專(zhuān)利名稱(chēng)：門(mén)冬氨酸洛美沙星水合物及其制備和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)是提供一種門(mén)冬氨酸洛美沙星水合物新的制 備方法、以及相應(yīng)的結(jié)晶水合物和用途。
背景技術(shù)：
文獻(xiàn)僅報(bào)道了門(mén)冬氨酸洛美沙星[C17H19F2N303 *C4H7N04,分子量484. 46]及其用途 以及門(mén)冬氨酸洛美沙星的水合物及制備方法，但專(zhuān)利在制備門(mén)冬氨酸洛美沙星的水合物時(shí) 使用的是洛美沙星堿，該起始物堿較難獲得，價(jià)格貴，且純化較麻煩，不有利于門(mén)冬氨酸洛 美沙星的水合物的制備和質(zhì)量控制。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所涉及的是一種門(mén)冬氨酸洛美沙星水合物新的制備方法、以及相應(yīng)的結(jié)晶 水合物和用途。本發(fā)明的門(mén)冬氨酸洛美沙星水合物(其化學(xué)名稱(chēng)為1_乙基_6，8_二氟-1， 4- 二氫-7-(3-甲基-1-哌嗪基)_4_氧代-3-喹啉羧酸門(mén)冬氨酸水合物)，其分子式為 C17H19F2N303 C4H7N04 nH20，n = 0. 5 2. 5，n 為 0. 5、1、1. 5、2、2. 5 及其之間的數(shù)字，其熱分 析圖譜，即TG-DTA圖譜的失重平臺(tái)對(duì)應(yīng)具有特征吸熱峰，門(mén)冬氨酸洛美沙星水合物可以是 L-門(mén)冬氨酸、D-門(mén)冬氨酸或者DL-門(mén)冬氨酸鹽的水合物。過(guò)去的專(zhuān)利在制備門(mén)冬氨酸洛美沙星的水合物時(shí)使用的是洛美沙星堿，該堿較難 獲得，價(jià)格貴，且純化較麻煩，該類(lèi)化合物的雜質(zhì)對(duì)藥物使用的有很大的安全性隱患！相反 鹽酸洛美沙星很容易獲得，作為反應(yīng)起始物容易純化，容易從一開(kāi)始控制產(chǎn)物的純度，使得 以此為起始原料來(lái)制備門(mén)冬氨酸洛美沙星的水合物變得簡(jiǎn)單而且質(zhì)量容易控制，有利于制 備門(mén)冬氨酸洛美沙星的水合物，且有利于最終產(chǎn)物的雜質(zhì)的控制，從而提高藥物臨床使用 的安全性。我們通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，我們獲得的含有結(jié)晶水的門(mén)冬氨酸洛美沙星 [C17H19F2N303 *C4H7N04 nH20，n = 0. 5 2. 5]能穩(wěn)定的存在，便于儲(chǔ)存和運(yùn)輸，能夠方便用于 藥物制劑的制備。熱分析試驗(yàn)(TG-DTA)圖譜明顯看出門(mén)冬氨酸洛美沙星的結(jié)晶水合物包 括半水合物、1水合物、1. 5水合物、2水合物等。無(wú)水的門(mén)冬氨酸洛美沙星易吸潮，含有結(jié)晶 水的門(mén)冬氨酸洛美沙星不僅容易溶解于水，而且具有良好的室溫儲(chǔ)存穩(wěn)定性，較低的吸濕 性，也不同于較難溶于水的洛美沙星和鹽酸洛美沙星，便于制備易直接溶解和吸收的制劑， 同時(shí)，門(mén)冬氨酸洛美沙星水合物的LD5(i也較洛美沙星和鹽酸洛美沙星大，毒性減少。本發(fā)明的門(mén)冬氨酸洛美沙星水合物為類(lèi)白色至淡黃色粉末，在室溫下具有良好的 水溶性。本發(fā)明的門(mén)冬氨酸洛美沙星水合物能穩(wěn)定存儲(chǔ)，將門(mén)冬氨酸洛美沙星水合物樣品 模擬上市包裝，在RH75%、40°C條件下進(jìn)行加速穩(wěn)定性試驗(yàn)，用HPLC法(C18反相柱，0. 1% 的磷酸二氫鉀溶液-乙腈(85 15)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為288nm)檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)的變化情 況，出人意料地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的門(mén)冬氨酸洛美沙星水合物含量和有關(guān)物質(zhì)沒(méi)有明顯變化，因 此，說(shuō)明門(mén)冬氨酸洛美沙星水合物具有良好的存儲(chǔ)穩(wěn)定性。〔0007〕 門(mén)冬氨酸洛美沙星水合物制備方法為
〔0008〕 在反應(yīng)容器中，將鹽酸洛美沙星溶于水及4-0；的低級(jí)酮或1-0；的低分子醇中的 一種或幾種為溶劑，用堿包括氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或其溶液、或氨水等，調(diào) 節(jié)值6-8^ 5之間，加匕0或01門(mén)冬氨酸或其溶液，攪拌，溶解，使反應(yīng)完畢，緩慢加入 的低級(jí)酮、或1-0；的低分子醇的低級(jí)醚中的一種或幾種，冷卻到-20-201，待固體析 出，過(guò)濾，固體物用有機(jī)溶劑1-0；的低分子醇、03~08的低級(jí)酮、02~06的低級(jí)醚、低級(jí) 鹵代烴中一種或幾種潤(rùn)洗，抽干，干燥得門(mén)冬氨酸洛美沙星水合物；進(jìn)一步，將第一次結(jié)晶 的產(chǎn)物重新溶解于水或水與的低級(jí)酮或仏-0；的低分子醇中的一種或幾種的溶劑中， 加1-10倍量的的低級(jí)酮或01-0；的低分子醇中的一種或幾種，放置、冷卻、使結(jié)晶充 分析出，過(guò)濾、干燥、得門(mén)冬氨酸洛美沙星水合物。重結(jié)晶純化過(guò)程可進(jìn)行一次或多次。 