑量中帕洛諾司瓊的量為約0. Olmg、約0. 02mg、約0. 03mg、約0. 04mg、約
0.05mg、約 0. 06mg、約 0. 07mg、約 0. 075mg、約 0. 8mg、約 0. 9mg、約 0. lmg、約 0. 2mg、約 0. 3mg、 約 0. 4mg、約 0. 5mg、約 0. 6mg.、約 0. 7mg、約 0. 8mg、約 0. 9mg、約 1. Omg>^ 1. lmg、約 1. 2mg、 約 1. 3mg、約 1. 4mg、約 1. 5mg、約 1. 6mg、約 1. 7mg、約 1. 8mg、約 1. 9mg 或約 2. Omg0 在另一個實施方案中，藥物組合物中帕洛諾司瓊的量為約0. 01至約0. lmg、0. 1至1. Omg、約0. 5至
1.Omg、約 0. 5-2. Omg 或約 1. 0 至 2. Omg。在另一個實施方案中，劑量形式包含每劑高至0. 01mg、0. 02mg、0. 03mg、0. (Mmg、 0. 05mg、0. 06mg、0. 07mg、0. 075mg、0. 08mg、0. 09mg、0. lmg、0. 2mg、0. 3mg、0. 4mg、0. 5mg、
0.6mg.、0. 7mg、0. 8mg、0. 9mg、1. Omg、1. lmg、1. 2mg、1. 3mg、1. 4mg、1. 5mg、1. 6mg、1. 7mg、
1.8mg、l. 9mg或2. Omg的帕洛諾司瓊，或由或基本上由每劑高至0. Olmg,0. 02mg、0. OIBmg、 0. 04mg、0. 05mg、0. 06mg、0. 07mg、0. 075mg、0. 08mg、0. 09mg、0. lmg、0. 2mg、0. 3mg、0. 4mg、
0.5mg、0. 6mg.、0. 7mg、0. 8mg、0. 9mg、1. Omg、1. lmg、1. 2mg、1. 3mg、1. 4mg、1. 5mg、1. 6mg、
1.7mg、l. 8mg、l. 9mg或2. Omg的帕洛諾司瓊組成。在另一個實施方案中，方法包括向受試者施用高至0. 01mg、0. 02mg、0. 0;3mg、 0. 04mg、0. 05mg、0. 06mg、0. 07mg、0. 075mg、0. 08mg、0. 09mg、0. lmg、0. 2mg、0. 3mg、0. 4mg、
0.5mg、0. 6mg、0. 7mg、0. 8mg、0. 9mg、1. Omg、1. lmg、1. 2mg、1. 3mg、1. 4mg、1. 5mg、1. 6mg、
1.7mg、l. 8mg、l. 9mg或2. Omg的帕洛諾司瓊，或由或基本上由向受試者施用高至0. Olmg、 0. 02mg、0. 03mg、0. 04mg、0. 05mg、0. 06mg、0. 07mg、0. 075mg、0. 08mg、0. 09mg、0. lmg、0. 2mg、
0.3mg、0. 4mg、0. 5mg、0. 6mg、0. 7mg、0. 8mg、0. 9mg、l. 0mg、l. lmg、l. 2mg、l. 3mg、l. 4mg、
1.5mg、l. 6mg、l. 7mg、l. 8mg、l. 9mg 或 2. Omg 的帕洛諾司瓊組成。在另一個實施方案中，所述藥物組合物進一步包含麻醉藥。在一個實施方案中， 所述麻醉藥是嗎啡。在另一個實施方案中，藥物組合物的劑量中嗎啡的量為約0. lmg、約 0. 2mg、約 0. 5mg、約 0. 75mg、約 lmg、約 2mg、約 3mg、約 4mg、約 5mg、約 6mg、約 7mg、約 8mg、約 9mg、約 10mg、約 15mg、約 20mg、約 25mg、約 30mg、約 35mg、約 40mg、約 45mg、約 50mg、約 55mg 或約60mg。在另一個實施方案中，劑量中嗎啡的量為約10-20mg/70kg受試者。在另一個實施方案中，劑量中嗎啡的量為約5-15mg/70kg受試者。在另一個實施方案中，劑量中嗎啡的量為約 l-10mg、約 5-15mg、約 10_20mg、約 20_50mg 或約 2_25mg。在一個實施方案中，劑量形式包含每劑高至0. lmg、0. 2mg、0. 5mg、0. 75mg、lmg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、1Omg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、 55mg 或 60mg 的嗎啡，或由或基本上由每劑高至 0. lmg、0. 2mg、0. 5mg、0. 75mg、lmg、2mg、3mg、 4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg 或 60mg的嗎啡組成。在另一個實施方案中，在劑量形式中嗎啡的量為約10-20mg/70kg受試者。在另一個實施方案中，在劑量形式中嗎啡的量為約5-15mg/70kg受試者。在另一個實施方案中，在劑量形式中嗎啡的量為約l-10mg、約5-15mg、約10_20mg、約20_50mg或約 2-25mg。在一個實施方案中，方法包括向受試者施用高至0. lmg、0. 2mg,0. 5mg、0. 75mg、 lmg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、 50mg、55mg或60mg的嗎啡，或由或基本上由向受試者施用高至0. Img,0. 2mg,0. 5mg、 0. 75mg、lmg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、IOmg>15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、 40mg、45mg、50mg、55mg或60mg的嗎啡組成。在另一個實施方案中，向受試者施用的嗎啡的量為約10-20mg/70kg受試者。在另一個實施方案中，向受試者施用的嗎啡的量為約 5-15mg/70kg受試者。在另一個實施方案中，向受試者施用的嗎啡的量為約l-10mgj々 5-15mg、約 10-20mg、約 20_50mg 或約 2-25mg。在另一個實施方案中，所述藥物組合物進一步包含抗組胺藥。在一個實施方案中， 所述抗組胺藥是羥嗪(Vistaril)。在另一個實施方案中，藥物組合物的劑量中羥嗪的量為約 5mg、約 7. 5mg、約 10mg、約 12. 5mg、約 15mg、約 17. 5mg、約 20mg、約 22. 5mg、約 25mg、約 27. 5mg、約 30mg、約 32. 5mg、約 35mg、約 37. 5mg、約 40mg、約 42. 5mg、約 45mg、約 47. 5mg、約 50mg、約 52. 5mg、約 55mg、約 57. 5mg、約 60mg、約 65mg、約 70mg、約 75mg、約 80mg、約 85mg、約 90mg、約 95mg、約 lOOmg、約 llOmg、約 120mg、約 130mg、約 140mg 或約 150mg。在另一個實施方案中，藥物組合物的劑量中羥嗪的量為約10-50mg、約50-100mg或約10_25mg。在另一個實施方案中，方法包括施用高至5mg、7. 5mg、10mg、12. 5mg、15mg、17. 5mg、 20mg、22. 5mg、25mg、27. 5mg、30mg、32. 5mg、35mg、37. 5mg、40mg、42. 5mg、45mg、47. 5mg、50mg、 52. 5mg、55mg、57. 5mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、llOmg、120mg、 130mg、140mg或150mg的羥嗪，或由或基本上由施用高至5mg、7. 5mg、10mg、12. 5mg、15mg、 17. 5mg、20mg、22. 5mg、25mg、27. 5mg、30mg、32. 5mg、35mg、37. 5mg、40mg、42. 5mg、45mg、 47. 5mg、50mg、52. 5mg、55mg、57. 5mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、 11011^、12011^、13011^、14011^或15011^的羥嗪組成。在另一個實施方案中，劑量形式包含每劑高至 5mg、7. 5mg、10mg、12. 5mg、15mg、17. 5mg、20mg、22. 5mg、25mg、27. 