專利名稱：三種ptp1b抑制劑及其合成和應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及生物醫藥，具體地說是三種溴代化合物4，5-二 42，3-二溴-4， 5-二甲氧基苯甲基)-1，2-二甲氧基苯、3-溴-4，5-二 42，3-二溴-4，5-二甲氧基 苯甲基)-1，2-二甲氧基苯、3-溴-4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二羥基苯甲基)_1， 2-二苯酚及其化學全合成方法、藥理活性及藥學用途。上述化合物及其衍生物作為胰島 素增敏劑，可用于治療胰島素抵抗類2型糖尿病。
背景技術：
糖尿病(Diabetes Mellitus, DM)是一種慢性內分泌代謝疾病，目前用于治療2型 糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM的藥物主要有雙胍類、磺脲類、α -糖苷酶抑制劑和噻唑烷二酮類等，由于它們多是針對病癥而不是針對病因分子靶點藥物的設計，因 而存在各種弊端。因此，市場急需安全有效、價格合理且能長期安全服用的降糖藥物。
胰島素抵抗是T2DM發病的關鍵因素，有證據證實抑制蛋白酪氨酸磷酯酶 IB (Protein tyrosine phosphatase IB, PTP1B)成為胰島素抵抗2型糖尿病治療的新方法。 PTPlB在胰島素信號轉導通路中起著重要的負調控作用。研究證實，在胰島素敏感細胞 中應用PTPlB抑制劑可使胰島素受體及其底物磷酸化水平升高，促進葡萄糖轉運子易位 及增加葡萄糖的攝取等，PTPlB抑制劑起到了胰島素類似物和胰島素增敏劑的作用。敲 除PTPlB基因或用反義核苷酸(ASO)抑制體內PTPlB蛋白及mRNA的表達，不僅可以 顯著提高受試小鼠對胰島素的敏感性，而且能夠明顯降低肥胖癥的患者幾率。Gold-stein 研究表明，胰島素抵抗患者的胰島素靶組織中PTPlB和LARPTP表達增加，這兩種PTP 的表達增加能阻斷胰島素受體酪氨酸的激活和胰島素的信號轉導。P387L是PTPlB的一 種錯義突變，Echwald等證實2型糖尿病患者中，該基因突變頻率為1.4%，而正常對照 組僅為0.5%，故認為這一變異與2型糖尿病有關。采用PTPlB反義寡核苷酸處理糖尿 病型小鼠(ob/ob小鼠)，抑制其PTPlB表達，發現在肝、脂肪和骨骼肌肉內PTPlB的表 達下調時，ob/ob小鼠血糖恢復正常，與糖代謝有關的各項指標都趨于正常，胰島素鉗夾 實驗表明，糖尿病模型小鼠的肝和外周組織對胰島素敏感性增強。這些結果證實PTPlB 在胰島素信號轉導中的負調控作用，它的活性增高，可能是發生胰島素抵抗和胰島素受 體信號受損的一個致病因素。因此，尋找小分子PTPlB抑制劑已成為治療T2DM的新靶 點ο
國際上對PTPlB抑制劑的研究不多，主要有以下幾類(1)、肽類含磷酸化 酪氨酸殘基(pTyr)的肽類底物與PTPlB有較高的親和性，但其化學和生物穩定性差； (2),萘醌類Naphthnoquinone 通過修飾PTRise的活性位點來抑制酶的活性；(3)、噻 唑烷二酮類Azolidinediones :通過增加靶器官的胰島素敏感性來改善血糖的控制，主要 包括 ciglitazone、troglitazone 禾口 rosiglitazone,但由于嚴重的肝臟毒性，ciglitazone 已從市 場撤出；(4)、Benzo[b]naphthol[2, 3_d]furans 和 thiophenes 類以 benzbromarone (PTP1B 抑制劑，IC5tl = 26 μ M)為先導化合物進行設計合成的系列Benzo[b]naphthol[2，3-d]fonms和thiophenes類化合物，在小鼠體內表現出良好的降血糖活性，但要最終成為治療 糖尿病藥物還需要克服很多障礙，如電負性高、細胞膜通透性差以及選擇專一性差等， 以上因素都使這些抑制劑的成藥性降低。我們從海藻中發現了一系列具有PTPlB抑制活 性的溴代海洋天然產物，并據此合成了三種具有PTPlB抑制活性的化合物，分別為4， 5-二-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲基)-1，2-二甲氧基苯、3-溴-4，5-二-(2， 3_ 二溴_4，5-二甲氧基苯甲基)-1，2-二甲氧基苯、3-溴-4，5-二-(2，3-二溴-4， 5-二羥基苯甲基)-1，2-二苯酚。