〔0009〕 本發(fā)明中的低級(jí)醇或低分子醇的碳原子數(shù)定義為即1-6個(gè)碳原子的醇、， 如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇等士-0；的低級(jí)腈的碳原子數(shù)定義為4-0；，如乙腈、丙腈等；低 級(jí)醚或低分子醚的碳原子數(shù)定義為，如乙醚、異丙醚、丁醚等；低級(jí)鹵代烴的碳原子數(shù) 定義為1-0；(即1-6個(gè)碳原子〉，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；低級(jí)酯的碳原子數(shù)定義 為4-0^即2-8個(gè)碳原子〉，包括醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯等；0348的低分子酮定義 為3-8個(gè)碳原子的酮，包括丙酮、丁酮、戊酮、己酮、異己酮等；
〔0010〕 門(mén)冬氨酸洛美沙星水合物，其衍射角2 0利用粉末射線衍射法測(cè)量〈8-80。、， 在其測(cè)量范圍內(nèi)，包含在如下位置約9^ 5-1 9，10. 3，11. 6，11. 8，11. 9，12. 0，12. 6-13. 3， 15. 7-16. 3，18. 5-22^ 5，25-26丨7，31. 4等可以具有相應(yīng)的特征值。同一化合物可以具有不同 的晶形。
〔0011〕 本發(fā)明的門(mén)冬氨酸洛美沙星水合物用于制備注射用凍干粉針制劑、或者無(wú)菌分裝 粉針制劑、或者大輸液制劑、或者小水針注射劑，經(jīng)胃腸道給藥制劑，包括片劑，膠囊，顆粒 劑，泡騰片，經(jīng)皮膚給藥的軟膏和凝膠，泡騰片、陰道凝膠、經(jīng)陰道給藥的泡騰片、以及經(jīng)陰 道或者直腸給藥的栓劑。
〔0012〕 用于制備經(jīng)胃腸道給藥制劑的片劑，膠囊，顆粒劑，其中可含有藥學(xué)上可接受的填 充劑，如淀粉、變性淀粉、乳糖、微晶纖維素、環(huán)糊精、山梨醇、甘露醇、磷酸鈣、氨基酸等中的 一種或幾種；藥學(xué)上可接受的崩解劑，如淀粉、變性淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián) 聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、表面活性劑中的一種或幾種；藥學(xué)上可接受的潤(rùn)濕 劑和粘合劑，如膠化淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、海 藻酸及其鹽中的一種或幾種；藥學(xué)上可接受的潤(rùn)滑劑和助流劑，如硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙 二醇4000-6000、滑石粉、微粉硅膠、十二烷基硫酸鎂等中的一種或幾種；藥學(xué)上可接受的 甜味劑和香精，如阿斯巴甜、甜蜜素、糖精鈉、三氯蔗糖、食用香精等中的一種或幾種。
〔0013〕 本發(fā)明的固體制劑不同于洛美沙星難溶解于水的特性，導(dǎo)致其固體制劑的溶出度 受制劑工藝影響較大特點(diǎn)，門(mén)冬氨酸洛美沙星水合物易溶解于水，所以其制備的固體制劑 具有良好的溶出性能，使得其容易被吸收進(jìn)入血液循環(huán)，提高生物利用度，并有利于快速發(fā) 揮其抗菌作用。
〔0014〕 門(mén)冬氨酸洛美沙星水合物的栓劑門(mén)冬氨酸洛美沙星水合物1-50^、栓劑基質(zhì) 50-99^組成，基質(zhì)可以是乙醇、甘油、甘油明膠、聚乙二醇200-8000、泊洛沙姆、半合成硬脂 肪酸脂、卡波姆系列〈931、934、940、974、魈-1、1342等〉、吐溫60-80中的一種或幾種。制備方法將主藥與基質(zhì)混合，水浴加熱、攪拌、待融化，攪拌至勻、迅速傾入已涂有潤(rùn)滑劑的 栓劑的模具中，至稍微溢出栓模，待冷后削平，起模即得。門(mén)冬氨酸洛美沙星水合物的軟膏和凝膠制備(包括眼用凝膠、眼用在體凝膠、陰 道凝膠、普通外用凝膠)門(mén)冬氨酸洛美沙星水合物(以洛美沙星計(jì)，投料)與50-99%基 質(zhì)混勻，基質(zhì)可以是乙醇、甘油、三乙醇胺、甘油明膠、聚乙二醇200-8000、泊洛沙姆、聚乙烯 吡咯烷酮、半合成硬脂肪酸脂、水溶性單甘酯、卡波姆系列(931、934、940、974、AA-1U342 等)、吐溫60-80中的一種或幾種。凝膠中可含有藥學(xué)上可接收的防腐劑和穩(wěn)定劑，制備時(shí) 可分別將卡波姆用水分散，加入甘油、聚乙二醇200-8000、水浴加熱，攪拌混合，加處方量的 門(mén)冬氨酸洛美沙星水合物、攪拌、用藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)堿或者有機(jī)堿調(diào)節(jié)pH = 3. 0-7. 0 之間，加水至全量、攪拌至勻、分裝，即得。門(mén)冬氨酸洛美沙星水合物的眼藥水的制備制備時(shí)可將門(mén)冬氨酸洛美沙星水合 物(以洛美沙星計(jì)，投料)加水溶解，制劑中可含有藥學(xué)上可接收的防腐劑和穩(wěn)定劑，將 其溶解，與主藥混合，加水至全量、攪拌、用藥學(xué)上可接收的無(wú)機(jī)堿或者有機(jī)堿調(diào)節(jié)pH =