5mg、30mg、32. 5mg、 35mg、37. 5mg、40mg、42. 5mg、45mg、47. 5mg、50mg、52. 5mg、55mg、57. 5mg、60mg、65mg、70mg、 75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、IOOmgU IOmg> 120mg、130mg、140mg 或 150mg 羥嗪,或由或基本上由每齊U 高至 5mg>7. 5mg、10mg、12. 5mg、15mg、17. 5mg、20mg、22. 5mg、25mg、27. 5mg、30mg、 32. 5mg、35mg、37. 5mg、40mg、42. 5mg、45mg、47. 5mg、50mg、52. 5mg、55mg、57. 5mg、60mg、65mg、 70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、IOOmgUIOmg> 120mg、130mg、140mg 或 150mg 輕嗪組成。在一個實施方案中，向受試者施用約IOOmg羥嗪和約0. 75mg帕洛諾司瓊。在另一個實施方案中，向受試者施用高至200mg羥嗪和高至1. 5mg帕洛諾司瓊。在另一個實施方案中，劑量形式具有每劑高至200mg羥嗪和高至1. 5mg帕洛諾司瓊。在另一個實施方案中，劑量形式具有每劑少于150mg羥嗪和少于1. 5mg的帕洛諾司瓊。
在另一個實施方案中，劑量形式包含每劑高至lmg、ang、;3mg、％ig、5mg、6mg、7mg、 8mg、9mg、10mg、llmg、12mg、13mg, 14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg 或 20mg 的昂丹司瓊禾口高至 0. lmg、0. 2mg、0. 5mg、0. 75mg、lmg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、 20mg、2 5mg、3 Omg、；3 5mg、40mg、45mg、50mg、5 5mg或60mg的嗎啡，或由或基本上由每劑高至 lmg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、1lmg、12mg、13mg,14mg、15mg、16mg、17mg、 18mg、19mg 或 20mg 的昂丹司瓊禾口高至 0. lmg、0. 2mg、0. 5mg、0. 75mg、lmg、2mg、3mg、4mg、5mg、 6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg 或 60mg 的嗎啡組成。在另一個實施方案中，劑量形式包含每劑高至0. lmg、0. 2mg,0. 5mg、0. 75mg、lmg、 2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、1Omg、15mg、2Omg、25mg、30mg、3 5mg、40mg、45mg、50mg、 55mg 或 60mg 的嗎啡和每劑高至 0. 01mg、0. 02mg、0. 03mg、0. 04mg、0. 05mg、0. 06mg、0. 07mg>
0.075mg、0. 08mg、0. 09mg、0. lmg、0. 2mg、0. 3mg、0. 4mg、0. 5mg、0. 6mg. >0. 7mg、0. 8mg、0. 9mg、
1.Omg> 1. lmg、1. 2mg、1. 3mg、1. 4mg、1. 5mg、1. 6mg、1. 7mg、1. 8mg、1. 9mg 或 2. Omg 的帕洛諾司瓊，或由或基本上由包含每劑高至 0. lmg、0. 2mg、0. 5mg、0. 75mg、lmg、2mg、3mg、4mg、5mg、 6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg 或 60mg 的嗎啡和每劑高至 0. 01mg、0. 02mg、0. 03mg、0. 04mg、0. 05mg、0. 06mg、0. 07mg、0. 075mg、0. 08mg、
0.09mg、0. lmg、0. 2mg、0. 3mg、0. 4mg、0. 5mg、0. 6mg.、0. 7mg、0. 8mg、0. 9mg、l. 0mg、l. lmg、
1.2mg、l. 3mg、l. 4mg、l. 5mg、l. 6mg、l. 7mg、l. 8mg、l. 9mg 或 2. Omg 的帕洛諾司瓊組成。在另一個實施方案中，劑量形式包含每劑高至0. lmg、0. 2mg,0. 5mg、0. 75mg、lmg、 2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、1Omg、15mg、2Omg、2 5mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、 55mg 或 60mg 的嗎啡，每劑高至 0. 01mg、0. 02mg、0. 03mg、0. 04mg、0. 05mg、0. 06mg、0. 07mg、
0.075mg、0.08mg、0.09mg、0.lmg、0. 2mg、0. 3mg、0. 4mg、0. 5mg、0. 6mg. >0. 7mg、0. 8mg、0. 9mg、
1.Omg> 1. lmg、1. 2mg、1. 3mg、1. 4mg、1. 5mg、1. 6mg、1. 7mg、1. 8mg、1. 9mg 或 2. Omg 的帕洛諾司瓊和每齊U高至 5mg、7. 5mg、10mg、12. 5mg、15mg、17. 5mg、20mg、22. 5mg、25mg、27. 5mg、30mg、 32. 5mg、35mg、37. 5mg、40mg、42. 5mg、45mg、47. 5mg、50mg、52. 5mg、55mg、57. 5mg、60mg、65mg、 70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg 或 150mg 的羥嗪，或由或基本上由每齊U高至 0. lmg、0. 2mg、0. 5mg、0. 75mg、lmg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、 9mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg 或 60mg 的嗎啡，每齊 Ll 高至 0. 01mg、0. 02mg、0. 03mg、0. 04mg、0. 05mg、0. 06mg、0. 07mg、0. 075mg、0. 08mg、0. 09mg、0. lmg、
0.2mg、0. 3mg、0. 4mg、0. 5mg、0. 6mg.、0. 7mg、0. 8mg、0. 9mg、l. 0mg、l. lmg、l. 2mg、l. 3mg、
1.4mg、l. 5mg、l. 6mg、l. 7mg、l. 8mg、l. 9mg 或 2. Omg 的帕洛諾司瓊和每劑高至 5mg、7. 5mg、 10mg>12. 5mg、15mg、17. 5mg、20mg、22. 5mg、25mg、27. 5mg、30mg、32. 5mg、35mg、37. 5mg、40mg、 42.5mg、45mg、47. 5mg、50mg、52. 5mg、55mg、57. 5mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、 90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg 或 150mg 的羥嗪組成。在另一個實施方案中，提供了預防或治療生理依賴性和/或停藥癥狀的方法，其包括向受試者施用高至 0. Olmg,0. 02mg、0. 03mg、0. 04mg、0. 05mg、0. 06mg、0. 07mg、0. 075mg、
0.08mg、0. 09mg、0. lmg、0. 2mg、0. 3mg、0. 4mg、0. 5mg、0. 6mg.、0. 7mg、0. 8mg、0. 9mg、l. Omg>