發明內容
本發明目的在于提供一類新型的PTPlB抑制劑-“4，5-二-(2，3_ 二溴_4， 5-二甲氧基苯甲基)-1，2-二甲氧基苯、3-溴-4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯 甲基)-1，2-二甲氧基苯、3-溴-4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二羥基苯甲基)_1，2-二 苯酚”，該類化合物及其衍生物通過抑制蛋白酪氨酸磷脂酶IB的活性，增強胰島素受體 敏感性，可用于治療胰島素抵抗類2型糖尿病。為實現上述目的，本發明采用的技術方案如下1、目標化合物的化學全合成與結構鑒定(1)三種目標化合物(化合物6、7和8)的化學全合成反應過程
權利要求
1.三種PTP1B抑制劑，其特征在于所述化合物分別為4，5-二-(2，3-二溴-4， 5-二甲氧基苯甲基)-1，2-二甲氧基苯、3-溴-4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯 甲基)-1，2-二甲氧基苯、3-溴-4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二羥基苯甲基)_1，2-二 苯酚，其化學結構式如下
2.—種權利要求1所述抑制劑的化學合成方法，其特征在于所述的化合物合成路 線為
3.按照權利要求2所述化學合成方法，其特征在于所述抑制劑具體制備過程如下，(1)冰水浴下，向溶有香草醛的甲醇中滴加溴素，香草醛與甲醇質量比為1 6 1 7，溴素與香草醛摩爾比為1 1 1.2 1，1 2小時加完，室溫下攪拌0.5 1 小時，然后向其中滴加冰水，水與甲醇體積比為1 2 1 3，20 30min加完，有沉 淀析出，繼續攪拌15 30min，將沉淀過濾，用冰水洗滌沉淀，抽干得白色固體，經過 波譜分析，確證該化合物為5-溴香草醛；(2)室溫下，將碘甲烷滴加到反應(1)中制備的化合物5-溴香草醛和碳酸鉀的N， N-二甲基甲酰胺的懸濁液中，碳酸鉀與N，N-二甲基甲酰胺質量體積比為1 8 1 10，碘甲烷與5-溴香草醛摩爾比為1 1 1.2 1，碘甲烷與碳酸鉀質量比為 1 1 1.2 1，持續攪拌24小時后，反應用質量分數18 22%鹽水淬滅，然后用甲 基叔丁基醚萃取2 3次后，有機相合并后用質量分數18 22%鹽水洗滌，用無水硫酸 鈉干燥后，減壓濃縮，得到無色固體，經過波譜分析，確證該化合物為5-溴藜蘆醛；(3)室溫下，將催化劑量的鐵粉，溴素滴加到質量分數10 15%的5-溴藜蘆醛的 乙酸溶液中，溴素5-溴藜蘆醛摩爾比為2 1 3 1，反應液60 70°C攪拌回流 4 6h后，冷卻至室溫，濾去鐵粉，蒸干溶劑，所得固體混合物用氯仿溶解，用質量分數3 5%的Na2S03的水溶液洗滌2 3次后，有機相減壓濃縮，殘余固體用丙酮重結 晶，得無色針狀結晶，經過波譜分析，確證該化合物為5，6-二溴藜蘆醛；(4)冰水浴下，將硼氫化鈉加入到質量分數15 20%的5，6-二溴藜蘆醛的甲醇溶 液中，硼氫化鈉與5，6-二溴藜蘆醛摩爾比為1 4 1 3，攪拌，TLC檢測，原料點 消失后，向反應液中滴加質量分數10 15%的稀鹽酸至溶液呈弱酸性PH = 5 6，蒸去 甲醇，所得固體用二氯甲烷一水萃取后，有機相用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮后得白色 固體，經過波譜分析，確證該化合物為5，6-二溴-3，4-二甲氧基苯甲醇；(5)將質量分數1 2%的黎蘆醚和質量分數5 10%的5，6-二溴-3，4-二甲氧基 