專利名稱：一類以NGR(NO₂)為靶向載體的新型抗癌藥物、制備及其用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一類新型的腫瘤靶向藥物載體NGR(NO2)的設計、合成與具體的抗癌用 途，5種以NGR(NO2)為靶向載體的新型抗癌藥物的設計、合成及其抗腫瘤活性與用途。
背景技術：
氨肽酶N (CD 13)與NGR三肽氨肽酶N(APN/⑶13)是一種依賴于鋅離子的二型金屬外肽酶，隸屬于Ml氨肽酶大 家族。其生理學功能是參與底物蛋白N端氨基酸的降解。研究證明，氨肽酶N是一種多功 能酶，底物廣泛，它在腫瘤發生、免疫功能調節，病毒感染以及鎮痛方面都發揮重要的作用。 特別是在腫瘤組織新生血管中，APN有著高水平的表達，它在腫瘤血管生成和腫瘤細胞轉移 過程中發揮重要的作用。因此，APN已經成為抗腫瘤藥物設計與治療的重要靶點。近年的研 究報道了利用噬菌體展示肽庫篩選法得到與腫瘤血管生成有關的多肽序列CNGRC、GNGRG, 也禾爾為月中瘤不蹤月太(tumor-homing peptide)。其中 NGR(asparagine-glycine-arginine) 是由天冬酰胺一甘氨酸一精氨酸組成的三肽，CNGRC, GNGRG分別是是含有NGR基序的環肽 和鏈肽。NGR是一種APN特異性配體，可以被腫瘤血管細胞表面的APN特異性識別。現在以 腫瘤示蹤肽作為載體，將治療藥物或腫瘤細胞因子與其偶聯結合研發靶向藥物是一研究熱 點。比如將CNGRC肽與TNF-α結合，可使得TNF的療效增加了 12-15倍，與此同時，TNF嚴 重的神經毒性卻大大降低。將CNGRC和包裹有阿霉素的脂質體結合后也取得令人滿意的效 果。將含有NGR基序的多肽GCNGRC和INF- γ結合在一體，則在GCNGRC的配合下，微量的 INF-Y就可以防止反調節、延緩腫瘤生長，劑量僅為臨床常用劑量的1/500，而這種模型對 單獨使用INFy無效。在本研究工作中，我們對NGR三肽的結構進行了修飾，設計并合成了新型的天冬
酰胺一甘氨酸一硝基精氨酸甲酯三肽。結構如下所示
權利要求
下式化合物及其藥學上可接受的鹽NGR(NO2)甲酯。FSA00000270634500011.tif
2.根據權利要求1所述的化合物，其為鹽酸鹽t
3.具有下式結構的化合物
4.根據權利要求3所述的化合物，其中L為C1-6烴基，任選被=0、=S取代，其中的 碳原子任選被選自0、S或N的雜原子替換。
5.根據權利要求3或4所述的化合物，其中R選自5-氟尿嘧啶、來那度胺、表阿霉素、 紫杉烷、達沙替尼、阿糖胞苷。
6.根據權利要求3或4所述的化合物，其中R為
7.根據權利要求3所述的化合物，其選自下列化合物
8. 根據權利要求7的化合物，其選自下列化合物
9.權利要求1或2的化合物作為抗腫瘤藥物靶向載體的應用，其通過化學基團與抗腫 瘤藥物鍵連。
10.權利要求1或2的化合物在制備抗腫瘤藥物中的用途。
全文摘要
本發明提供了新型的以NGR(NO2)為靶向載體的抗癌前體藥物，包括5-氟尿嘧啶前藥、來那度胺前藥、阿糖胞苷前藥、表阿霉素前藥和達沙替尼前藥的設計與合成，同時我們對其中的5-氟尿嘧啶該前藥的抗腫瘤活性進行了初步研究，發現該前藥不僅可有效抑制腫瘤細胞的侵襲轉移，而且能夠顯著抑制實體瘤的生長。無論從藥效或是從制劑方面，都要比母體藥物5-氟尿嘧啶更加優良，適應面廣。具體而言，本發明主要涉及三個方面(1)一種新型腫瘤靶向三肽NGR(NO2)的設計與抗血管生成作用；(2)腫瘤靶向三肽NGR(NO2)與5種抗癌藥物共價鍵偶聯制成抗癌前體藥物；(3)一種新型5-氟尿嘧啶前藥的抗癌和抗新生血管生成的醫藥用途。
文檔編號C07K5/093GK101948507SQ20101028232
公開日2011年1月19日 申請日期2010年9月16日 優先權日2010年9月16日
發明者廖年生, 徐文方, 欒業鵬 申請人:廖年生;江西潤澤藥業有限公司