1.lmg、l. 2mg、l. 3mg、l. 4mg、l. 5mg、l. 6mg、l. 7mg、l. 8mg、l. 9mg 或 2. Omg 的帕洛諾司瓊和高至 5mg、7. 5mg、10mg、12. 5mg、15mg、17. 5mg、20mg、22. 5mg、25mg、27. 5mg、30mg、32. 5mg、35mg、37. 5mg、40mg、42. 5mg、45mg、47. 5mg、50mg、52. 5mg、55mg、57. 5mg、60mg、65mg、70mg、75mg、 80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg 或 150mg 的羥嗪，或由或基本上由向受試者施用高至 0. 01mg、0. 02mg、0. 03mg、0. 04mg、0. 05mg、0. 06mg、0. 07mg、0. 075mg、
0.08mg、0. 09mg、0. lmg、0. 2mg、0. 3mg、0. 4mg、0. 5mg、0. 6mg.、0. 7mg、0. 8mg、0. 9mg、l. Omg>
1.lmg、l. 2mg、l. 3mg、l. 4mg、l. 5mg、l. 6mg、l. 7mg、l. 8mg、l. 9mg 或 2. Omg 的帕洛諾司瓊和高至 5mg、7. 5mg、10mg、12. 5mg、15mg、17. 5mg、20mg、22. 5mg、25mg、27. 5mg、30mg、32. 5mg、35mg、 37. 5mg、40mg、42. 5mg、45mg、47. 5mg、50mg、52. 5mg、55mg、57. 5mg、60mg、65mg、70mg、75mg、 80mg、85mg、90mg、95mg、IOOmgUIOmg> 120mg、130mg、140mg 或 150mg 的輕嗪組成。此外，對于5-HT3受體調節劑適當的劑量可基于體外實驗結果來確定。舉例而言， 調節5-HT3受體的藥劑的體外效力提供了可用于開發取得類似的生物學作用的有效體內劑量的信息。C.施用設定和日程在一些實施方案中，本發明藥劑的施用可為間歇性的，例如每兩日一次、每三日一次、每五日一次、每周一次、每月一至兩次等。在一些實施方案中，其量、其形式和/或不同形式的量可在施用不同時間有所變化。在一些實施方案中，可將一種或多種減少與麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀在麻醉藥之前向受試者施用。所述一種或多種藥劑可在麻醉藥施用之前至少1、5、 15、30、45或60分鐘施用。所述藥劑可在施用麻醉藥之前至少2、3、4、5、6、12或M小時施用。在一個實施方案中，所述一種或多種藥劑包括5-HT3受體調節劑。在另一個實施方案中，所述5-HT3受體調節劑是5-HT3受體拮抗劑。在一個實施方案中，所述5-HT3拮抗劑是昂丹司瓊和帕洛諾司瓊。在另一個實施方案中，所述一種或多種藥劑包含5-HT3受體調節劑和第二止吐藥。在另一個實施方案中，所述第二止吐藥為抗組胺藥。在另一個實施方案中，所述抗組胺藥是羥嗪。在一些實施方案中，可將一種或多種減少與麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀在麻醉藥之后向受試者施用。所述一種或多種藥劑可在向受試者施用麻醉藥之后至少1、5、15、30、45或60分鐘施用。所述一種或多種藥劑可在向受試者施用麻醉藥之后至少2、3、4、5、6、12或M小時施用。所述藥劑可在已經向受試者施用至少1、2、3、4或5劑量的麻醉藥之后向所述受試者施用。在一個實施方案中，所述一種或多種藥劑包括5-HT3受體調節劑。在另一個實施方案中，所述5-HT3受體調節劑是5-HT3受體拮抗劑。在一個實施方案中，所述5-HT3拮抗劑是昂丹司瓊和帕洛諾司瓊。在另一個實施方案中，所述一種或多種藥劑包含5-HT3受體調節劑和第二止吐藥。在另一個實施方案中，所述第二止吐藥為抗組胺藥。在另一個實施方案中，所述抗組胺藥是羥嗪。在一些實施方案中，可將一種或多種減少與麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的藥劑與麻醉藥同時向受試者施用(共同施用)。所述麻醉藥和所述一種或多種藥劑可在同一配制劑中。所述麻醉藥和所述一種或多種藥劑可在不同配制劑中。所述麻醉藥和所述一種或多種藥劑可通過相同途徑向受試者施用。所述麻醉藥和所述一種或多種藥劑可通過不同途徑向受試者施用。在一個實施方案中，所述一種或多種藥劑包括5-HT3受體調節劑。在另一個實施方案中，所述5-HT3受體調節劑是5-HT3受體拮抗劑。在一個實施方案中，所述5-HT3拮抗劑是昂丹司瓊和帕洛諾司瓊。在另一個實施方案中，所述一種或多種藥劑包含5-HT3受體調節劑和第二止吐藥。在另一個實施方案中，所述第二止吐藥為抗組胺藥。在另一個實施方案中，所述抗組胺藥是羥嗪。在一些實施方案中，可將一種或多種減少與麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的藥劑在向受試者施用阿片樣物質拮抗劑之前向受試者施用。所述一種或多種藥劑可在向受試者施用阿片樣物質拮抗劑之前至少1、5、15、30、45或60分鐘施用。所述一種或多種藥劑可在施用麻醉藥之前至少2、3、4、5、6、12或對小時施用。在一個實施方案中， 所述一種或多種藥劑包括5-HT3受體調節劑。在另一個實施方案中，所述5-HT3受體調節劑是5-HT3受體拮抗劑。在一個實施方案中，所述5-HT3拮抗劑是昂丹司瓊或帕洛諾司瓊。 在另一個實施方案中，所述一種或多種藥劑包含5-HT3受體調節劑和第二止吐藥。在另一個實施方案中，所述第二止吐藥為抗組胺藥。在另一個實施方案中，所述抗組胺藥是羥嗪。在一個實施方案中，本發明的藥劑包括例如止吐藥、5-HT3受體拮抗劑或抗組胺藥的有效血漿濃度可在向受試者施用之后約1分鐘(min.)、約2min.、約3min.、約^iin.、約 5min.、約 6min.、約 7min.、約 8min.、約 9min.、約 IOmin.、約 llmin.、約 12min.、約 13min.、 約 14min.、約 15min.、約 16min.、約 17min.、約 18min.、約 19min.或約 20 分鐘達到。所述藥劑可為調節5-HT3受體的藥劑。所述藥劑可為5-HT3受體拮抗劑。可將所述藥劑和/或麻醉藥在醫療環境下例如診所、醫院等向受試者施用。所述藥劑和/或麻醉藥可由保健提供者如醫師、護士等向受試者施用。
實施例實施例1HTR3A內的遺傳變異影響嗎啡依賴性通過在4日期間的施用使十八個近交品系對嗎啡，一種原型的阿片樣物質麻醉藥產生生理依賴性。然后，測量了通過將阿片樣物質受體拮抗劑(納洛酮)施于具有依賴性的小鼠驟致的跳躍行為。在停藥誘導的跳躍行為方面有很大的品系間差異；在納洛酮施用之后，在15分鐘期間SM/J小鼠平均僅一次跳躍，而BUB/BnJ小鼠在相同條件下跳躍超過100 次(圖 1)。其他研究者(Kest，B.等，Pharmacol Biochem Behav，2002. 73 (4) :p. 821-828) 通過類似方法衡量了這些品系中的八種，而對這8個常見品系的數據的對比性的Pearson 相關分析表明兩個研究產生類似的結果(系數為0. 87，ρ = 0. 05)。使用基于單元型的計算遺傳作圖來分析來自我們的研究的數據(Wang， J.等，Trends Genet, 2005. 21 (9) :ρ· 526-32 ;Liao，G.等，Science，2004. 306 (5696): p. 690-695)。將納洛酮誘導的停藥行為的分布與所分析的18個品系之間遺傳變異的樣式進行了比較。有趣的是，兩個最高相關性的單元型區段( -值<切10-6)在染色體9上相當接近，并對應于Htrfa基因的5’和3’區(圖1和圖2)。有七個單元型區段覆蓋該基因，雖然依賴性相關區段占據了多數SNP。剩下的小的非相關區段位于第二和第四外顯子之間。在相關區段中的SNP均未改變該蛋白的預期氨基酸序列。該基因編碼5-HT3a受體，其在調節惡心、焦慮和疼痛中具有充分確立的作用(Costal 1，B. and R. J. Naylor，Curr Drug Targets CNS Neurol Disord, 2004. 3 (1) :p. 27-37)。盡管更為推測性的，還假定該受體亦可影響阿片樣物質耐受性和依賴性(Roychoudhury，M. and S. K. Kulkarni，Methods FindExp Clin Pharmacol,1996. 18(10) :ρ·677—83)。
