專利名稱：磺胺類化合物、藥物組合物及其制法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，特別涉及一種新的磺胺類化合物、藥物組合物及其制法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
腫瘤是一類以細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖失控為主要特征的疾病，細(xì)胞在增殖、分化和凋亡方面的異常都參與了腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。化療是惡性腫瘤的主要治療手段之一，按化療藥物對(duì)各期腫瘤細(xì)胞的敏感性不同，可將化療藥物分為兩大類:第一類為細(xì)胞周期非特異性藥物(CCNSA):這類藥物能殺死細(xì)胞周期各時(shí)相的腫瘤細(xì)胞，包括GO期(靜止期細(xì)胞群)細(xì)胞。這類藥物包括烷化劑、抗癌抗生素和激素類。第二類為細(xì)胞周期特異性藥物(CCSA):CCSA主要?dú)幱谠鲋称诘募?xì)胞，GO期細(xì)胞對(duì)其不敏感。在增殖期細(xì)胞中，S期(DNA合成期)和M期(有絲分裂期)細(xì)胞對(duì)其最為敏感。這類藥物包括抗代謝藥物(S期)，如阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶(5-Fu)等。作用于M期的藥，如紫杉醇、長(zhǎng)春新堿和秋水仙堿等，這些藥物大多以微管蛋白和微管相關(guān)蛋白為靶點(diǎn)。微管(microtubule)是由α β微管蛋白異二聚體聚合而成的管狀聚合物。在細(xì)胞中具有諸多功能，微管參與細(xì)胞器的運(yùn)輸，維護(hù)細(xì)胞的形態(tài)，并以紡錘體的形式參與細(xì)胞的有絲分裂過(guò)程。腫瘤細(xì)胞具有快速增殖能力，若抑制其紡錘體的形成，必將導(dǎo)致有絲分裂過(guò)程的阻斷，使得腫瘤細(xì) 胞生長(zhǎng)停滯于G2/M期。作用于微管的藥物有兩類，一類為微管穩(wěn)定劑，如紫杉醇(paclitaxel, Taxol)和埃坡霉素,該類藥物可以促進(jìn)或穩(wěn)定的微管蛋白聚合物；另一類為微管去穩(wěn)定劑，如秋水仙素(Colchicine, COL)和長(zhǎng)春新堿(Vincristine,VCR)，可以抑制微管的聚合。作用于微管的藥物通過(guò)對(duì)微管動(dòng)力學(xué)的干擾，導(dǎo)致細(xì)胞阻滯于分裂中期及后期，造成細(xì)胞凋亡和死亡，從而發(fā)揮達(dá)到抗腫瘤目的。此類藥物一直都是抗腫瘤藥物的研究熱點(diǎn)，目前絕大多數(shù)已成功應(yīng)用于臨床研究，取得了較好的療效。然而，由于可以產(chǎn)生多種副作用，比如神經(jīng)毒性和骨髓抑制等，使得微管靶向的藥物對(duì)腫瘤的治療作用受到很多限制。耐藥性的產(chǎn)生是該類化合物療效受限的另一個(gè)因素。故而尋求結(jié)構(gòu)較新的毒副作用較輕且能抵抗腫瘤多藥耐受性的新型微管靶向藥物已經(jīng)成為很多藥物學(xué)家孜孜以求的目標(biāo)。磺胺類藥物已經(jīng)在臨床上使用了幾十年，據(jù)報(bào)道磺胺類藥物具有抗菌、利尿、抗糖尿病、抗甲狀腺、抗高血壓及抗病毒的活性(Drews，2000)。近來(lái)，有很多在結(jié)構(gòu)上比較新的磺胺類衍生物顯示出很好的抗腫瘤活性(Scozzafava等，2003)。比如，HMN-214可以將腫瘤細(xì)胞阻滯在G2/M期，并顯示了很好的抗腫瘤活性。其通過(guò)對(duì)polo樣激酶(PLK)的抑制引起細(xì)胞死亡，在耐藥細(xì)胞中通過(guò)對(duì)核轉(zhuǎn)錄因子NF-Y的結(jié)合進(jìn)而對(duì)多藥耐藥蛋白MDRl抑制來(lái)發(fā)揮抗腫瘤活性的(Tanaka等，2003)。還有兩種名為E7010和E7070的磺胺類藥物被認(rèn)為是磺胺類藥物的突破，都具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性(Yoshino等，1992 ；0wa等，1999)。其中，E7070是一類新的細(xì)胞周期抑制劑，它的機(jī)理仍然不是很清楚(Van Kesteren等，2002)。而E7010可逆性結(jié)合于微管蛋白的秋水仙堿位點(diǎn)并因此而將細(xì)胞阻滯在有絲分裂期(Yoshimatsu等，1997)。J30是一種新的磺胺類化合物,也是作用于微管蛋白，具有很好的口服活性(Jing-Ping Liou等，2007)。以上這些都是具有抗腫瘤活性的磺胺類代表性化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一類結(jié)構(gòu)全新的磺胺類化合物及其制備方法和應(yīng)用。在本發(fā)明的第一方面，提供了一種式V所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
權(quán)利要求