苯甲醇溶于二氯甲烷中，冰水浴條件下，將三氯化鋁分三次加入到上述混合液中，其中 三氯化鋁5，6-二溴-3，4-二甲氧基苯甲醇黎蘆醚摩爾比=2 2 1，反應TLC 檢測，原料點消失后，將反應液倒入冰水中，萃取分液，有機相用質量分數10 15%的 稀鹽酸洗滌2 3次，無水硫酸鎂干燥后減壓濃縮，殘余物用甲醇重結晶，得白色固體， 經過波譜分析，確證該化合物為4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲基)-1，2-二 甲氧基苯；(6)室溫下，向質量分數5 10%的4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲 基)-1，2-二甲氧基苯的二氯甲烷溶液中加入溴素，溴素與4，5-二-(2，3-二溴-4， 5-二甲氧基苯甲基)-1，2-二甲氧基苯的摩爾比為1.5 1 2 1，TLC檢測反應進程， 15 20h反應完成，用質量分數3 5%的N&SOs的水溶液洗滌反應液2 3次除去過 量的溴素，無水硫酸鎂干燥后減壓濃縮，殘余物用甲醇重結晶，抽濾得淡黃色固體，經 過波譜分析，確證該化合物為3-溴-4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲基)-1， 2-二甲氧基苯；(7)冰水浴下，向質量分數5 10%的3-溴-4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二甲氧 基苯甲基)-1，2-二甲氧基苯的二氯甲烷溶液中，緩慢滴加lmol/L的三溴化硼的二氯甲 烷溶液，三溴化硼與3-溴-4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲基)-1，2-二甲氧 基苯摩爾比為12 1 14 1，滴加完后，反應室溫過夜后，加入冰水淬滅，用乙酸乙 酯萃取2 3次，有機相蒸干過硅膠柱，用氯仿甲醇體積比為15 1的洗脫液洗脫，得 到淡黃色固體，經過波譜分析，確證該化合物為3-溴-4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二 羥基苯甲基)-1，2-二苯酚。
4. 一種權利要求1所述抑制劑在制備治療2型糖尿病藥物中的應用，其特征在于權 利要求1所述化合物是具有PTP1B酶抑制活性的化合物，能夠通過負調控胰島素信號轉 導通路，增強胰島素受體敏感性，使胰島素生理功能正常發揮，進而調控血糖，達到對 胰島素抵抗類2型糖尿病的治療功效。
全文摘要
本發明涉及三種新型PTP1B抑制劑的化學全合成方法以及在治療2型糖尿病藥物中的應用，所述PTP1B抑制劑的化學結構式如下化合物6其中苯環的2′，3′，2″，3″位碳所連接的基團為溴原子，1，2，4′，5′，4″，5″位碳與甲氧基相連。化學名稱中文為4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲基)-1，2-二甲氧基苯，化合物7其中苯環的3，2′，3′，2″，3″位碳所連接的基團為溴原子；1，2，4′，5′，4″，5″位碳與甲氧基相連。化學名稱中文為3-溴-4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲基)-1，2-二甲氧基苯；化合物8其中苯環的3，2′，3′，2″，3″位碳所連接的基團為溴原子；1，2，4′，5′，4″，5″位碳與羥基相接。化學名稱中文為3-溴-4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二羥基苯甲基)-1，2-二苯酚；上述三種化合物通過抑制蛋白酪氨酸磷脂酶1B的活性，增強胰島素受體敏感性，對胰島素抵抗類2型糖尿病具有良好的治療作用。
文檔編號C07C37/055GK102020540SQ20101014788
公開日2011年4月20日 申請日期2010年4月13日 優先權日2010年4月13日
發明者盧偉伸, 史大永, 崔永超, 范曉, 郭書舉 申請人:中國科學院海洋研究所