圖1顯示了對嗎啡的生理依賴性的品系間差異的計算遺傳分析。圖IA顯示將十八個品系(每個品系8只小鼠)用嗎啡處理四日以建立生理依賴性。在第五日，將納洛酮注射之后的15分鐘期間之內發生的跳躍數作為阿片樣物質依賴性程度的指標進行測量。數據代表對于每個所示品系的平均跳躍數+/_SEM(圖1B)。通過計算遺傳作圖分析嗎啡生理依賴性數據(對于每個品系的平均跳躍數)。顯示了十個具有最強相關性的單元型區段。對于每個區段，列出了其染色體位置、區段之內的SNP數和其基因符號。對于每個基因，單元型通過著色的區段代表，且區段與表型數據以相同的等級次序表示。分享相同單元型的品系具有相同的著色區段。計算出的P-值測量分組于一個區段之內的品系由于偶然(random chance)而與表型數據具有相同的相關程度的可能性。該遺傳效應表明了潛在地可歸于單元型的品系間變異的部分。圖2顯示了 Htr3a基因和相關單元型區段的概略圖。圖2A圖示展示了 Htr3a基因的內含子/外顯子結構及兩個相關的單元型區段的相對位置。其基因相關性樣式與納洛酮驟致的跳躍應答的嚴重性最相關的兩個單元型區段位于Htrfa基因的5’和3’區。這些單元型區段的每一個具有3個不同的單元型，且這兩個區段之內的86個SNP均未改變5-HT3a 受體的預期的氨基酸序列。(http://mouseSNP. roche. com)。圖2B顯示在Htr3a基因中有 7個單元型區段。兩個主要區段為與依賴性相關的3’和5’區段，每個分別具有76個和10 個SNP;覆蓋Htrfa基因的大部分。其他五個小區段(未在圖中顯示)在所述5’和3’區段之間(外顯子2和4之間)，并一共含有15個SNP。所述5’和3’區段，其顯示與對嗎啡的生理依賴性最高的相關性，在用于我們的研究的18個品系的小鼠中具有相同的遺傳變異樣式。該實施例的實驗細節可見于實施例9。實施例25-HT3受體拮抗劑(昂丹司瓊)減少納洛酮驟致的停藥行為為了確定5-HT3受體功能是否影響阿片樣物質停藥，評價了選擇性5-HT3受體拮抗劑(昂丹司瓊)對與停藥相關的跳躍的作用。在測量納洛酮誘導的跳躍之前的昂丹司瓊施用顯著地在嗎啡依賴性C57BL/6J小鼠中以劑量依賴性方式減少了該應答(圖3A)。此外，將昂丹司瓊與每一劑嗎啡在供確立依賴性的4日實驗方案中的同時施用減弱了納洛酮驟致的停藥應答(圖3B)。后一個作用不太可能是由于在依賴性測量時點的殘余昂丹司瓊的存在，因為當驟然施用時，lmg/kg的劑量無法有效的抑制停藥，而在最后一劑昂丹司瓊和納洛酮驟致的停藥步驟之間大約已經經過了 5個藥物半衰期的時間。接下來研究了在CNS 之內表達的5-HT3受體能否改變停藥的嚴重性。在這些實驗中，在將納洛酮施于嗎啡依賴性C57BL6小鼠之前，用昂丹司瓊(或鹽水)進行腦室內(i.e. v.)注射。昂丹司瓊的腦室內施用以劑量依賴性方式深刻地阻斷了納洛酮驟致的跳躍行為(圖3C)。圖3說明選擇性5-HT3受體拮抗劑(昂丹司瓊)的施用減少納洛酮驟致的停藥行為。對于圖3A，用嗎啡在四日期間處理小鼠(C57BL/6J)，然后將其在第五日用鹽水或所示劑量的昂丹司瓊處理，之后評價納洛酮驟致的跳躍行為。昂丹司瓊處理誘導了跳躍行為統計學上顯著的且為劑量依賴性的減少。對于圖3B，在所述四日建立依賴性的實驗方案中每次每兩日一次的嗎啡注射時用鹽水或昂丹司瓊(lmg/kg)處理小鼠(C57BL/6J)。在最后一個劑量之后十八小時，評價納洛酮驟致的跳躍行為。對于圖3C，在評價納洛酮驟致的跳躍行為之前將小鼠(C57BL/6J)用鹽水或所示劑量的昂丹司瓊進行腦室內(i.e. v.)處理。昂丹司瓊處理誘導跳躍行為統計學上顯著的且為劑量依賴性的減少。對于所有實驗每組使用 6-8 只小鼠。數據表示為平均值 +/-SEM。*p < 0. 05，< 0. 01，< 0. 001。對于該實施例，實驗細節可見于實施例9。實施例3昂丹司瓊處理減少嗎啡依賴性相關的痛覺過敏在慢性暴露于阿片樣物質之后見于人和小鼠的自發性痛覺過敏，稱作阿片樣物質誘導的痛覺過敏(Angst, Μ. S.和 J. D. Clark, Anesthesiology, 2006. 104(3) :ρ· 570-587)， 是生理依賴性的另一種量度(Chu, L.F 等，JPain, 2006. 7(1) :ρ. 43-48 ；Kayan, S.等，J Pharmacol Exp Ther, 1971. 177(3) :p. 509-513 ；VonVoigtlander, P. F.禾口 R.A.Lewis，J Pharmacol Methods, 1983. 10(4) :p. 277-282)。在本實驗中，慢性嗎啡處理導致 C57BL/6J 小鼠中的痛覺過敏。對于機械刺激的致敏導致了強烈程度的致敏(Liang，D. Y.等， Anesthesiology, 2006. 104(5) =1054-1062) 昂丹司瓊施用在未經嗎啡處理的對照小鼠中對疼痛敏感性無作用，但是逆轉了在嗎啡戒癮中發生的痛覺過敏(圖4)。綜上所述，通過兩種不同量度這些實驗說明5-HT3受體拮抗劑顯著減少了對嗎啡生理依賴性的嚴重性。圖4說明昂丹司瓊處理減少了嗎啡依賴性相關的痛覺過敏。在四日期間在對嗎啡產生依賴性的小鼠中衡量了選擇性5-HT3拮抗劑昂丹司瓊的作用。作為對嗎啡的生理依賴性的量度，在最后一劑嗎啡的施用之后18小時測量了機械傷害性疼痛致敏，此時為最大傷害性疼痛致敏的時點。在閾值評價之前30分鐘將小鼠用鹽水(對照)或所示劑量的昂丹司瓊處理。昂丹司瓊劑量依賴性地逆轉了由嗎啡停藥造成的機械傷害性疼痛致敏 (mechanical nociceptive sensitization)，但并未改變對照動物中基線傷害性疼痛的閾值，甚至在施用了高于有效逆轉痛覺過敏的昂丹司瓊劑量時亦如此。在這些實驗中使用每組六只小鼠，而數據表示為平均值+/-SEM。**p < 0. 01。該實施例的實驗細節可見于實施例9。實施例4昂丹司瓊阻斷與嗎啡施用相關的條件性位置偏好由于針對5-HT3阻斷和減少生理依賴性體征的陽性發現，將測試延伸至通過使用條件性位置偏好(CPP)來探測阿片樣物質施用的加強性質(reinforcing property)的方案(paradigm)。施以5mg/kg嗎啡并在注射之后25分鐘置于條件化室(conditioning chamber)的小鼠組具有的條件化之前和之后花費在與藥物相關的室中的時間的百分比的平均差異為百分之21. 29(95% CI :16. 82至25. 75 ;p< 0.001)。除了 5mg/kg嗎啡之外還接受lmg/kg昂丹司瓊的小鼠組顯示平均差異為百分之0. 40 (95% CI :-9. 666至10. 47 ；ρ =0. 93)(圖5)。因此昂丹司瓊完全阻斷了與嗎啡施用相關的位置偏好。圖5說明昂丹司瓊阻斷了與嗎啡施用相關的條件性位置偏好。在該圖中，顯示了在條件性位置偏好評價中條件化之前和之后在指定的與藥物相關的室中花費的時間百分比平均值。使用了三組小鼠媒介(n = 15) ；5mg/kg嗎啡(n = 14) ；lmg/kg昂丹司瓊和 5mg/kg 嗎啡(n = 10)。***ρ < 0. 001。該實施例的實驗細節可見于實施例9。實施例5
嗎啡處理對HTR3A mRNA表達具有差示性和腦區特異性作用慢性嗎啡暴露減少關鍵腦干核區(brainstem nuclei)內的Htr3a mRNA表達。腦室內注射實驗說明昂丹司瓊通過在CNS中起作用調節納洛酮誘導的跳躍。此外，在任一 Ht3a相關單元型區段中的所有SNP均未改變其預期的氨基酸序列。許多SNP位于3’和5’ 調節區內，表明其可改變mRNA轉錄或穩定性。因此，CNS Htr3a mRNA表達的差異可導致在納洛酮驟致的停藥的嚴重性方面的品系間差異。為了研究該可能性，衡量了進行或不進行慢性嗎啡處理時在幾個腦區中Htr3a mRNA的表達。測量是對具有不同Htr3a單元型、具有高(C57BL/6J)或低(U9/SvlmJ)嗎啡依賴性的品系進行的。慢性嗎啡處理誘導Htr3a表達的品系和腦區特異性變化(圖6) ；C57BL/6J品系在皮質和腦干組織中展示了 Htr3a mRNA 更劇烈的減少，而^9/SvlmJ品系展示了在小腦中更大的減少。在兩個品系中均觀察到脊髓Htrfa表達大約相同的變化。亦研究了慢性嗎啡暴露是否會在之前發現與對阿片樣物質的生理依賴性相關的特定腦干核區之內改變Htr3a mRNA水平。杏仁核(Costall，B.等，Wiarmacol Biochem Behav,1990. 36(1) :p. 97-104 ；Gulati, A.禾口 H. N. Bhargava，Eur J Pharmacol, 1989. 167(2) :ρ· 185-192)、中縫背核(dorsal raphe) (Costall, B.等，Pharmacol Biochem Behav, 1990. 36(1) :ρ· 97-104 ;Tao，R.