1.一種式V所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述R1為未取代的或被1-3個(gè)取代基取代的苯基，所述的取代基選自:鹵素、CF3 ;和/或 所述R2為被1-3個(gè)取代基取代的苯基，所述的取代基選自=C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；和/或 所述R3為三唑基、吲哚基、吡啶基或苯氧苯基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述化合物選自: 2-(N-(3-三氟甲基苯基)-4-甲基苯磺酰胺基)乙酸叔丁酯； 2- (N- (3-硝基苯基)-4-甲基苯磺酰胺基)乙酸叔丁酯； 2-(N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基苯磺酰胺基)乙酸叔丁酯； 2- (N- (3-三氟甲基苯基)-磺酰胺基)乙酸叔丁酯； 2-(N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基苯磺酰胺基)乙酸； 2- (N- (3-硝基苯基)-4-甲基苯磺酰胺基)乙酸； 2-(N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺基)乙酰胺； N-(1H-吲哚-5-基)-2-(N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺基)乙酰胺； N-(2-氨基苯基)-2-(N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺基)乙酰胺； N-(1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺基)乙酰胺； N-(4-氨基苯基)-2-(N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺基)乙酰胺； 2- (4-甲基-N- (3-硝基苯基)苯磺酰胺基)-N-(吡啶-2-基)乙酰胺； 2- (N- (4-甲氧基苯基)-4-甲基苯磺酰胺基)-N-(吡啶-2-基)乙酰胺； N- (2-氨基苯基)-2- (4-甲基-N- (3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺； N- (2-氨基苯基)-2- (4-甲基-N- (3-硝基苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺； N- (4-氨基苯基)-2- (4-甲基-N- (3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺；N- (4-氨基苯基)-2- (4-甲基-N- (3-硝基苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺； N-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲基-N-(3-硝基苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺； N- (4-氯苯基)-2- (4-甲基-N- (3-硝基苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺； N-苯基-2- (4-甲基-N- (3-硝基苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺； N- (4-氟苯基)-2- (4-甲基-N- (3-硝基苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺； N-(4-氨基苯基)-2-(N-(4-甲氧基苯基)-4-甲苯磺酰氨基)乙酰胺； 2- (4-甲基-N- (3-硝基苯基)苯磺酰胺基)-N- (4-苯氧苯基)乙酰胺； N-(1H-吲哚-5-基)-2-(4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺； N- (1H-吲哚-5-基)-2- (4-甲基-N- (3-硝基苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺； 2-(4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺； 2-(N-(4-甲氧基苯基)-4-甲苯磺酰胺基)乙酰胺； 2-(4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)4-(1!1-1，2，4-三唑-3-基)乙酰胺； 2-(4-甲基-N-(3-硝基苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺； N-羥基-2-(4-甲氧基-N-(3-甲氧苯基)苯磺酰胺基)丙酰胺； N-羥基-2- (N- (3-甲氧苯)-2-(萘并苯-2-基)苯磺酰胺基)丙酰胺； N-羥基-2-(4-苯基-N-(3-甲氧苯基)苯磺酰胺基)丙酰胺； N-羥基-2- (4- (4-羥基)苯基-N- (3-甲氧苯基)苯磺酰胺基)丙酰胺； 2- (4-叔丁基-N- (3-甲氧苯基)苯磺酰胺基)-N-羥基丙酰胺； (S) -2- (N- (2-氟苯基)-4-甲氧苯磺酰胺基)-N-羥基丙酰胺 N-羥基-2-(N-(3-甲氧苯)-4-異乙基苯磺酰胺基)丙酰胺； (S) -2- (N- (4-氟苯基)-4-甲氧苯磺酰胺基)-N-羥基丙酰胺； N-羥基-2- (N- (3-氟基苯)-4-甲氧基苯磺酰胺基)丙酰胺； N-羥基-2-(N-(3、4- 