專利名稱：苯甲酰奧硝唑的合成的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種新的奧硝唑衍生物的合成方法，即苯甲酰奧硝唑的合成。
背景技術：
奧硝唑是繼甲硝唑、替硝唑之后的第三代新型硝基咪唑類衍生物，具有良好的抗厭氧菌和抗原蟲作用。用于厭氧菌感染引起的多種疾病，手術前預防感染和手術后厭氧菌感染的治療。但是奧硝唑味很苦，兒童用藥卻有困難。

發明內容
本發明的目的是根據上述現有技術中存在的問題，提出一種新的奧硝唑衍生物的合成方法，即苯甲酰奧硝唑的合成。在由甲硝唑制成的苯甲酰甲硝唑(無味甲硝唑)國內外已上市的啟發下，申請人將奧硝唑制成苯甲酰奧硝唑，同樣來解決奧硝唑味苦的問題，使患者尤其是兒童易于接受，達到能夠工業化生產，且及時有效的治療疾病的目的。本發明的技術解決方案苯甲酰奧硝唑的合成，其特征是在常溫常壓下，反應釜內依次加入奧硝唑、脂肪酸脂肪醇酯、脂肪族叔胺縛酸劑，其中奧硝唑和縛酸劑摩爾比為1 1，溶劑脂肪酸脂肪醇酯的用量為奧硝唑的質量的3-6倍體積；攪拌溶解澄清；再升溫至回流溫度，滴加苯甲酰氯，奧硝唑和苯甲酰氯的摩爾投料配比為1 1.0-2.0，加畢，常壓下保溫反應1-8小時； 冷卻到0°C 士2°C，加水攪拌，靜置分層，有機相再加水洗滌、冷卻冷凍結晶，過濾，用溶劑洗滌，干燥得粗品；粗品用乙醇重結晶，得苯甲酰奧硝唑。本發明的技術解決方案還包括所述的苯甲酰奧硝唑的合成，其特征是于反應釜中，常溫常壓下，依次加入21. 9 公斤奧硝唑，100L乙酸丁酯，10. 1公斤三乙胺，攪拌溶解澄清；在升溫至回流溫度下，滴加 14.0公斤苯甲酰氯，加畢，保溫反應池；冷卻到0°C 士2°C，加水攪拌，靜置分層，有機相再加水洗滌、冷卻冷凍結晶，過濾，洗滌，干燥得粗品；粗品用乙醇溶劑重結晶，得苯甲酰奧硝唑 25. 2公斤。所述的苯甲酰奧硝唑的合成，其特征是在常溫常壓下，于反應釜中，依次加入 21. 9公斤奧硝唑，100L乙酸乙酯，10. 1公斤三乙胺，攪拌溶解澄清；加熱回流下，滴加14. 0 公斤苯甲酰氯，加畢，保溫反應4h，冷卻到0°C 士2°C，加水攪拌，靜置分層，有機相再加水洗滌，冷卻冷凍結晶，過濾，洗滌，干燥得粗品；粗品用乙醇溶劑重結晶，得苯甲酰奧硝唑23. 8 公斤。所述的苯甲酰奧硝唑的合成，其特征是涉及的奧硝唑和苯甲酰氯的摩爾投料配比為1 1.0-2.0;使用的溶劑為Cl-ClO脂肪酸的C1-C8脂肪醇酯；使用脂肪族叔胺或含氮雜環有機堿為縛酸劑；在常壓下，反應溫度為回流溫度，反應時間為1-8小時，滴加苯甲酰氯的溫度為0°C到回流溫度之間；加料次序為奧硝唑、脂肪酸脂肪醇酯、脂肪族叔胺或含氮雜環有機堿、苯甲酰氯。
