專利名稱：3-(2溴丙酰基)-螺[2h-1,3-苯并噁嗪-2,1′-環己烷]-4(3h)-酮的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種用非均相催化技術制備3-(2溴丙酰基)-螺[2//-1，3-苯并噁嗪_2，1'-環己烷]-4(3//)-酮的方法。 碳青霉烯類抗生素是抗菌譜最廣的一類1 β -內酰胺類抗生素，具有抗菌譜廣、抗菌活性強的特點，在控制耐藥菌和產酶菌感染及免疫缺陷者感染方面發揮了極其重要的作用。現已上市的碳青霉烯類藥物有亞胺培南、帕尼培南、美羅培南、厄他培南、多尼培南和比阿培南等6個品種，其中美羅培南、厄他培南、多尼培南和比阿培南為1 β -甲基碳青霉烯類。美羅培南是由Dainippon Sumitomo Wiarma研發，于1995年首次在意大利上市，它是第一個能單獨用藥的碳青霉烯類抗生素，同時也是首個1 β -甲基碳青霉烯類抗生素。該類抗生素對內酰胺酶和腎脫氫肽-I酶穩定，無需與脫氫肽酶抑制劑聯用，是目前治療重癥及多重耐藥菌感染的重要藥物之一，在臨床上得到了越來越廣泛的運用。目前該類抗生素主要是通過化學全合成來制備，主要工藝過程包括側鏈和骨架母核的合成。螺[2//-1,3-苯并噁嗪_2，1'-環己烷]-4(3功-酮和3- 溴丙酰基)-螺[H，3-苯并噁嗪-2，1'-環己烷]-4 (3功-酮是制備1 β -甲基碳青霉烯類抗生素雙環母核重要輔助試劑的前體，在合成過程中需要使用大量的對甲基苯磺酸和吡啶，對環境有一定的污染，因此，對該類藥物的傳統工藝進行改進具有良好的經濟效益和重要的社會效益。本發明目的是提供一種3- 溴丙酰基)_螺[2//-1，3-苯并噁嗪-2，1 ‘-環己烷]-4(3//)-酮的制備方法，它是在固體酸催化下合成螺[2//-1,3-苯并噁嗪-2，1'-環己烷]-4(3//)-酮，在磁性固體堿催化下合成3- 溴丙酰基)-螺[2//-1,3-苯并噁嗪_2，1'-環己烷]-4(3功-酮。本發明的目的是這樣來實現的，所述的螺[2//-1，3-苯并噁嗪-2，1 ‘-環己烷]-4(3//)-酮，結構式如下
所述的3-O溴丙酰基)-螺[2//-1,3-苯并噁嗪-2，1'-環己烷]-4(3//)-酮，結構式如下
背景技術：

發明內容
權利要求
1.一種3- 溴丙酰基)-螺[2//-1,3-苯并噁嗪-2，1'-環己烷]-4(3//)-酮的制備方法，其特征在于首先制備螺[2//-1，3-苯并噁嗪-2，1'-環己烷]-4(3//)-酮，其制備方法為在反應釜中，分別加入水楊酰胺、環己酮、固體酸催化劑和甲苯，加熱回流，攪拌反應1 10小時，冷卻至室溫析出固體，過濾，固體分別用甲苯和異丙醇洗滌，干燥，即得到螺[2//-1,3-苯并噁嗪-2，1'-環己烷]-4(3//)-酮；所述的固體酸催化劑的用量為水楊酰胺和環己酮質量百分數的1 10%;再制備3- 溴丙酰基)-螺[2//-1,3-苯并噁嗪_2，1'-環己烷]-4(3//)-酮，其制備方法為在反應釜中，分別加入甲苯、磁性固體堿催化劑和螺[2//-1,3-苯并噁嗪-2，1'-環己烷]-4(3//)-酮，滴加鹵代酰釓控制反應溫度在10 