，Ζ· Ma，禾口 S. B. Auerbach，J Pharmacol Exp Ther, 1998. 286(1) :p. 481-488)和導水管周圍灰質(Ingram, S. L.等，J Neurosci, 1998. 18(24) p. 10269-10276)為已知調節阿片樣物質依賴性和停藥的體征的腦干核區。將來自這三個腦干區的組織從發生依賴性的C57BL/6J小鼠通過激光捕獲顯微解剖收獲。在慢性嗎啡處理之后所有三個這些腦干核區中的Htr3a mRNA表達顯著減少O至5倍)(圖6)。因此，與計算預測一致，在慢性嗎啡暴露對CNS Htr3a mRNA表達的作用中存在品系特異性差異，而慢性嗎啡暴露在3個與阿片樣物質依賴性相關的腦干核區中減少了 Htr3a mRNA。圖6說明嗎啡處理對Htr3a mRNA表達具有差示性和腦區特異性作用。對于圖6A， 將具有高(C57BL/6J)或低(129Svlm/J)傾向發生嗎啡依賴性的小鼠暴露于鹽水或嗎啡四日。在第五日處死小鼠，解剖所示的腦區，并使用實時qPCR測量Htr3a mRNA表達水平。數據表示為來自對至少每組6只小鼠進行的重復測量的平均值+/-SEM。圖6B說明嗎啡在選定的腦干核區中誘導Ht3a mRNA表達的變化。如上所述用鹽水或嗎啡處理小鼠(C57BL/6J)。然后將小鼠處死，通過激光捕獲顯微解剖分離所示的腦干核區，并分析腦干核區中Ht3a mRNA 的表達。將嗎啡處理的小鼠中Htr3a mRNA水平相對于鹽水處理的動物中的水平標準化。數據顯示為對于來自每組η = 6只小鼠的組織的標準化平均值+/-SEM。**ρ < 0.01。該實施例的實驗細節可見于實施例9。實施例6嗎啡對幾種基因CNS表達的調節幾種其他基因的表達水平作為特異性對照在C57BL/6J和129SvlmJ小鼠中進行了測量。在這兩種品系之間在慢性嗎啡處理之后Kcnj6、C3arl、C5arl或Htr3b mRNA的腦表達水平并無品系間差異。圖7。重要的是，Htrfb基因位于染色體9上Htrfa的鄰接位置， 并編碼形成異多聚性5-HT3受體的蛋白，其與Htr3a同多聚體在生物物理性質上有所不同 (Brady, C. Α.等，Neuropharmacology, 2001. 41 (2) :p. 282-284)。圖7說明嗎啡對幾種基因CNS表達的調節。對于發生高(C57B1/6J)和低(129/SvlmJ)依賴性的品系進行鹽水對比嗎啡處理四日之后收獲腦組織。在該基因調查中，僅編碼5-HT3 5-羥色胺受體的Htrfa基因表達受阿片樣物質調節(ρ < 0. 05)。重要的是，編碼 5-ΗΤ3受體替代形式的鄰接的Htrfb基因的表達不受嗎啡處理改變。在這些實驗中使用每組五只小鼠，且顯示的數據表示為平均值+/-SEM。*ρ < 0. 05(品系間差異)。該實施例的實驗細節可見于實施例9。實施例7嗎啡對腦干5-HT3蛋白水平的調節慢性嗎啡暴露減少5-HT3蛋白表達。進行了 Western印跡分析以確定5-HT3蛋白的變化是否繼發于觀察到的Htr3a mRNA的變化。該分析顯示來自C57BL/6J小鼠腦干的蛋白制備物的5-HT3含量在嗎啡處理之后具有統計學上顯著的減少，而此類變化未在從129/ SvlmJ小鼠制備的制備物中觀察到(圖8)。圖8顯示嗎啡對腦干5-HT3蛋白水平的調節。對于發生高(C57B1/6J)和低(129/ SvlmJ)依賴性的品系進行了鹽水對比嗎啡處理四日之后收獲腦組織。僅在來自C57B1/6J 品系的組織中表現了嗎啡誘導的5-HT3變化。在這些實驗中使用每組五只小鼠，且所顯示的數據表示為平均值+/-SEM。將平均對照小鼠表達設為1。***p< 0.001(對照與嗎啡處理組之間的差異)。該實施例的實驗細節可見于實施例9。實施例8昂丹司瓊預處理對人受試者中急性、納洛酮驟致的停藥應答的作用用昂丹司瓊的預處理減少了人中阿片樣物質停藥的體征。基于鼠類結果，在人受試者中使用供誘導阿片樣物質停藥的實驗方案測試了 5-HT3受體拮抗劑昂丹司瓊的效力 (Compton，P.等，Pharmacol Biochem Behav，2004. 77 (2) :p. 263-268) 對八名健康的男性志愿者進行用安慰劑或昂丹司瓊(8mg)的預處理，然后在靜脈內施用嗎啡并隨后進行納洛酮驟致的停藥。使用充分確立的阿片樣物質停藥的客觀性(客觀性阿片樣物質停藥量表或 00WS，主要結果)和主觀性(主觀性阿片樣物質停藥量表或SOWQ量度評價預處理藥物的作用(Handelsman，L.等，Am J Drug Alcohol Abuse, 1987. 13(3) :ρ· 293-308)。昂丹司瓊預處理引起了高度(substantial) (76.4% ±22. 6)和統計學上顯著(p = 0.0313)的平均 OOWS評分的減少(圖9)。8名受試者中的七名發生了阿片樣物質停藥的客觀體征，而昂丹司瓊預處理在所有七名受影響的個體中減少了這些體征。OOffS評分是十三個生理學上可觀察的體征的復合量度。志愿者表現出了 13個測量的體征中的12個，而昂丹司瓊預處理減少所有12個這些單個體征，表明廣譜作用(圖9)。與之相對，主觀癥狀(SOWS)僅有非常小的平均值減少，并未達到統計學顯著性(4. 1% 士62. 5，ρ > 0. 05，圖10)。圖9顯示昂丹司瓊預處理在人受試者中對急性、納洛酮驟致的停藥應答的作用。 在8個受試者中靜脈內(IV)施用嗎啡(10mg/70kg)之前30分鐘靜脈內(IV)施用8mg昂丹司瓊或安慰劑(正常鹽水)。然后在嗎啡施用之后120分鐘誘導納洛酮(10mg/70kg)驟致的停藥。在圖9A中，顯示了鹽水或昂丹司瓊預處理之后對于每個受試者在納洛酮驟致的阿片樣物質停藥之后的復合OOWS評分。基于用昂丹司瓊和安慰劑預處理之后OOWS評分中的差異的符號秩檢驗計算出P-值=0. 0313。在圖9B中，顯示了對昂丹司瓊預處理的OOWS 亞分類應答。OOWS量表由十三個生理學上可觀察的體征組成，其在觀察期間評為存在(1)或不存在(0)。顯示了昂丹司瓊或安慰劑預處理之后遭受每種所示的納洛酮驟致的停藥體征的志愿者的百分比。圖10顯示了昂丹司瓊預處理對人受試者中急性、納洛酮驟致的主觀阿片停藥量表(SOWS)應答的作用。在8個受試者中靜脈內施用嗎啡(10mg/70kg)之前30分鐘靜脈內施用8mg昂丹司瓊或安慰劑(生理鹽水)。然后在嗎啡施用之后120分鐘誘導納洛酮 (10mg/70kg)驟致的阿片樣物質停藥。在圖IOA中，顯示了對于每個接受鹽水或昂丹司瓊預處理的受試者在納洛酮驟致的阿片樣物質停藥之后的復合SOWS評分。基于用昂丹司瓊和安慰劑預處理之后SOWS評分中的差異的符號秩檢驗計算出ρ-值=0. 5625。在圖IOB中， 顯示了在人中對昂丹司瓊預處理的SOWS亞分類應答。SOWS評分由以0至4的尺度(0=完全沒有，1 =略微，2 =中等，3 =較多，4 =極多)評級的十六個主觀癥狀組成，基于受試者在測試時點的體驗。顯示了昂丹司瓊或安慰劑預處理之后遭受每種所示的納洛酮驟致的停藥癥狀的志愿者的評分平均值。該實施例的實驗細節可見于實施例9。實施例9實施例1-8的實驗細節動物所有動物實驗是使用經化81行11衍01^1 Animal Care and Use Committee批準的實驗方案進行的。與 Guide for the Care and Use of Laboratory Animals—同編纂的 ^ ! ' nTfflil National Academy of Sciences · |。來自近交小鼠品系的雄性小鼠(U9/SvlmJ、A/HeJ、A/J、AKR/J、B10.D2_H2/oSNJ、 BALB/cByJ、BALB/cJ、BUB/BnJ、C3H/HeJ、C57BL/6J、DBA/2J、FVB/NJ、LP/J, LG/J, MRL/MpJ、 NZB/BinJ, NZW/LaCJ、SM/J)是從 Jackson Labs (Bar Harbor, ME)在 7-8 周齡獲得的，并在動物護理設施中棲息10日以供用于實驗之前的順應。將小鼠維持在無病原體的條件下，并向其任意提供食物和水，并給予12:1 光暗周期。行為測定嗎啡處理在基線傷害性疼痛測試之后，將嗎啡(Sigma Chemical, St. Louis, MO) 在50-100 μ 1體積的0.9% NaCl中在第1日每日兩次10mg/kg，在第2-3日20mg/kg，而在第4日每日兩次40mg/kg皮下施于小鼠，其類似于之前用于生成阿片樣物質誘導的痛覺過敏(OIH)、耐受和依賴性的實驗方案(Liang, D. Y. ^ Pain, 2006. 