專利名稱：一種ptp1b抑制劑及其合成和應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及生物醫藥，具體地說是一種溴代化合物“(2'，3' -二溴-4'， 5' - 二羥基-苯基)-(2，3，6-三溴-4，5-二羥基-苯基)-甲烷”及其化學全合成方 法、藥理活性及藥學用途。該化合物及其衍生物作為胰島素增敏劑，可用于治療胰島素 抵抗類2型糖尿病。
背景技術：
糖尿病(Diabetes Mellitus, DM)是一種慢性內分泌代謝疾病，目前用于治療2型 糖尿病(Type 2Diabetes Mellitus, T2DM的藥物主要有雙胍類、磺脲類、α -糖苷酶抑制
劑和噻唑烷二酮類等，由于它們多是針對病癥而不是針對病因分子靶點藥物的設計，因 而存在各種弊端。因此，市場急需安全有效、價格合理且能長期安全服用的降糖藥物。胰島素抵抗是T2DM發病的關鍵因素，有證據證實抑制蛋白酪氨酸磷酯酶 IB (Protein tyrosine phosphatase IB, PTP1B)成為胰島素抵抗2型糖尿病治療的新方法。 PTPlB在胰島素信號轉導通路中起著重要的負調控作用。研究證實，在胰島素敏感細胞 中應用PTPlB抑制劑可使胰島素受體及其底物磷酸化水平升高，促進葡萄糖轉運子易位 及增加葡萄糖的攝取等，PTPlB抑制劑起到了胰島素類似物和胰島素增敏劑的作用。敲 除PTPlB基因或用反義核苷酸(ASO)抑制體內PTPlB蛋白及mRNA的表達，不僅可以 顯著提高受試小鼠對胰島素的敏感性，而且能夠明顯降低肥胖癥的患者幾率。Gold-stein 研究表明，胰島素抵抗患者的胰島素靶組織中PTPlB和LARPTP表達增加，這兩種PTP 的表達增加能阻斷胰島素受體酪氨酸的激活和胰島素的信號轉導。P387L是PTPlB的一 種錯義突變，Echwald等證實2型糖尿病患者中，該基因突變頻率為1.4%，而正常對照 組僅為0.5%，故認為這一變異與2型糖尿病有關。采用PTPlB反義寡核苷酸處理糖尿 病型小鼠(ob/ob小鼠)，抑制其PTPlB表達，發現在肝、脂肪和骨骼肌肉內PTPlB的表 達下調時，ob/ob小鼠血糖恢復正常，與糖代謝有關的各項指標都趨于正常，胰島素鉗夾 實驗表明，糖尿病模型小鼠的肝和外周組織對胰島素敏感性增強。這些結果證實PTPlB 在胰島素信號轉導中的負調控作用，它的活性增高，可能是發生胰島素抵抗和胰島素受 體信號受損的一個致病因素。因此，尋找小分子PTPlB抑制劑已成為治療T2DM的新靶 點ο國際上對PTPlB抑制劑的研究不多，主要有以下幾類(1)、肽類含磷酸化 酪氨酸殘基(pTyr)的肽類底物與PTPlB有較高的親和性，但其化學和生物穩定性差； (2)、萘醌類Naphthnoquinone 通過修飾PTPase的活性位點來抑制酶的活性；(3)、噻 唑烷二酮類Azolidinediones :通過增加靶器官的胰島素敏感性來改善血糖的控制，主要 包括 ciglitazone、troglitazone 禾口 rosiglitazone,但由于嚴重的肝臟毒性，ciglitazone 已從市 場撤出；(4)、Benzo[b]naphthol[2, 3_d]forans 和 thiophenes 類以 benzbromarone (PTP1B 抑制劑，IC5tl = 26 μ M)為先導化合物進行設計合成的系列Benzo[b]naphthol[2，3-d] fonms和thiophenes類化合物，在小鼠體內表現出良好的降血糖活性，但要最終成為治療糖尿病藥物還需要克服很多障礙，如電負性高、細胞膜通透性差以及選擇專一性差等， 以上因素都使這些抑制劑的成藥性降低。我們從海藻中發現了一系列具有PTPlB抑制活 性的溴代海洋天然產物，并據此合成了具有PTPlB抑制活性的化合物_ O'，3' - 二 溴-4'，5' - 二羥基-苯基)- ，3，6-三溴-4，5-二羥基-苯基)-甲烷。發明內容
本發明目的在于提供一種新型的PTPlB抑制劑-“O'，3' -二溴-4'， 5' - 二羥基-苯基)- ，3，6-三溴-4，5-二羥基-苯基)-甲烷”，該化合物及其衍 生物通過抑制蛋白酪氨酸磷脂酶IB的活性，增強胰島素受體敏感性，可用于治療胰島素 抵抗類2型糖尿病。
為實現上述目的，本發明采用的技術方案如下
1、“ (2'，3' -二溴-4'，5' - 二羥基-苯基)- ，3，6_ 三溴 _4，5_ 二 羥基-苯基)-甲烷”的化學全合成與結構鑒定
(1)(2' , 3' -dibromo-4 ‘ , 5' -dihydroxy-phenyl)-(2, 3, 6-tribromo-4, 5-dihydroxy-phenyl)-methane 8的化學全合成反應過程
權利要求
1. 一種PTP1B抑制劑，其特征在于所述化合物為3，4，6-三溴-5-(2'，3'-溴-4'，5' - 二羥基-苯基)-苯-1，2-二醇，結構式如下
2. —種權利要求1所述抑制劑化學合成方法，其特征在于所述的化合物合成路線比=2 1)，乙酸，室溫；(c)溴素(溴素化合物4摩爾比=4 1)，三氯化鋁，乙 酸，70 90°C; (d)三氟乙酸，三乙基硅烷，室溫；(e)溴素(溴素化合物6摩爾比= 1:1)，三氯化鋁，乙酸，70 90°C; (f)三溴化硼，二氯甲烷，室溫。
3.按照權利要求2所述化學合成方法，其特征在于所述抑制劑具體制備過程如
4. 一種權利要求1所述抑制劑在制備治療2型糖尿病藥物中的應用，權利要求1所述 化合物是具有PTPlB酶抑制活性的化合物，能夠通過負調控胰島素信號轉導通路，增強 胰島素受體敏感性，使胰島素生理功能正常發揮，進而調控血糖，達到對胰島素抵抗類2 型糖尿病的治療功效。
全文摘要
本發明涉及一種新型PTP1B抑制劑的化學全合成方法以及在治療2型糖尿病藥物中的應用，所述PTP1B抑制劑的化學結構式如下其中苯環的2，2′，3，3′和6位碳所連接的基團為溴原子；4，4′和5，5′位碳與羥基相接；化學名稱中文為(2′，3′-二溴-4′，5′-二羥基-苯基)-(2，3，6-三溴-4，5-二羥基-苯基)-甲烷；英文為(2′，3′-dibromo-4′，5′-dihydroxy-phenyl)-(2，3，6-tribromo-4，5-dihydroxy-phenyl)-methane；該化合物通過抑制蛋白酪氨酸磷脂酶1B的活性，增強胰島素受體敏感性，對胰島素抵抗類2型糖尿病具有良好的治療作用。
文檔編號C07C37/055GK102020537SQ20101014788
公開日2011年4月20日 申請日期2010年4月13日 優先權日2010年4月13日
發明者史大永, 李敬, 范曉, 郭書舉 申請人:中國科學院海洋研究所