5.0-6. 6之間，攪拌至勻、無(wú)菌過(guò)濾，置于容器中，測(cè)定中間體的pH和含量，密封，100-130°C 流通蒸汽滅菌15-35分鐘，無(wú)菌灌裝于潔凈的滴眼瓶中，嚴(yán)封即得。本發(fā)明門(mén)冬氨酸洛美沙星水合物可用于制備注射用凍干粉針制劑、無(wú)菌分裝粉針 制劑。凍干粉針制劑的制備方法為取門(mén)冬氨酸洛美沙星水合物(按無(wú)水物計(jì))，加藥學(xué) 上可接受的凍干支持劑或輔形劑，加注射用水?dāng)嚢枋谷芙猓帉W(xué)上可接受的酸堿調(diào)節(jié)pH為 3. 5-6. 5，加活性碳0. 005-0. 5% (W/V)攪拌15_45min,過(guò)濾，補(bǔ)水，無(wú)菌過(guò)濾，按50_400mg/ 瓶(以主藥計(jì))分裝，冷凍干燥，壓塞，得成品。門(mén)冬氨酸洛美沙星水合物用于制備大輸液制劑門(mén)冬氨酸洛美沙星水合物加注射 用水和藥學(xué)上可接受的附加劑，例如藥學(xué)上可接受的pH調(diào)節(jié)劑、藥學(xué)上可接受的抗氧劑和 穩(wěn)定劑、藥學(xué)上可接受的等張調(diào)節(jié)劑，過(guò)濾、除菌制成大容量滅菌注射液，其pH值在3. 5
6.5之間。門(mén)冬氨酸洛美沙星水合物小容量注射液及其制備工藝門(mén)冬氨酸洛美沙星水合物 加注射用水和藥學(xué)上可接受的附加劑，例如藥學(xué)上可接受的pH調(diào)節(jié)劑、藥學(xué)上可接受的 抗氧劑、惰性氣體，過(guò)濾、除菌制成滅菌小容量注射液，其pH值在3. 5 6. 5之間。其藥學(xué)上可接受的pH調(diào)節(jié)劑可以是藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸、無(wú)機(jī)堿或 有機(jī)堿，也可以是廣義的路易斯酸或堿，可以含有一種或者幾種，可以是鹽酸、硫酸、磷酸、 硝酸、氫溴酸、甲酸、丙酸、醋酸及醋酸鹽、醋酸鉀、醋酸鈉、醋酸銨、硼酸、乳酸及藥用鹽、枸 櫞酸、枸櫞酸鹽、枸櫞酸二鈉、枸櫞酸三鈉、枸櫞酸鈉、一水檸檬酸、枸櫞酸鉀、無(wú)水碳酸鈉、 結(jié)晶碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鹽、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、 磷酸二氫鉀、磷酸氫二銨、磷酸氫二鉀、順丁烯二酸、琥珀酸及鹽、植酸酒石酸鹽、酒石酸氫 鈉、DL-酒石酸、酒石酸氫鉀、酒石酸鉀鈉、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、碳 酸銨、次磷酸、偏磷酸鈉、聚偏磷酸鉀、偏磷酸鉀，三羥基氨基甲烷、三乙醇胺、二乙醇胺、乙 醇胺、異丙醇胺、二異丙醇胺、2-氨基_2_(羥甲基)1，3-丙二醇胺、1，2-己二胺、N-甲基葡 萄胺、二異丙胺以及它們的鹽，多羥基羧酸及鹽，葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖醛酸、乳糖酸、 半乳糖醛酸、蘋(píng)果酸、蘇糖酸、葡庚糖酸，煙酸、苯甲酸及鹽、苯甲酸鈉、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲 苯磺酸、甘油酸、甘氨酸、賴(lài)氨酸、精氨酸、蛋氨酸，等氨基酸及氨基酸鹽等中的一種或者幾種。其藥學(xué)上可接受的抗氧劑和穩(wěn)定劑可以是亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鹽、連 ニ亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽，有機(jī)硫化合物硫脲、谷胱甘肽、ニ巰基丙醇、巰基こ酸及鹽、甲醛 次硫酸鈉、硫甘油、硫代乳酸及鹽、硫代ニ丙酸及鹽、沒(méi)食子酸及鹽、沒(méi)食子酸こ酷、沒(méi)食子 酸丙酷、沒(méi)食子酸辛酷、沒(méi)食子酸十二酷、咖啡酸及鹽、阿魏酸及鹽、ニ丁基羥基甲苯、叔丁 基對(duì)羥基茴香醚、ニ叔丁基對(duì)苯酚、去甲ニ氫愈創(chuàng)木酸(NDGA) ,2,5- ニ羥基苯甲酸及鹽、植 酸及鹽、苯酚或其衍生物、水楊酸或其鹽；氨基酸或及其鹽，如谷氨酸鈉、甘氨酸、半胱氨酸、 蛋氨酸等；甘草次酸鹽、甘草酸鹽、烯醇類(lèi)化合物，如抗壞血酸及抗壞血酸鹽、抗壞血酸棕櫚 酷、異抗壞血酸及異抗壞血酸鹽、丙酮合抗壞血酸、a-生育酚、煙酰胺、酒石酸、磷酸鹽、醋酸 藥用鹽、檸檬酸鹽、EDTA ニ鈉、EDTA四鈉、依地酸鈣鈉、⑶TA、DTPA、N-ニ(2-羥こ基)甘氨 酸、ニこ烯基三氨基戊こ酸、ニこ基三胺基戊こ酸等中的ー種或者幾種。其藥學(xué)上可接受的等滲調(diào)節(jié)劑可以是葡萄糖、果糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、轉(zhuǎn)化 糖、麥芽糖、右旋糖酐、氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、乳酸鈉等中的ー種或幾種。去熱源和除菌方式可以是加入配液量0.005-1%的活性炭去熱源，微孔濾膜除菌 和熱壓滅菌，也可以采用超濾除菌、去熱源。超濾方法中，超濾器可選用平板式、卷式、管式、 中空纖維式和圓盒式等，優(yōu)選卷式和中空纖維式超濾器，采用截留相對(duì)分子質(zhì)量為5萬(wàn)至 30萬(wàn)的濾膜除去大部分發(fā)熱性物質(zhì)和細(xì)菌后，再采用截留相對(duì)分子質(zhì)量3000-30000的超 濾膜除去剩余熱源，優(yōu)選相對(duì)分子質(zhì)量3000-10000的超濾膜。由于本發(fā)明制備的門(mén)冬氨酸洛美沙星水合物為氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥，具廣譜抗菌作 用，對(duì)革蘭氏陰性菌，革蘭氏陽(yáng)性菌及部分厭氧菌均有殺菌作用，對(duì)耐甲氧西林的金黃色葡 萄菌、耐氨芐青霉素的流感桿菌及耐吡哌酸的大腸桿菌及對(duì)其他藥物耐藥的細(xì)菌抗菌效果 較好。其抗菌機(jī)制為抑制細(xì)菌DNA螺旋酶的活性，從而抑制細(xì)菌DNA轉(zhuǎn)錄與復(fù)制，對(duì)多種革 蘭氏陽(yáng)性及陰性細(xì)菌均有殺菌作用。