專利名稱：一種氮雜環六肽或其鹽的純化方法
技術領域：
本發明涉及有機化學領域，尤其涉及一種如式1所示的氮雜環六肽或其鹽的純化方法。
背景技術：
由于侵入性醫療程序和廣譜抗生素的廣泛使用，以及癌癥和器官移植患者的化療，惡性血液病，和艾滋病所導致的免疫缺陷的患者數量的急劇增加，使得嚴重和威脅生命的真菌感染在過去的幾十年顯著增加。由于毒性，藥物相互作用和耐受性使為數不多的抗菌藥的使用受到限制。1974年，人們發現了棘球白素類的化合物具有良好的抗菌活性。其作用機理為 通過阻滯病原真菌β _(1，3)-D-葡聚糖的合成，從而阻礙病原真菌的細胞壁的合成，起到抗真菌效果。直至2001年，卡泊芬凈正式得到美國FDA的批準上市，人們對抗真菌的藥物的研究得到了突破性的進展。卡泊芬凈是一個作用位點獨特，廣譜且低毒的藥物，其最初由默克公司作為廣譜抗真菌/抗肺囊蟲病藥物開發而得，化學結構如式1所示。1994年，歐洲專利EP0620232公開了以棘白菌素Btl為原料的卡泊芬凈的合成和純化方法。隨后美國專利US5552521繼續公開了改進了的卡泊芬凈合成純化方法。兩篇專利報道的有關中間體和純品的純化方法均采用C18硅膠制備柱進行柱層析分離純化，收集液采用冷凍干燥的方法，但是，在中間體和成品的純化和干燥過程中采用C18硅膠柱和冷凍干燥，不僅使得工藝本身的操作難度增大，能耗和對設備要求也都非常高，而且對設備的損壞非常嚴重，并無法規模化生產。因此，本領域迫切需要提供一種新的如式1所示的氮雜環六肽或其鹽的純化方法。
發明內容
本發明旨在提供一種新的如式1所示的氮雜環六肽或其鹽的純化方法。在本發明的第一方面，提供了一種如式1所示化合物的純化方法，所述的方法包括步驟(1)將化合物1的粗品上樣至大孔吸附樹脂；(2)用水溶液、有機溶劑、或有機溶劑與水的混合溶液洗滌大孔吸附樹脂；(3)用水溶液、有機溶劑、或有機溶劑與水的混合溶液進行洗脫，得到純化的如式 1所示化合物；
權利要求
1.一種如式1所示化合物的純化方法，其特征在于，所述的方法包括步驟(1)將化合物1的粗品上樣至大孔吸附樹脂；(2)用水溶液、有機溶劑、或有機溶劑與水的混合溶液洗滌大孔吸附樹脂；(3)用水溶液、有機溶劑、或有機溶劑與水的混合溶液進行洗脫，得到純化的如式1所示化合物；
2.如權利要求1所述的純化方法，其特征在于，所述的大孔吸附樹脂選自由苯乙烯與二乙烯苯聚合而成的非極性的芳香吸附樹脂；或具有甲基丙烯酸酯單元結構的中等極性的甲基丙烯酸吸附樹脂。
3.如權利要求2所述的純化方法，其特征在于，所述的大孔吸附樹脂選自下述樹脂的一種或一種以上XAD-1、XAD-2、XAD-3、XAD-4、XAD-5、XAD-16、XAD-16HP ；或下述樹脂的一種或一種以上HP-10、HP-20、HP-20ss、HP-21、HP-30、HP-40、HP-50、SP-825、SP-850、 SP-70、SP-700、SP-207 ；或下述樹脂的一種或一種以上XAD_6、XAD-7、XAD-7HP、XAD-8 ；或是 HP-2MG。
4.如權利要求1所述的純化方法，其特征在于，所述有機溶劑選自C1-C4醇、C1-C4酮、 乙腈或四氫呋喃。
5.如權利要求4所述的純化方法，其特征在于，所述C1-C4醇選自下述的一種或一種以上甲醇、乙醇、丙醇、丁醇；所述C1-C4酮選自下述的一種或一種以上丙酮、丁酮。
6.如權利要求1所述的純化方法，其特征在于，所述水溶液、有機溶劑、或有機溶劑與水的混合溶液pH彡7。
7.如權利要求1所述的純化方法，其特征在于，步驟(3)中使用水溶液、有機溶劑、或有機溶劑與水的混合溶液進行洗脫時有機溶劑濃度)由低到高分梯度進行洗脫。
8.如權利要求1-7任一所述的純化方法，其特征在于，所述步驟(3)后還包括步驟(4)將純化的如式1所示化合物進行結晶得到純度大于99%的如式1所示化合物。
9.一種如權利要求8所述的純化方法得到的純度大于99%的如式1所示化合物。
10.一種如權利要求9所述的純度大于99%的如式1所示化合物的晶體，其X-射線粉末衍射(XRPD)圖上在下述2 θ衍射角有特征峰2. 940士0.2°，5. 061 士0.2°， 5. 880士0. 2° 和 8. 960士0. 2°。
11.如權利要求10所述的純度大于99%的如式1所示化合物的晶體，其X-射線粉末衍射(XRPD)圖上在下述2Θ衍射角還有特征峰6.661 士 0.2°，10.299 士 0.2°和 17. 900士0.2°。
12.如權利要求10所述的純度大于99%的如式1所示化合物的晶體，其特征在于，所述的化合物晶體具有如圖5所示的紅外光譜圖。
13.如權利要求10所述的純度大于99%的如式1所示化合物的晶體，其特征在于，所述化合物晶體的差示掃描量熱法圖(DSC)上140-146°C有最大吸熱峰。
全文摘要
本發明提供了一種如式1所示化合物的純化方法，所述的方法包括步驟(1)將化合物1的粗品上樣至大孔吸附樹脂；(2)用水溶液、有機溶劑、或有機溶劑與水的混合溶液洗滌大孔吸附樹脂；(3)用水溶液、有機溶劑、或有機溶劑與水的混合溶液進行洗脫，得到純化的如式1所示化合物。
文檔編號C07K7/56GK102219832SQ20101014700
公開日2011年10月19日 申請日期2010年4月15日 優先權日2010年4月15日
發明者卓忠浩, 唐志軍, 季曉銘, 李明, 許天惠, 高霄梁 申請人:上海天偉生物制藥有限公司