二氟基苯)-4-甲氧基苯磺酰胺基)丙酰胺； (S) -2- (N- (4-氯苯基)-4-甲氧苯磺酰胺基)-N-羥基丙酰胺； (S) -2- (N- (3-三氟甲基苯基)-4-甲氧苯磺酰胺基)-N-羥基丙酰胺； (S) -2- (N- (3-硝基苯基)-4-甲氧苯磺酰胺基)-N-羥基丙酰胺； (S) -2- (N- (2-氟苯基)萘基-2-磺酰胺基)-N-羥基丙酰胺； (S) -2- (N- (3-氟苯基)萘基-2-磺酰胺基)-N-羥基丙酰胺； (S) -2- (N- (4-氟苯基)萘基-2-磺酰胺基)-N-羥基丙酰胺； N-羥基-2- (N- (3-氯基苯)-4-甲氧基苯磺酰胺基)丙酰胺； N-羥基-2- (N- (3-氯基苯)-萘磺酰胺基)丙酰胺； (S) -2- (N- (4-氯苯基)萘基-2-磺酰胺基)-N-羥基丙酰胺； (S) -2- (N- (3-三氟甲基苯基)萘基-2-磺酰胺基)-N-羥基丙酰胺； (S) -2- (N- (3-硝基苯基)萘基-2-磺酰胺基)-N-羥基丙酰胺； N- (2-氨基苯基)-2- (4-甲氧基-N- (3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺； N-(4-氨基苯基)-2-(4-甲氧基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺； N-(1H-吲哚-5-基)-2-(4-甲氧基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺； N-羥基-2-(4-甲氧基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，包括步驟:
5.一種式X所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
6.如權(quán)利要求5所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述C6-Cltl芳基為苯基或萘基；和/或所述5-10元芳香性雜環(huán)基為喹唑啉基。
7.如權(quán)利要求5或6所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述化合物為: 4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺； N- (3-硝基苯基)-4-甲基苯磺酰胺； N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基苯磺酰胺； N- (4-羥基-5- ((4-甲氧基苯基)胺基)喹唑啉-8-基)-4-甲基苯磺酰胺；或4-甲基-N-甲苯磺酰基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺。
8.如權(quán)利要求5所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，包括步驟:
9.一種藥物組合物，其特征在于，包含治療有效量的權(quán)利要求1-3或5-7任一項(xiàng)所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
10.如權(quán)利要求1-3或5-7任一項(xiàng)所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的應(yīng)用，其特征在于， (a)用于制備藥物組合物，所述藥物組合物用于抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)或治療腫瘤； (b)用于制備抑制微管蛋白聚合的抑制劑； (C)用于制備有絲分裂抑制劑； (d)用于制備化療、放療增敏劑； (e)用于制備誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的凋亡誘導(dǎo)劑；和/或 (f)用于制備阻滯細(xì)胞周期的阻滯劑。
11.如權(quán)利要求10所述的用途，其特征在于，所述的腫瘤選自下組:肝癌、白血病、胃癌、食管癌、卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、肉瘤、肺癌、胰腺癌、宮頸癌。
12.如權(quán)利要求10所述的用途，其特征在于，所述的腫瘤細(xì)胞是多藥耐藥性腫瘤細(xì)胞。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種磺胺類化合物、藥物組合物及其制法和應(yīng)用。本發(fā)明的磺胺類化合物可以作為小分子微管蛋白抑制劑，在體外不僅具有抗微管作用，可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，且對(duì)多藥耐藥細(xì)胞具有明顯的抑制作用，此外還具有顯著的體內(nèi)口服抗腫瘤活性。此外，該類化合物具有分子量小、合成簡(jiǎn)單、毒副作用小的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明還提供含該磺胺類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽為活性成分的藥物組合物。
文檔編號(hào)C07C311/21GK103193691SQ20121000414
公開日2013年7月10日 申請(qǐng)日期2012年1月6日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月6日
發(fā)明者俞強(qiáng), 龍亞秋, 劉祖龍, 薛丁, 周足宇 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所