80°C，反應1 10小時，冷卻，加入適量水，洗滌，分出有機層，干燥，濃縮，用異丙醇結晶得目標產物；所述的磁性固體堿催化劑的用量為螺[2//-1,3-苯并噁嗪-2，1'-環己烷]-4(3//)-酮質量百分數的1 10%;所述的鹵代酰鹵為氯代酰氯或溴代酰溴；所述固體酸催化劑為下列之一 S0427 SnO2-Fe2O3^ S2O82V SnO2-Fe2O3^ SO42V SnO2-ZnO、S2O82V SnO2-ZnO , O42V SnO2-TiO2或SnO2-TiO2 ；所述磁性固體堿催化劑為磁性鎂鋁水滑石制得的磁性固體堿。
2.根據權利要求1所述的3- 溴丙酰基)-螺[2//-1,3-苯并噁嗪_2，1'-環己烷]-4(3//)-酮的制備方法，其特征在于固體酸催化劑的制備方法使用共沉淀-浸漬法，具體過程如下將可溶性錫鹽溶液與鐵或鋅或鈦中任一種的相應可溶性鹽溶液按1:2 1:9 的摩爾配比溶解于蒸餾水中，經濃氨水調PH為8，室溫陳化Mh，經抽濾、除雜、烘干、研磨后，用0. 2 5mol/L WH2SO4或1 2mol/L的(NH4)2S208溶液進行浸漬處理，過濾、干燥后， 在500 600°C溫度下焙燒，焙燒時間為3 8小時，得到固體酸催化劑；所述的可溶性錫鹽為SnCl4 ·5Η20 ；所述可溶性鐵鹽為FeCl3 ·6Η20 ；可溶性鋅鹽為ZnCl2 ；可溶性鈦鹽為TiCl4。
3.根據權利要求1所述的3- 溴丙酰基)-螺[2//-1,3-苯并噁嗪_2，1'-環己烷]-4(3//)-酮的制備方法，其特征在于磁性固體堿催化劑的制備方法如下取一定量的磁性溶膠加入到反應瓶中，再加入蒸餾水，室溫攪拌，取鎂鋁比為1 :2的硝酸鎂和硝酸鋁配制成溶液，另配PH = 10 13的氫氧化鈉溶液，將兩種溶液加入反應瓶中，在110°C攪拌，水洗干燥制得磁性鎂鋁水滑石，然后在450 500°C高溫焙燒形成磁性固體堿，磁性溶膠是采用化學共沉淀法，將狗3+和狗2+的硫酸鹽或氯化物按1 1的比例在過量的堿中混合攪拌制得。
全文摘要
一種3-(2溴丙酰基)-螺[2H-1,3-苯并噁嗪-2,1′-烷]-4(3H)-酮的制備方法，首先制備螺[2H-1,3-苯并噁嗪-2,1′-環烷]-4(3H)-酮在反應釜中，分別加入水楊酰胺、環己酮、固體酸催化劑和甲苯，加熱回流，攪拌反應1～10小時，冷卻至室溫析出固體，經過濾、洗滌、干燥，得固體產物；再制備3-(2溴丙酰基)-螺[2H-1,3-苯并噁嗪-2,1′-環己烷]-4(3H)-酮在反應釜中，分別加入甲苯、磁性固體堿催化劑和螺[2H-1,3-苯并噁嗪-2,1′-環己烷]-4(3H)-酮，滴加鹵代酰鹵，控制反應溫度在10～80℃，反應1～10小時，冷卻，經水洗滌，干燥，濃縮，用異丙醇結晶得固體產物。本發明與現有技術相比，就是在反應過程中，使用了固體酸催化劑和磁性固體堿催化劑，具有工藝操作簡單，技術性能好，對環境無污染等優勢。
文檔編號C07D265/12GK102321044SQ20111020376
公開日2012年1月18日 申請日期2011年7月20日 優先權日2011年7月20日
發明者劉毅, 管宜河, 謝國云, 陳喜 申請人:江西華邦藥業有限公司