121(3) :p. 232-240 ； Liang, D. Y.等，Pharmacogenet Genomics, 2006. 16(11) :ρ· 825-835. Liang, D. Y.等， Anesthesiology,2006. 104(5) :ρ·1054—1062)。驟致的停藥對于依賴性的確定，在最后一劑嗎啡之后18小時評價小鼠，此時自發性依賴性相關痛覺過敏為最大(Lin, R.J.等，Oncogene, 2001. 20(49) :p. 7204-7215)。 將50 μ 1 NaCl中的10mg/kg納洛酮(Sigma Chemical)如前所述進行皮下(s. c.)注射 (Kest, B.等，Pharmacol Biochem Behav,2002. 73(4) :p. 821-828 ；Liang, D. Y.等，Pain, 2006. 121(3) :p. 232-240)。在納洛酮施用之后，將小鼠置于透明塑料筒(直徑10cm，高 40cm)中，并對之后的15分鐘內跳躍次數進行計數。納洛酮驟致的跳躍行為是在近交小鼠品系中觀察到的反映對阿片樣物質的生理依賴性的強烈應答(Kest，B.等，Neuroscience 2002. 115(2) :463-469)。
在一些實驗中，施用了選擇性5-HT3拮抗劑昂丹司瓊(Sigma)。對于系統性施用，將ΙΟΟμΙ體積的0.9% NaCl中的昂丹司瓊皮下注射于一些組的小鼠。該藥物或者以 lmg/kg的劑量在慢性施用方案過程中與每一劑嗎啡一同給予，或者在依賴性或傷害性疼痛測試之前30分鐘以多種劑量給予一次。對于腦室內注射施用，將小鼠用吸入的異氟烷短暫麻醉。使用之前描述的方法(Pedigo，N. W.等 J Pharmacol Exp Ther, 1975. 193(3) p. 845-852)使用30規格1/2英寸針頭(30 gauge 1/2 inch needle)穿刺顱骨并進入腦室。一旦插入，將5μ1注射液(injectate)使用微注射器緩慢施用，并在注射之后20分鐘之內使用該動物。阿片樣物質依賴性相關痛覺過敏機械異常性疼痛是使用尼龍von Frey細絲依照 Chaplan 等(Chaplan，S. R.等，J Neurosci Methods, 1994. 53(1) :ρ· 55-63)所描述的“上下(up-down) ” 算法如前所述(Liang, D. Y.等，Anesthesiology, 2006. 104(5) P. 1054-1062 ；Li, X 等，Brain Res Mol Brain Res, 2001. 86(1-2) :ρ· 56-62)進行測定的。 在這些實驗中，將小鼠置于透明圓柱形塑料筒中的線網平臺之上。在順應15分鐘之后， 將剛度順次漸增的纖維施于一只后爪的跖面，向上按壓以導致纖維的略微彎曲，并保持該位置5秒鐘。從該纖維收回后爪算作應答。當未獲得應答時，將系列中下一個最具剛度的纖維施于同一只爪。如果獲得應答，則施以具有較小剛度的纖維。如此方式繼續測試直至在第一根導致收回應答的纖維之后施用了 4根纖維，從而允許對機械收回閾值進行估計(Poree, L. R.等，Anesth Analg, 1998. 87(4) :ρ. 941-948)。該數據擬合算法允許使用參數統計以供分析。該測定法對于檢測低至0.02g的機械閾值足夠敏感(Liang，D. Y.等， Anesthesiology,2006. 104(5) :ρ·1054—1062)。條件性位置偏好(CPP)為了評價對嗎啡依賴性的易患性，以及昂丹司瓊對此種依賴性的后續作用，采用了反平衡(counter balanced)條件性位置偏好(CPP)方案 (Bardo, Μ. Τ. φ Neurosci Biobehav Rev 1995. 19(1) :39-51 ；Reid, L. D. φ Pharmacol Biochem Behav 1989. 33(4) :765-775)。CPP 實驗是使用 Place Preference System (MED Associates Inc.，St. Albans, VT)進行的，其由三個室組成供主動關聯(active association)的兩個外側的室和一個中間的中立室。一個關聯室是由白色不透明塑料壁與金屬棒制成的底部構成的，而另一個室是由黑色不透明塑料壁與金屬網底部組成的。較小的中間中立室是由灰色不透明的塑料壁和底部組成的。較小的中間中立室是由灰色不透明的塑料壁和底部組成的。實驗是在具有均一光照( 20勒克斯)的暗淡照明的房間中進行的。位置偏好裝置配置有運動光感器(motion photo-sensor)，并通過執行MED PC軟件 (MED Associates Inc, VT)的計算機記錄數據。在所有實驗中使用C57B1/6J小鼠(8至12 周齡)，將其在光期間的后半部分(13:00-18:00小時)期間取出。在第0日，使小鼠順應測試室，并記錄其在每個室中花費的時間(條件化前報道)。排除任何在任一關聯室中花費多于75 %時間的小鼠。在翌日，將每只小鼠隨機分至對照或藥物組，并以反平衡方式分配至白色或黑色關聯室(每組n= 10-1 。在第1、3和5日，藥物組接受腹膜內(i.p.)注射藥物媒介(0. 9%鹽水)，5mg/kg嗎啡或lmg/kg昂丹司瓊加上5mg/kg嗎啡(分別注射)。在注射之后二十五分鐘，將每只小鼠置于其分配的關聯室25分鐘，阻止其進入另一個室。在第2、4和6日，小鼠接受鹽水注射，并在25分鐘之后置于相反的室。在第7日，將小鼠置于位置偏好裝置的中間的中立室，允許其自由進入另外兩個室，并評價其在每個室所花費的時間長度(條件化后報道)。相對于在兩個關聯室中花費的總時間計算在每個關聯室花費的時間的百分比。基于單元型的計算遺傳作圖對表型數據基于單元型的計算遺傳分析是如前所述進行的(Wang，J.等， Trends Genet, 2005. 21 (9) :p. 526-532 ；Liang, D. Y.等，Anesthesiology, 2006. 104(5) p. 1054-1062 ；Guo, Y.等，Nat Biotechnol，2006. 24 (5) :p. 531-536 ；Liang, D. Y.等，Behav Brain Res, 2007. 181(1) :p. 118-126).近來已經將該技術用于鑒定與多種不同的鼠類表型性狀包括阿片樣物質麻醉藥藥物應答相關的基因(Liang，D. Y.等，.I^ain，2006. 121 (3) p. 232-240 ；Liang, D. Y.等，Pharmacogenet Genomics, 2006. 16(11) :ρ· 825-835 ；Liang, D. Y.等，Anesthesiology, 2006. 104(5) :p. 1054-1062 ；Smith, S. B.等，Pharmacogenet Genomics, 2008. 18 (3) :p. 231-241)。簡言之，分析來自多個近交品系的等位基因數據，并構建小鼠基因組的單元型區段圖。僅有限數量的單元型——通常為2、3或4——存在于單元型區段之內。該分析鑒定了其中聚集于區段之內的單元型品系與所分析的近交品系中的表型數據分布相關聯的單元型區段。為了做到這一點，使用ANOVA如前所述計算了評價每個區段之內的遺傳變異可導致所述近交品系中所觀察到的表型分布的可能性的P-值(Wang， J.等，Trends Genet, 2005. 21 (9) :p. 526-532 ；Liao, G.等，Science，2004. 306 (5696): p. 690-695)。表型數據是使用對于每個品系的平均值來衡量的，所述平均值是通過每個品系評價8只小鼠獲得的。然后基于計算的ρ-值對單元型區段進行評級。當進行該計算分析時，單元型圖具有從表征自19個近交品系，覆蓋沈09個基因的215155個單核苷酸多態性(SNP)生成的5694個單元型區段。根據該分析，依照經驗供進一步分析而選取的候選單元型區段具有最佳P-值。基因表達分析通過(X)2窒息在特定時點處死小鼠。將整個腦部整塊地從顱骨解剖出來，并通過擠壓來收獲脊髓。使用低倍雙目鏡放大，在冰冷的表面解剖組織。將腦組織分為皮質、 小腦和腦干。然后將經解剖的組織在液氮中迅速凍結，并儲藏于-80°C直至使用。總RNA 是使用RNeasy Mini Kit(Qiagen, Valencia, CA)依照生產商的指示進行分離的，其純度和濃度如前所述對于腦和脊髓樣品通過分光光度法確定(Li，X.