所述的苯甲酰奧硝唑的合成，其特征是使用的溶劑為Cl-Cio脂肪酸的C1-C8脂肪醇酯包括乙酸乙酯，乙酸丁酯常用溶劑。本發明的優點和效果1.本發明研制了一種新的奧硝唑衍生物的合成方法。申請人經過多次實驗，合成了苯甲酰奧硝唑，同時利用現有技術實現了工業化生產的方法。解決了奧硝唑因味苦兒童難以用藥的問題，實現了兒童及個別患者易于接受奧硝唑味治療疾病的目的。2.由于制劑的味道有多種，從病人心理看，一般來說，像苦味、咸味等刺激性強的藥物，往往不易為病人接受，尤其是兒童及婦女。甜味、無味受到病人歡迎，盡量使制劑保證甜味或無味。故申請人將奧硝唑制成苯甲酰奧硝唑，解決了奧硝唑味苦的問題，使患者尤其是兒童及個別患者易于接受治療，達到及時且有效的治療疾病的目的。3.關于具體醫藥用途或者藥理作用，以及其有效量及使用方法苯甲酰奧硝唑為奧硝唑的無味替代品，奧硝唑臨床上用于治療由脆弱擬桿菌、狄氏擬桿菌、卵園擬桿菌、多形擬桿菌、普通擬桿菌、梭狀芽胞桿菌、真桿菌、消化球菌和消化鏈球菌、幽門螺桿菌、黑色素擬桿菌、梭桿菌、C02噬織維菌、牙齦類桿菌等敏感厭氧菌所引起的多種感染性疾病。治療厭氧菌感染口服，成人，一次500mg (—次2片)，每12小時一次；兒童，每次 10mg/kg，一日一次。1、用于手術前預防感染和手術后厭氧菌感染口服，成人，一次500mg( —次2 片)，每12小時一次；兒童，每次10mg/kg，一日一次。2、冶冶療毛滴蟲和賈第蟲病口服，成人，一次1-1. 5g (一次4-6片)，一日一次； 兒童，每次25-40mg/kg，一日一次。3、治療阿米巴蟲病口服，成人，一次500mg(—次2片)，每12小時一次；兒童，每次25mg/kg,每12小時一次。
具體實施例方式苯甲酰奧硝唑的合成實施例1 于一三口瓶中，在常溫常壓下，依次加入奧硝唑，脂肪酸脂肪醇酯、脂肪族叔胺或含氮雜環有機堿，攪拌溶解澄清。升溫至至回流溫度中，滴加苯甲酰氯，加畢，常壓保溫反應1-8小時；冷卻降到0°C 士2°C，加水分層，有機相再加水洗滌、冷卻冷凍結晶，過濾，洗滌，干燥得粗品。粗品用乙醇重結晶，得苯甲酰奧硝唑。實施例2 在常溫常壓下，于一三口瓶中，依次加入21. 9g奧硝唑，IOOmL乙酸丁酯， 10. Ig三乙胺，攪拌溶解澄清。加熱回流下，滴加14. Og苯甲酰氯，加畢，保溫反應池。冷卻到0士2°C，加水攪拌，靜置分層，有機相再加水洗滌。冷卻冷凍結晶，過濾，洗滌，干燥得粗品。粗品用乙醇重結晶，得苯甲酰奧硝唑25. 2g。實施例3 于一三口瓶中，依次加入21. 9g奧硝唑，IOOmL乙酸乙酯，10. Ig三乙胺，攪拌溶解澄清。加熱回流下，滴加14. Og苯甲酰氯，加畢，保溫反應4h。冷卻到0士2°C，加水攪拌，靜置分層，有機相再加水洗滌。冷卻冷凍結晶，過濾，洗滌，干燥得粗品。粗品用乙醇重結晶， 得苯甲酰奧硝唑23. 8g。需要說明的是
1.縛酸劑為脂肪族叔胺、含氮雜環化合物等有機堿。2.使用的溶劑為Cl-ClO脂肪酸的C1-C8脂肪醇酯，反應溫度為回流溫度。3、加料次序為奧硝唑，脂肪酸脂肪醇酯，脂肪族叔胺或含氮雜環有機堿、苯甲酰
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權利要求