本發(fā)明目標(biāo)物的臨床應(yīng)用本發(fā)明的門(mén)冬氨酸洛美沙星水合物為氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥，用于適用于敏感菌所致 的1.呼吸道感染慢性支氣管炎急性發(fā)作、支氣管擴(kuò)張伴感染、急性支氣管炎及肺炎等。 2.泌尿生殖系統(tǒng)感染急性膀胱炎、急性腎盂腎炎、復(fù)雜性尿路感染，慢性尿路感染急性發(fā) 作、急慢性前列腺炎及淋病奈瑟菌尿道炎或?qū)m頸炎(包括產(chǎn)酶株所致者)等。3.胃腸道 細(xì)菌感染由志賀菌屬、沙門(mén)菌屬、產(chǎn)腸毒素大腸桿菌、親水氣單胞菌、副溶血弧菌等所致。 4.腹腔、膽道、傷寒等感染。5.骨和關(guān)節(jié)感染。6.皮膚軟組織感染。7.敗血癥等全身感染。 8.其他感染，如副鼻竇炎、中耳炎、眼瞼炎、結(jié)膜炎等。其用量用法一般情況下，50 200mg可溶于生理鹽水中，作肌內(nèi)注射，毎日二次； 或取本發(fā)明制劑50 400mg(以洛美沙星計(jì))于5%葡萄糖50 1000亳升中，作靜脈滴 注，每日1-2次。或取本發(fā)明制劑50 200mg (以洛美沙星計(jì))的5%葡萄糖或者0. 9%氯 化鈉輸液靜脈滴注，毎日1-2次，7 14日為ー療程。ロ服給藥劑量為(以洛美沙星計(jì)) 200 400mg/天；經(jīng)眼給藥0. 3%的眼用凝膠一天1_2次，外用一次性適量涂患處，一日 1-3次，栓劑一日1-2次。
具體實(shí)施方式
除了在實(shí)施例中以及另有指示時(shí)，說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中所用的所有的數(shù)值應(yīng)被 理解為在所有的實(shí)例中以術(shù)語(yǔ)“約”進(jìn)行修飾，因此，除非有相反的指示，本說(shuō)明書(shū)和所附的 權(quán)利要求書(shū)中所給出的數(shù)值參數(shù)是近似值，其可以根據(jù)通過(guò)本公開(kāi)內(nèi)容所尋求的所需要性 質(zhì)而改變，最起碼地，并且不是意欲限制等同原則權(quán)利要求范圍的應(yīng)用，每個(gè)數(shù)值參數(shù)應(yīng)考 慮有效數(shù)字的數(shù)和常規(guī)四舍五入方法來(lái)解釋。雖然設(shè)定公開(kāi)內(nèi)容的寬范圍的數(shù)值范圍和參數(shù)是近似值。但是在具體實(shí)施例中所 給出的數(shù)值被盡可能精確地報(bào)道，任意數(shù)值本質(zhì)上包含某些由在它們各自的測(cè)試中發(fā)現(xiàn)的 標(biāo)準(zhǔn)偏差所必然產(chǎn)生的誤差。需要指出的是，除非文中明確地另外說(shuō)明，在本說(shuō)明書(shū)和附加的權(quán)利要求中使用 的單數(shù)形式“一個(gè)”、“一種”以及“該”包括指代物的復(fù)數(shù)形式，所以，例如。如果提及含有 “一種化合物”的組合物時(shí)包括兩種或多種化合物的混合物，另外需要注意的是，除非本文 明確地另外說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“或”通常包括“和/或”。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“得到”是指有價(jià)值的純度水平分離得到的化合物，所述的純度 水平包括但不限于大于90%，95%、96 %、97 %、98 %和99%的純度水平。所述的純度水平 可以通過(guò)高效液相色譜測(cè)定或微生物法測(cè)定。藥物組合物本文所用“藥物組合物”是指藥物的組合物，所述的藥物組合物可以含有至少一種 藥學(xué)上可接受的載體。本文所用“藥學(xué)上可接受的賦形劑”是指適用于本文所偶提供的化合物給藥的藥 用載體或溶媒，其包括本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的適用于特定給藥方式的任何此類(lèi)載體，例如， 用于胃腸外、真皮內(nèi)、皮下、或局部應(yīng)用的溶液劑可以包括無(wú)菌稀釋劑(例如，注射用水、鹽 溶液、不揮發(fā)油等)；抗氧化劑(例如，抗壞血酸、亞硫酸氫鈉等)；螯合劑(例如，EDTA等)； 和或緩沖劑(磷酸鹽、檸檬酸鹽等)；或他們的混合物。作為非限定性實(shí)例，DL-門(mén)冬氨酸洛美沙星0. 5水合物或L、D型或DL-門(mén)冬氨酸 洛美沙星2水合物可以任選與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑混合，并且可以以注射給 藥或以下列形式口服給藥口服給藥的劑型可為片齊IJ、膠囊、顆粒齊IJ、含有例如約10-50% 蔗糖的糖漿劑、或以無(wú)菌溶液劑的形式胃腸外給藥，這些藥物制劑可以含有例如約25%至 約90%的活性成分以及載體，更通常含有5%至60% (重量)的活性活性成分。為了進(jìn)一步了解本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)行描述，但是 應(yīng)當(dāng)理解，這些描述只是為進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)，而不是對(duì)本發(fā)明權(quán)利要求的 限制。熱分析方法熱分析測(cè)試條件Setaram公司Setsys 16,樣品量3-lOmg左右，升溫速度10K/ min, N2流速:50ml/min,溫度:室溫 400°C左右。令人意外的是，特征性的，本發(fā)明的水合物的熱分析(TG-DTA或者TG-DSC)圖譜的 約50 165°C左右的失重平臺(tái)下具有對(duì)應(yīng)的吸熱峰。