等，J Neurosci Res, 2004. 78(4) :p. 533-541)。從總 RNA使用隨機六聚體引發和 First Strand cDNA Synthesis Kit(Invitrogen, Carlsbad, CA)合成 cDNA。簡言之，將 1 μ g 總 RNA 與 4 μ 1 IOx RT 緩沖液，8μ1 25mM MgC12,4y 1 0. IM DTT，1 μ 1 RNasin,2y 1 SSII (50u/μ 1)，5 μ 1 六聚體混合，用不含RNase的水加至40 μ 1。然后在42°C進行溫育60分鐘，接著在70°C進行熱失活。最終將Ιμ RNase H添加至每個反應，并在37°C溫育20分鐘以降解RNA。對于實時定量PCR，反應是在4μ 1的體積中使用Sybr Green I主試劑盒(PE applied Biosystems, Foster City, CA)進行的。簡言之，將2μ 1的2x sybr綠和引物的混合物與2μ 1稀釋的 cDNA模板加載于每個孔中。在此之后，將8μ1礦物油加載至每個孔中以阻止溶液喪失。 使用ABI prism 7900HT系統，使用下述參數進行PCR :52°C，5分鐘一95°C，10分鐘，然后 [95°C，30s —60°C，60s]進行40個循環。將樣品以三次重復進行分析。實施解鏈曲線以記錄單產物形成，而瓊脂糖電泳確證適當的產物大小。使用18s RNA作為內部對照。18s引物購自Ambion (Austin，TX)。在嗎啡處理樣品對比對照樣品中Htr3a的表達是使用Δ Δ Ct方法(Liang, D.等，Neuroscience，2003. 121(4) :ρ· 999-1005)分析的。使用了之前描述的對CNS 組織進行 Laser Capture Microdissection(LCM)的方法(Li，X.等，J Neurosci Res, 2004. 78(4) :p. 533-541)。在 CO2 窒息之后對小鼠用 IOcc冰冷的0.9% NaCl進行心內灌注，然后進行腦部收獲。迅速解剖出腦干，將其包埋于OCT介質，并儲藏于-80°C直至切片。稍后，使用低溫恒溫器切出15μΜ的切片，將其置于載玻片上，并藉由乙醇和二甲苯迅速脫水。每個載玻片含有約6個切片。然后將所述載玻片直接送至PixCell LCM裝置(Arcturus, Mountain View, CA)，其具有15 μ m激光點直徑(laser spot diameter)，40mff的功率和500微秒的脈沖期間以將組織轉移至CapSure 基質(Arcturus)。直至80-90 %的表面含有轉移的組織時使用各個封蓋(cap)。從杏仁核、中縫背核和導水管周圍灰質核收獲組織，使用標準的大腦解剖圖以指導該過程。使用 RiboAmp (Arcturus) RNA擴增試劑盒依照生產商的指示提取RNA，然后進行mRNA擴增。激光捕獲的RNA的擴增明確而非歪曲了樣品間的差異(Feldman, A. L.等，Biotechniques, 2002. 33(4) :ρ· 906-12,914)。使用 RiboAmp RNA 擴增試劑盒(Arcturus)依照生產商的指示進行單一一輪擴增來實施該過程，而通過吸光度分光光度法定量物質的量，然后對其使用如上所述的隨機六聚體引物進行逆轉錄。然后將擴增的mRNA用于基于如上所述實時PCR 的定量。如前所述進行了針對5-HT3受體蛋白的Wfestern印跡(Liang，D. Y.和J. D. Clark， Neurosci Lett, 2004. 365(1) :ρ· 73-77)。簡言之，將來自特定CNS區的組織在含有蛋白酶的緩沖液中勻漿，并在丙烯酰胺凝膠上運行分離。在轉移之后，使用兔多克隆抗5-ΗΤ3抗體 (abeam, Cambridge, ΜΑ)以1 500稀釋探測膜。然后對膜進行剝除抗體(strip)，并就肌動蛋白豐度重新進行探測，從而允許進行標準化。人受試者，研究設計和步驟如前所述對八個健康的男性志愿者在兩個不同的情況下使用隨機化的雙盲安慰劑對照的交叉研究設計進行有或無昂丹司瓊預處理的急性驟致的麻醉藥停藥實驗方案 (Compton, P.等，Pharmacol Biochem Behav,2004. 77(2) :ρ· 263-268)。對于每個個體受試者的測試期間之間相隔至少七日。由于月經周期對阿片樣物質應答的調節而在該研究中排除女性志愿者(Hoehe, Μ.，Psychoneuroendocrinology, 1988. 13(4) :ρ· 339-344)。人體實驗方案經 hstitutional Review Board (Stanford University)批準。在研究招募之前，所有志愿者提供了書面同意，且該研究登記于clinicaltrials. gov數據庫(標識符 NCT00661674)。所有的研究期間是由不知內情的(blinded)研究助理(ND)進行，并由知悉內情的醫師(LC)監督，所述醫師在整個研究過程中施用研究藥物，并監視心率、血壓和動脈氧合作用。在確立靜脈內聯系(access)之后和在施用研究藥物之前，完成了主觀阿片樣物質停藥量表(S0WQ和客觀阿片樣物質停藥量表(00WQ，如最初由Handelsman等所述 (Hande lsman, L.等，.Am JDrug Alcohol Abuse, 1987. 13(3) :p. 293-308) 由相同的不知內情的研究助理(ND)獲得所有的00WS測量。將8mg昂丹司瓊(Bedford Laboratories, Bedford, OH)或安慰劑(0.9%鹽水溶液，Hospira Inc.，Lake Forest, IL)以雙盲的方式以靜脈內推注(IV bolus)施用。三十分鐘之后，將10mg/70kg嗎啡(Baxter Healthcare Corp. ,Deerfield,IL)在10分鐘之內施用。患者留在實驗室接受觀察105分鐘，并在該時間段內任意給予其音樂或錄像娛樂，以及不含咖啡因的餐點或零食。在105分鐘之后，重新評價患者的生命體征和OOWS及SOWS。在靜脈內嗎啡施用之后120分鐘時，將10mg/70kg的納洛酮(Hospira Inc. ,Lake Forest, IL)以靜脈內推注向受試者施用。在納洛酮施用之后五分鐘和十五分鐘之后檢查(administer)生命體征、SOWS和00WS。統計學分析除非另行指出，所有數據表示為平均值+/-SEM。動物行為數據使用具有Tukey 因果關系(post-hoc)檢驗的單向或雙向ANOVA進行分析，或對于條件性位置偏好數據使用具有t檢驗的。對安慰劑和昂丹司瓊處理組之間作為目標的結果測量使用配對t檢驗和Wilcoxon Signed Rank檢驗(當適當時)進行比較。正態分布是使用QQ作圖和 Kolmogorov-Smrinov檢驗確定的。用SAS 9. 1統計學包(Cary，IL)進行分析，其中ρ < 0. 05 視為統計學上顯著。實施例105-ΗΤ3拮抗劑和抗組胺藥的組合用于治療麻醉藥停藥癥狀在這些研究中，將帕洛諾司瓊(5-ΗΤ3拮抗劑)單獨或與臨床上可獲得的抗組胺藥 (羥嗪)組合施于人志愿者。如圖11所示，用帕洛諾司瓊(0. 75mg IV)的單獨處理在12個男性志愿者中相對于安慰劑對照減少了納洛酮誘導的停藥癥狀(P <0.01)。然而，5-HT3 拮抗劑和抗組胺藥(IOOmg PO羥嗪(經口攝取))的組合(兩者均以平均臨床劑量施用)， 導致停藥的客觀停藥體征非常深刻的減少。值得注意的是，由組合療法取得的減少顯著優于由帕洛諾司瓊單獨施用所致(P < 0. 05)。這些數據表明藥物的協同組合在人志愿者中對于減輕麻醉藥物停藥癥狀具有增加的效力。盡管已在本文中顯示和描述了本發明的優選實施方案，對于本領域技術人員顯而易見此類實施方案僅作為示例提供。本領域技術人員此時可想到多種變體、變化和替代，而不背離本發明。應理解的是對于本文中所述的本發明的實施方案的多種替代方案可用于實踐本發明。其旨在使所附權利要求限定本發明的范圍，且這些權利要求及其等同方案范圍內的方法和結構由此得以涵蓋。
權利要求
1.一種預防或治療受試者中與麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的方法， 包括向所述受試者施用調節5-HT3受體的藥劑。
2.一種預防或治療受試者中與麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的方法， 由向所述受試者施用調節5-HT3受體的藥劑組成。