1.苯甲酰奧硝唑的合成，其特征是在常溫常壓下，反應釜內依次加入奧硝唑、脂肪酸脂肪醇酯、脂肪族叔胺縛酸劑，其中奧硝唑和縛酸劑摩爾比為1 1，溶劑脂肪酸脂肪醇酯的用量為奧硝唑的質量的3-6倍體積；攪拌溶解澄清；再升溫至回流溫度，滴加苯甲酰氯， 奧硝唑和苯甲酰氯的摩爾投料配比為1 1.0-2.0，加畢，常壓下保溫反應1-8小時；冷卻到0°C 士2°C，加水攪拌，靜置分層，有機相再加水洗滌、冷卻冷凍結晶，過濾，用溶劑洗滌， 干燥得粗品；粗品用乙醇重結晶，得苯甲酰奧硝唑。
2.根據權利要求1所述的苯甲酰奧硝唑的合成，其特征是于反應釜中，常溫常壓下， 依次加入21. 9公斤奧硝唑，100L乙酸丁酯，10. 1公斤三乙胺，攪拌溶解澄清；在升溫至回流溫度下，滴加14.0公斤苯甲酰氯，加畢，保溫反應池；冷卻到0°C 士2°C，加水攪拌，靜置分層，有機相再加水洗滌、冷卻冷凍結晶，過濾，洗滌，干燥得粗品；粗品用乙醇溶劑重結晶，得苯甲酰奧硝唑25. 2公斤。
3.根據權利要求1所述的苯甲酰奧硝唑的合成，其特征是在常溫常壓下，于反應釜中，依次加入21. 9公斤奧硝唑，100L乙酸乙酯，10. 1公斤三乙胺，攪拌溶解澄清；加熱回流下，滴加14.0公斤苯甲酰氯，加畢，保溫反應4h，冷卻到0°C 士2°C，加水攪拌，靜置分層，有機相再加水洗滌，冷卻冷凍結晶，過濾，洗滌，干燥得粗品；粗品用乙醇溶劑重結晶，得苯甲酰奧硝唑23. 8公斤。
4.根據權利要求1至3任意一個所述的苯甲酰奧硝唑的合成，其特征是涉及的奧硝唑和苯甲酰氯的摩爾投料配比為1 1. 0-2. 0 ；使用的溶劑為Cl-ClO脂肪酸的C1-C8脂肪醇酯；使用脂肪族叔胺或含氮雜環有機堿為縛酸劑；在常壓下，反應溫度為回流溫度，反應時間為1-8小時，滴加苯甲酰氯的溫度為0°C到回流溫度之間；加料次序為奧硝唑、脂肪酸脂肪醇酯、脂肪族叔胺或含氮雜環有機堿、苯甲酰氯。
5.根據權利要求1至3任意一個所述的苯甲酰奧硝唑的合成，其特征是使用的溶劑為Cl-ClO脂肪酸的C1-C8脂肪醇酯包括乙酸乙酯，乙酸丁酯常用溶劑。
全文摘要
本發明涉及一種新的奧硝唑衍生物的合成方法，即苯甲酰奧硝唑的合成。目前奧硝唑是繼甲硝唑、替硝唑之后的第三代新型硝基咪唑類衍生物，具有良好的抗厭氧菌和抗原蟲作用，但是奧硝唑味很苦，兒童用藥卻有困難。本發明的目的是提出一種新的奧硝唑衍生物的合成方法。合成方法依次加入奧硝唑、脂肪酸脂肪醇酯、脂肪族叔胺或含氮雜環有機堿，攪拌溶解澄清，升溫至回流溫度，滴加苯甲酰氯，常壓下保溫反應；冷卻，加水攪拌，靜置分層，有機相再加水洗滌、冷卻冷凍結晶，過濾，洗滌，干燥得粗品；粗品用乙醇重結晶，得苯甲酰奧硝唑。效果所得苯甲酰奧硝唑為奧硝唑的前體藥物，消除了奧硝唑原有的苦味。實現了工業化生產苯甲酰奧硝唑的方法。
文檔編號C07D233/94GK102382061SQ20111034867
公開日2012年3月21日 申請日期2011年11月7日 優先權日2011年11月7日
發明者張敏, 溫錦榮, 王凌波, 蘇敏 申請人:陜西宏府怡悅制藥有限公司