以下以具體實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明的效果，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受以下實(shí)施例的限 制。實(shí)施例1在三頸燒瓶中，取鹽酸洛美沙星10g和等摩爾的L-門(mén)冬氨酸，將鹽酸洛美沙星加水溶解，攪拌下，用IM的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值到7左右，加等摩爾的L-門(mén) 冬氨酸，攪拌使溶解，放置I小時(shí)，過(guò)濾，在濾液中緩慢加入無(wú)水こ醇80ml，冷卻至0°C以 下，待固體析出，過(guò)濾，固體物用こ醇潤(rùn)洗數(shù)次，抽干，用適量的こ醇水重結(jié)晶，減壓過(guò)濾， 固體55°C左右真空干燥6小時(shí)，得類(lèi)白色結(jié)晶性粉末6. 03g，易溶于水，MS (ESI, EI) m/e 483(M-18)、351 (M-133) ；HPLC分析樣品主峰與洛美沙星對(duì)照品主峰的保留時(shí)間一致；熔 點(diǎn)222. 4-225. 2。。(ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS，未校正)，卡氏法測(cè)定 水分為2. 09%，這與樣品含有0. 5個(gè)結(jié)晶水的結(jié)果(理論值I. 83% ) —致；熱分析試驗(yàn) (TG-DTA) 50 140°C之間平臺(tái)失重約2. 0%，熱分析試驗(yàn)(TG-DTA)表明50 140°C之間 具有明顯的吸熱峰，說(shuō)明樣品中含有結(jié)晶水，這與樣品含有0.5個(gè)結(jié)晶水的結(jié)果(理論值 1.83% ) 一致，測(cè)定值與理論值在誤差范圍內(nèi)。元素分析理論值C51. 11%，H5. 52%，F(xiàn)7. 70% Nil. 35% ；實(shí)測(cè)值C 51. 02%，H5. 65%，F(xiàn)7. 57% Nil. 48% ；實(shí)施例2在三頸燒瓶中，取鹽酸洛美沙星IOg和等摩爾的DL-門(mén)冬氨酸，將鹽酸洛 美沙星加水溶解，攪拌下，用IM的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值到7左右，加等摩爾的DL-門(mén)冬 氨酸，攪拌使溶解，放置I小時(shí)，過(guò)濾，在濾液中緩慢加入丙酮80ml、異丙醇10ml，冷卻至(TC 以下，待固體析出，過(guò)濾，固體物用丙酮潤(rùn)洗數(shù)次，抽干，適量的水-丙酮重結(jié)晶，減壓過(guò)濾， 固體用適量的水-丙酮重結(jié)晶，減壓過(guò)濾，40°C左右真空干燥4小時(shí)得類(lèi)白色粉末5.51g， MS (ESI, EI)m/e :483 (M-18)、351 (M-133) ;HPLC 分析純度 99. 5%，樣品主峰與洛美沙星對(duì) 照品的主峰保留時(shí)間一致。水分(卡氏法)2. 12%，熱分析試驗(yàn)(TG-DTA)顯示樣品在 70°C前失重不明顯，70 130°C之間平臺(tái)失重約1. 95%，這與樣品含有0. 5個(gè)結(jié)晶水的結(jié) 果(理論值I. 83%) —致，熱分析試驗(yàn)顯示在80 130°C之間具有明顯的吸熱峰，說(shuō)明樣 品中含有結(jié)晶水，測(cè)定值與理論值在誤差范圍內(nèi)。元素分析理論值C51. 11%，H5. 52%，F(xiàn)7. 70% Nil. 35% ；實(shí)測(cè)值C 51. 23%，H5. 63%，F(xiàn)7. 55% Nil. 46% ；實(shí)施例3在三頸燒瓶中，取鹽酸洛美沙星IOg和等摩爾的D-門(mén)冬氨酸，將鹽酸洛 美沙星加水溶解，攪拌下，用0. 5M的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值到7左右，加等摩爾的D-門(mén) 冬氨酸，攪拌使溶解，放置I小時(shí)，過(guò)濾，在濾液中緩慢加入丙酮100ml，冷卻至0°C以下，待 固體析出，過(guò)濾，固體物用丙酮潤(rùn)洗數(shù)次，抽干，水15ml-丙酮90ml-異丙醇20ml重結(jié)晶， 減壓過(guò)濾，固體水-丙酮重結(jié)晶，減壓過(guò)濾，60°C左右真空干燥4小時(shí)得類(lèi)白色粉末5. 76g， MS (ESI, EI)m/e 483 (M-18) ,351 (M-133), HPLC 分析純度 99. 6%，樣品主峰與洛美沙星對(duì) 照品的主峰保留時(shí)間一致。水分(卡氏法)2. 06%，熱分析試驗(yàn)(TG-DTA)顯示樣品在 70°C前失重不明顯，70 130°C之間平臺(tái)失重約1.9%，這與樣品含有0.5個(gè)結(jié)晶水的結(jié)果 (理論值I. 83% ) 一致，熱分析試驗(yàn)顯示在80 130°C之間具有明顯的吸熱峰，說(shuō)明樣品中 含有結(jié)晶水，測(cè)定值與理論值在誤差范圍內(nèi)。元素分析理論值C51. 11%，H5. 52%，F(xiàn)7. 70% Nil. 35% ；實(shí)測(cè)值C 51. 19%，H5. 67%，F(xiàn)7. 83% Nil. 49% ；實(shí)施例4 DL-門(mén)冬氨酸洛美沙星2水合物的制備在三頸燒瓶中，取鹽酸洛美沙星 12g和等摩爾的DL-門(mén)冬氨酸，將鹽酸洛美沙星加水溶解，攪拌下，用IM的氫氧化鈉溶液調(diào) 節(jié)PH值到7. 