3.一種預防或治療受試者中與麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的方法， 基本上由向所述受試者施用調節5-HT3受體的藥劑組成。
4.權利要求1、2或3的方法，其中所述受試者是人。
5.權利要求1、2或3的方法，其中所述麻醉藥是嗎啡。
6.權利要求1、2或3的方法，其中所述藥劑是5-HT3受體拮抗劑。
7.權利要求6的方法，其中所述藥劑是昂丹司瓊或帕洛諾司瓊。
8.權利要求1、2或3的方法，其中將所述藥劑在向所述受試者施用阿片樣物質拮抗劑之前向所述受試者施用。
9.權利要求1、2或3的方法，其中將所述藥劑在向所述受試者施用所述麻醉藥之前向所述受試者施用。
10.權利要求1、2或3的方法，其中將所述藥劑在向所述受試者施用所述麻醉藥之后向所述受試者施用。
11.權利要求1、2或3的方法，其中將所述藥劑與所述麻醉藥共同施用于所述受試者。
12.權利要求1、2或3的方法，其中所述藥劑為高至16mg的昂丹司瓊或高至1.5mg的帕洛諾司瓊。
13.一種預防或治療受試者中與麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的方法，包括向所述受試者施用藥物組合物，所述藥物組合物包含麻醉藥和減少與所述麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的藥劑。
14.一種預防或治療受試者中與麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的方法，包括向所述受試者施用藥物組合物，所述藥物組合物由麻醉藥和減少與所述麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的藥劑組成。
15.一種預防或治療受試者中與麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的方法，包括向所述受試者施用藥物組合物，所述藥物組合物基本上由麻醉藥和減少與所述麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的藥劑組成。
16.權利要求13、14或15的方法，其中所述受試者是人。
17.權利要求13、14或15的方法，其中所述麻醉藥是嗎啡。
18.權利要求13、14或15的方法，其中所述藥劑調節5-HT3受體。
19.權利要求18的方法，其中所述藥劑是5-HT3受體拮抗劑。
20.權利要求19的方法，其中所述藥劑是昂丹司瓊或帕洛諾司瓊。
21.權利要求13、14或15的方法，其中所述麻醉藥是嗎啡而所述藥劑是昂丹司瓊或帕洛諾司瓊。
22.權利要求13、14或15的方法，其中所述麻醉藥為高至16mg的嗎啡并且所述藥劑為高至16mg的昂丹司瓊或高至1. 5mg的帕洛諾司瓊。
23.一種治療受試者中對麻醉藥成癮的方法，包括向所述受試者施用調節5-HT3受體的藥劑。
24.權利要求21的方法，其中所述受試者是人。
25.權利要求21的方法，其中所述麻醉藥是嗎啡。
26.權利要求21的方法，其中所述藥劑是5-HT3受體拮抗劑。
27.權利要求沈的方法，其中所述藥劑是昂丹司瓊或帕洛諾司瓊。
28.一種藥物組合物，其包含麻醉藥和減少與所述麻醉藥使用相關的生理依賴性和/ 或停藥癥狀的藥劑。
29.一種藥物組合物，其由麻醉藥和減少與所述麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的藥劑組成。
30.一種藥物組合物，其基本上由麻醉藥和減少與所述麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的藥劑組成。
31.權利要求觀、四或30的組合物，其中所述麻醉藥是嗎啡。
32.權利要求觀、四或30的組合物，其中所述藥劑調節5-HT3受體。
33.權利要求觀、四或30的組合物，其中所述藥劑是5-HT3拮抗劑。
34.權利要求觀、四或30的組合物，其中所述藥劑是昂丹司瓊或帕洛諾司瓊。
35.一種治療或預防受試者中與麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的方法，包括向所述受試者施用調節5-HT3受體的藥劑和第二藥劑。
36.一種治療或預防受試者中與麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的方法，由向所述受試者施用調節5-HT3受體的藥劑和第二藥劑組成。
37.一種治療或預防受試者中與麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的方法，基本上由向所述受試者施用調節5-HT3受體的藥劑和第二藥劑組成。
38.權利要求35、36或37的方法，其中所述受試者是人。
39.權利要求35、36或37的方法，其中所述麻醉藥是嗎啡。
40.權利要求35、36或37的方法，其中所述調節5-HT3受體的藥劑是5-HT3受體拮抗劑。
41.權利要求40的方法，其中所述5-HT3受體拮抗劑是昂丹司瓊或帕洛諾司瓊。
42.權利要求35、36或37的方法，其中所述第二藥劑是止吐藥。
43.權利要求42的方法，其中所述止吐藥是抗組胺藥。
44.權利要求43的方法，其中所述抗組胺藥是羥嗪。
45.權利要求35、36或37的方法，其中所述調節5-HT3受體的藥劑和所述第二藥劑在向受試者施用麻醉藥之前施用。
46.權利要求35、36或37的方法，其中所述調節5-HT3受體的藥劑和所述第二藥劑在向受試者施用麻醉藥之后施用。
47.權利要求35、36或37的方法，其中所述調節5-HT3受體的藥劑和所述第二藥劑與麻醉藥共同施用。
48.一種藥物組合物，其包含麻醉藥和至少兩種減少與所述麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的藥劑。
49.權利要求48的組合物，其中一種藥劑包含5-HT3受體調節劑。
50.權利要求49的組合物，其中所述5-HT3受體調節劑是5-HT3拮抗劑。
51.權利要求48的組合物，其中一種藥劑是抗組胺藥。
52.權利要求49的組合物，其中所述5-HT3受體調節劑是昂丹司瓊或帕洛諾司瓊，而另一種藥劑是羥嗪。
53.權利要求49的組合物，其中所述麻醉藥是嗎啡。
54.權利要求49的組合物，其中所述麻醉藥是嗎啡，所述5-HT3受體調節劑是昂丹司瓊或帕洛諾司瓊，而另一種藥劑是羥嗪。
55.權利要求49的組合物，其中所述麻醉藥是高至20mg的嗎啡，所述5-HT3受體調節劑是高至1. 5mg的帕洛諾司瓊，而另一種藥劑是高至200mg的羥嗪。
56.一種藥物組合物，其由麻醉藥和兩種減少與所述麻醉藥使用相關的生理依賴性和 /或停藥癥狀的藥劑組成。
57.一種藥物組合物，其基本上由麻醉藥和兩種減少與所述麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥癥狀的藥劑組成。
58.權利要求56或57的組合物，其中一種藥劑是調節5-HT3受體的藥劑。
59.權利要求56或57的組合物，其中一種藥劑是止吐藥。
60.權利要求56或57的組合物，其中兩種藥劑均為止吐藥。
61.權利要求56或57的組合物，其中一種藥劑是抗組胺藥。
62.權利要求56或57的組合物，其中所述麻醉藥是嗎啡。
63.權利要求56或57的組合物，其中一種藥劑是5-HT3受體拮抗劑而另一種藥劑是抗組胺藥。
64.權利要求56或57的組合物，其中一種藥劑是昂丹司瓊或帕洛諾司瓊，而另一種藥劑是羥嗪。
65.權利要求56或57的組合物，其中所述麻醉藥是嗎啡，一種藥劑是昂丹司瓊或帕洛諾司瓊，而另一種藥劑是羥嗪。
66.權利要求56或57的組合物，其中所述麻醉藥是高至20mg的嗎啡，一種藥劑是高至 1. 5mg的帕洛諾司瓊，而另一種以及是高至200mg的羥嗪。
全文摘要
本發明提供了預防或治療與麻醉藥使用相關的生理依賴性和/或停藥的方法和藥物組合物，特別是通過調節5-HT3受體。在小鼠中使用計算遺傳方法，鑒定出了在小鼠和人之間保守的基因作為嗎啡生理依賴性的調節劑的候選。發現調節5-HT3受體的化合物的施用在小鼠和人中控制嗎啡停藥。
文檔編號C07K14/435GK102307895SQ200980156104
公開日2012年1月4日 申請日期2009年12月4日 優先權日2008年12月4日
發明者加里.佩爾茨, 勞倫斯.丘, 戴維.克拉克 申請人:里蘭斯坦福初級大學理事會