2左右，加等摩爾的DL-門(mén)冬氨酸，攪拌使溶解，放置I小時(shí)，過(guò)濾，在濾液中緩慢加入丙酮80ml、乙醇40ml，冷卻至-5 _10°C左右，待固體析出，過(guò)濾，固體物用丙酮潤(rùn) 洗數(shù)次，抽干，水15ml-丙酮90ml-乙醇20ml重結(jié)晶，減壓過(guò)濾，固體再用同比例的水-丙 酮-乙醇重結(jié)晶，減壓過(guò)濾，45°C左右干燥4小時(shí)得類(lèi)白色粉末6. 87g，易溶于水，MS (ESI, El)m/e :483(M-36)、351(M-133) ;HPLC分析樣品主峰與洛美沙星對(duì)照品的主峰主峰的保 留時(shí)間一致，卡氏法測(cè)定水分為6. 75%，這與樣品含有2個(gè)結(jié)晶水的結(jié)果(理論值6. 92% ) 一致，熱分析試驗(yàn)(TG-DTA):樣品，50 140°C失重約6. 9%，熱分析試驗(yàn)(TG-DTA)表明 50 130°C之間具有明顯的吸熱峰，說(shuō)明樣品中含有結(jié)晶水，這與樣品含有2個(gè)結(jié)晶水的結(jié) 果(理論值6. 92% ) 一致，測(cè)定值與理論值在誤差范圍內(nèi)；粉末X射線衍射圖譜顯示。元素分析理論值C48. 46%，H5. 81%，F(xiàn)7. 30% N10. 77% ；實(shí)測(cè)值C 48. 34%，H5. 92%，F(xiàn)7. 22% N10. 92% ；實(shí)施例5 L-門(mén)冬氨酸洛美沙星2水合物的制備按照實(shí)施例4的方法和投料比，制得L-門(mén)冬氨酸洛美沙星2水合物約7. 3g。實(shí)施例6 D-門(mén)冬氨酸洛美沙星2水合物的制備按照實(shí)施例4的方法和投料比，制得D-門(mén)冬氨酸洛美沙星2水合物約6. 9g。實(shí)施例7 DL-門(mén)冬氨酸洛美沙星1水合物的制備在三頸燒瓶中，取鹽酸洛美沙 星12g和等摩爾的DL-門(mén)冬氨酸，將鹽酸洛美沙星加水溶解，攪拌下，用1M的氫氧化鈉溶 液調(diào)節(jié)PH值到7. 2左右，加等摩爾的DL-門(mén)冬氨酸，攪拌使溶解，放置1小時(shí)，過(guò)濾，在濾 液中緩慢加入丙酮80ml、乙醇40ml，冷卻至-5 -10°C左右，待固體析出，過(guò)濾，固體物用 丙酮潤(rùn)洗數(shù)次，抽干，水15ml-丙酮90ml-異己酮5ml重結(jié)晶，減壓過(guò)濾，固體再用適量的 水-丙酮重結(jié)晶，減壓過(guò)濾，78°C左右干燥6小時(shí)，得類(lèi)白色粉末6. 36g，易溶于水，熔點(diǎn) 223. 2-226. 3°C (ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS，未校正，未校正)，MS (ESI， El)m/e :483(M-36)、351(M-133) ;HPLC分析樣品主峰與洛美沙星對(duì)照品的主峰主峰的保 留時(shí)間一致，水分(卡氏法)3. 68%，熱分析試驗(yàn)(TG-DTA)顯示樣品在70°C前失重不明 顯，70 130°C之間平臺(tái)失重約3. 49%，這與樣品含有1個(gè)結(jié)晶水的結(jié)果(理論值3. 58% ) 一致，熱分析試驗(yàn)顯示在80 130°C之間具有明顯的吸熱峰，說(shuō)明樣品中含有結(jié)晶水，測(cè)定 值與理論值在誤差范圍內(nèi)。元素分析理論值C50. 19%, H5. 62%, F7. 56%, Nil. 15% ；實(shí)測(cè)值C 50. 28%, H5. 11%, VI. 67%, Nil. 24% ；實(shí)施例8 L-門(mén)冬氨酸洛美沙星1水合物的制備按照實(shí)施例7的方法和投料比，制得L-門(mén)冬氨酸洛美沙星2水合物約7. 3g。實(shí)施例9 D-門(mén)冬氨酸洛美沙星1水合物的制備按照實(shí)施例7的方法和投料比，制得D-門(mén)冬氨酸洛美沙星2水合物約6. 9g。實(shí)施例10DL-門(mén)冬氨酸洛美沙星1. 5水合物的制備取鹽酸洛美沙星12g和等摩 爾的DL-門(mén)冬氨酸，在三頸燒瓶中，將鹽酸洛美沙星加水溶解，攪拌下，用1M的氫氧化鈉溶 液調(diào)節(jié)PH值到7. 2左右，加等摩爾的DL-門(mén)冬氨酸，攪拌使溶解，放置1小時(shí)，過(guò)濾，在濾 液中緩慢加入丙酮80ml、乙醇40ml，冷卻至-5 -10°C左右，待固體析出，過(guò)濾，固體物用 丙酮潤(rùn)洗數(shù)次，抽干，水15ml-丙酮90ml-乙醇20ml重結(jié)晶，減壓過(guò)濾，固體再用同比例 的水_丙酮-乙醇重結(jié)晶，減壓過(guò)濾，抽干，76°C干燥4小時(shí)得類(lèi)白色粉末6. 2g，MS (ESI, EI)m/e :483(M-27)、351(M-133)，熔點(diǎn)216. 0-219. 3°C (ELECTROTHERMAL MELTING POINTAPPARATUS,未校正，未校正)，HPLC分析樣品主峰與洛美沙星對(duì)照品的主峰保留時(shí)間一 致。水分(卡氏法)5. 37%，熱分析試驗(yàn)(TG-DTA)顯示樣品在50°C前失重不明顯，50 130°C失重約5. 1%)，這與樣品含有1.5個(gè)結(jié)晶水的結(jié)果(理論值5. 28% ) 一致，熱分析試 驗(yàn)顯示在50 130°C之間平臺(tái)具有明顯的吸熱峰，說(shuō)明樣品中含有結(jié)晶水，測(cè)定值與理論 值在誤差范圍內(nèi)。元素分析理論值C49. 31%，H5. 71%，F(xiàn)7. 43% N10. 95% ；實(shí)測(cè)值C 49. 39%，H5. 85%，F(xiàn)7. 31% Nil. 16% ；實(shí)施例11 L-門(mén)冬氨酸洛美沙星1水合物的制備按照實(shí)施例10的方法和投料比，制得L-門(mén)冬氨酸洛美沙星1. 5水合物約7. lg。實(shí)施例12 D-門(mén)冬氨酸洛美沙星1水合物的制備按照實(shí)施例10的方法和投料比，制得D-門(mén)冬氨酸洛美沙星1. 5水合物約7. 6g。實(shí)施例13取L-門(mén)冬氨酸洛美沙星1水合物10. lg(按洛美沙星計(jì))，加甘露醇或 木糖醇2. 0 5g加新鮮的注射用水80 160ml攪拌，用1M的枸櫞酸和枸櫞酸鈉溶液調(diào) 節(jié)pH為4. 5左右，使保持溶解狀態(tài)，加活性碳0.01% (W/V)攪拌15 45min,過(guò)濾，補(bǔ)水至 100 200ml，用0. 22微米微孔濾膜過(guò)濾或者采用截留相對(duì)分子質(zhì)量1000-8000的超濾膜 過(guò)濾，按lOOmg/瓶或200mg/瓶或400mg/瓶(以主藥計(jì))分裝、加塞、冷凍干燥、壓塞，軋鋁 蓋得成品。實(shí)施例14凍干粉針制劑的制備取DL門(mén)冬氨酸洛美沙星2水合物20. 2g(按洛美 沙星計(jì))，加甘露醇40g，加40-60°C注射用水180 450ml攪拌，用1M的乳酸和1M的氫氧 化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為4. 0左右，使保持溶解狀態(tài)，加活性碳0. 02% (W/V)攪拌15 45min，過(guò) 濾，補(bǔ)水至230 500ml，用0. 22微米微孔濾膜過(guò)濾或者采用截留相對(duì)分子質(zhì)量1000-8000 的超濾膜過(guò)濾，按lOOmg/瓶或200mg/瓶或400mg/瓶(按洛美沙星計(jì))分裝、加塞、冷凍干 燥、壓塞，軋鋁蓋得成品。實(shí)施例15凍干粉針制劑的制備取DL-門(mén)冬氨酸洛美沙星0. 5水合物10g (按洛美 沙星計(jì))，加乳糖6. 0g，加注射用水190 350ml攪拌，用1M的葡萄糖酸調(diào)節(jié)pH為4. 0 6. 5，使保持溶解狀態(tài)，加活性碳0. 008% (W/V)攪拌15 45min，過(guò)濾，補(bǔ)水至220 380ml， 用0. 15-0. 22微米微孔濾膜過(guò)濾或者采用截留相對(duì)分子質(zhì)量1000-8000的超濾膜過(guò)濾，按 lOOmg/瓶或200mg/瓶(以洛美沙星計(jì))分裝、加塞、冷凍干燥、壓塞，軋蓋、得成品。實(shí)施例16取無(wú)菌的D-門(mén)冬氨酸洛美沙星0. 5水合物2000g (按洛美沙星計(jì))，通 過(guò)分裝機(jī)按lOOmg/瓶或200mg/瓶或400mg/瓶(以洛美沙星計(jì))進(jìn)行無(wú)菌分裝，加蓋、壓 塞、乳蓋、得成品。實(shí)施例17取D-門(mén)冬氨酸洛美沙星0. 5水合物(以洛美沙星計(jì))10. 2g,加鹽酸半 胱氨酸0. 8g，EDTA 二鈉0. lg,加注射用水?dāng)嚢枋谷芙猓?M乳酸和乳酸鈉調(diào)節(jié)pH為3. 5 5. 5，加活性碳0. 01% (W/V)攪拌15 45min,過(guò)濾，補(bǔ)水至250ml，用0. 22微米微孔濾膜過(guò) 濾或者采用截留相對(duì)分子質(zhì)量1000-8000的超濾膜過(guò)濾，按5ml/瓶分裝，滅菌得成品。實(shí)施例18門(mén)冬氨酸洛美沙星水合物大容量注射液，稱(chēng)取葡萄糖500g加入注射用 水中，攪拌使溶解完全，加入配液量0. 05%的活性炭，加熱10-30分鐘左右，放冷，經(jīng)砂濾棒 過(guò)濾脫炭；將門(mén)冬氨酸洛美沙星水合物(以洛美沙星計(jì))10. lg用新鮮的注射用水溶解完全 后，與上述濾液混合均勻，加鹽酸L-半胱氨酸lg，EDTA 二鈉0. 2g，用1M乳酸溶液調(diào)節(jié)pH值在3. 5-6. 5的范圍內(nèi)，加注射用水至5000ml，加配液量0.01%的活性炭，加熱攪拌10-30 分鐘左右，經(jīng)半成品化驗(yàn)，其含量及pH值合格后，過(guò)濾脫炭，再經(jīng)0. 22um微孔濾膜精濾或者 采用截留相對(duì)分子質(zhì)量1000-8000的超濾膜過(guò)濾，檢查澄明度合格后，灌封于50ml或100ml 或200ml的玻璃瓶中，經(jīng)115°C熱壓滅菌30分鐘；成品檢查，包裝即得。實(shí)施例19門(mén)冬氨酸洛美沙星水合物氯化鈉輸液的制備將門(mén)冬氨酸洛美沙星1. 5 水合物(以洛美沙星計(jì))10. 4g、氯化鈉84g、焦亞硫酸鈉lg、EDTA 二鈉0. 2g，加入注射用水 中，攪拌使溶解完全，用1M的枸櫞酸和枸櫞酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值在3. 5-6. 5的范圍內(nèi)，加注 射用水至10000ml，加配液量0. 05%的活性炭，加熱攪拌10-30分鐘左右，經(jīng)半成品化驗(yàn)， 其含量及pH值合格后，過(guò)濾脫炭，再經(jīng)0. 22um微孔濾膜精濾或者采用截留相對(duì)分子質(zhì)量 1000-8000的超濾膜過(guò)濾，檢查澄明度合格后，灌封于50ml或100ml或200ml的玻璃瓶中， 經(jīng)115°C熱壓滅菌30分鐘；成品檢查，包裝即得。實(shí)施例20 L-門(mén)冬氨酸洛美沙星水合物片劑(200mg/片，以洛美沙星計(jì))
L-門(mén)冬氨酸洛美沙星0.5水合物200g (以洛美沙星計(jì))
微晶纖維素100g
羧甲基淀粉鈉20g處方阿斯巴甜2g
聚乙烯吡咯烷酮10 %適量
微粉娃膠lg
硬脂酸鎂2g將L-門(mén)冬氨酸洛美沙星0. 5水合物、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、阿斯巴甜過(guò)100 目篩，用10 %的聚乙烯吡咯烷酮適量制軟材，過(guò)18-24目篩制粒，干燥，過(guò)14-20目篩整粒 后，加微粉硅膠、硬脂酸鎂混合，壓片。實(shí)施例21 D-門(mén)冬氨酸洛美沙星1水合物膠囊(200mg/粒，以洛美沙星計(jì))
D-門(mén)冬氨酸洛美沙星1水合物200g (以洛美沙星計(jì))
微晶纖維素50g處方乳糖10g
膠化淀粉10 %適量
硬脂酸鎂2g將D-門(mén)冬氨酸洛美沙星1水合物、微晶纖維素、乳糖過(guò)100目篩，用10%的膠化淀 粉適量制軟材，過(guò)18-24目篩制粒，干燥，過(guò)14-20目篩整粒后，加硬脂酸鎂混合，灌裝膠囊。實(shí)施例22 L-門(mén)冬氨酸洛美沙星1水合物的顆粒劑(200mg/包，以洛美沙星計(jì))
L-門(mén)冬氨酸洛美沙星1水合物200g (以洛美沙星計(jì))
甘露醇100g
乳糖20g處方甜蜜素2g
固體食用香精lg
聚乙烯卩比咯燒酮8 %適量
將L-門(mén)冬氨酸洛美沙星1水合物、甘露醇、乳糖、甜蜜素、食用香精過(guò)100目篩，用 8%的聚乙烯吡咯烷酮適量制軟材，過(guò)18-24目篩制粒，60°C以下干燥，過(guò)14-20目篩整粒 后，分包裝。實(shí)施例23 DL-門(mén)冬氨酸洛美沙星水合物的栓劑
DL-門(mén)冬氨酸洛美沙星2水合物15g (以洛美沙星計(jì))
聚乙二醇400080g
u、 甘油5ml處萬(wàn)、&&、丨如
泊洛沙姆50g
吐溫80lml
甘油明膠235g將L-門(mén)冬氨酸洛美沙星水合物、甘油、聚乙二醇4000、泊洛沙姆、吐溫80、甘油明 膠，水浴加熱、攪拌、待融化，攪拌至勻、迅速傾入已涂有潤(rùn)滑劑的栓劑的模具中，至稍微溢 出栓模，待冷后削平，起模即得。實(shí)施例24 L-門(mén)冬氨酸洛美沙星水合物的凝膠
L-門(mén)冬氨酸洛美沙星1.5水合物 2g (以洛美沙星計(jì)，投料)
丙二醇10g
三乙醇胺2g處方甘油10ml
卡波姆9342g
鹽酸1M或氫氧化鈉1M適量
水至200g將分別將卡波姆934用水分散，加入甘油、丙二醇、三乙醇胺、攪拌混合，加L-門(mén)冬 氨酸洛美沙星水合物、水浴加熱、攪拌、鹽酸1M或氫氧化鈉1M調(diào)節(jié)pH值3-7之間，攪拌至 勻，即得。實(shí)施例25 L-門(mén)冬氨酸洛美沙星水合物滴眼液
L-門(mén)冬氨酸洛美沙星1水合物 3g (以洛美沙星計(jì)，投料)
硼砂0.6g
硼酸0.5g
玻璃酸鈉lg處方依地酸二鈉O.lg
氯化鈉8.5g
尼泊金乙酯0.3g
鹽酸(1M)適量
水至1000ml將分別將L-門(mén)冬氨酸洛美沙星1水合物和依地酸二鈉加入適量的注射用水，加熱 溶解，備用；硼砂、硼酸、氯化鈉、玻璃酸鈉、尼泊金乙酯加入適量的注射用水，加熱溶解，備 用；將上述兩種溶液合并加注射用水，鹽酸適量調(diào)節(jié)pH值到5-6. 5之間，攪拌至勻、無(wú)菌過(guò)
將分別將L-門(mén)冬氨酸洛美沙星1水合物和依地酸二鈉加入適量的注射用水，加熱 溶解，備用；硼砂、硼酸、氯化鈉、玻璃酸鈉、尼泊金乙酯加入適量的注射用水，加熱溶解，備 用；將上述兩種溶液合并加注射用水，鹽酸適量調(diào)節(jié)pH值到5-6. 5之間，攪拌至勻、無(wú)菌過(guò)
12濾，置于容器中，測(cè)定中間體的PH和含量，密封，100°C流通蒸汽滅菌30分鐘，無(wú)菌灌裝于潔 凈的滴眼瓶中，嚴(yán)封即得。實(shí)施例26 L-門(mén)冬氨酸洛美沙星水合物眼用凝膠
L-門(mén)冬氨酸洛美沙星2水合物 3g (以洛美沙星計(jì)，投料)
硼砂0.5g
硼酸0.5g
、依地酸ニ鈉O.lg處萬(wàn)_______
卡波姆9415g
尼泊金こ酯0.3g
鹽酸IM或氫氧化鈉IM適量
水至IOOOg將分別將卡波姆941用水分散，分別將L-門(mén)冬氨酸洛美沙星2水合物和依地酸ニ 鈉加入適量的注射用水，加熱溶解，備用；硼砂、硼酸、尼泊金こ酯加入適量的注射用水，カロ 熱溶解，備用；將上述兩種溶液合并，過(guò)濾，加注射用水至配置量，鹽酸IM或氫氧化鈉IM適 量調(diào)節(jié)PH值到5. 5-6. I之間，攪拌至勻、置于容器中，真空脫氣，100°C滅菌30分鐘，灌裝于 潔凈的滴眼瓶中，嚴(yán)封即得。本發(fā)明并不限于上述實(shí)施例。
權(quán)利要求
1.一種門(mén)冬氨酸洛美沙星水合物的制備方法，其特征在于在反應(yīng)容器中，將鹽酸洛美沙星溶于水及C3-C6的低級(jí)酮或C1-C6的低分子醇中的ー種或幾種為溶劑，用堿包括氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或其溶液、或氨水，調(diào)節(jié)PH值6-8. 5之間，加L、D或DL門(mén)冬氨酸或其溶液，攪拌，溶解，使反應(yīng)完畢，緩慢加入C3-C8的低級(jí)酮、或C1-C6的低分子醇、C2-C6的低級(jí)醚中的ー種或幾種，冷卻到-20-20°C，待固體析出，過(guò)濾，固體物用有機(jī)溶劑C1-C6的低分子醇、C3-C8的低級(jí)酮、C2-C6的低級(jí)醚、C1-C6低級(jí)鹵代烴中ー種或幾種潤(rùn)洗，抽干，干燥得門(mén)冬氨酸洛美沙星水合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的門(mén)冬氨酸洛美沙星水合物，其特征在于將第一次結(jié)晶的產(chǎn)物重新溶解于水或水與C3-C8的低級(jí)酮或C1-C6的低分子醇中的ー種或幾種的溶劑中，カロ1-10倍量的C3-C8的低級(jí)酮或C1-C6的低分子醇中的ー種或幾種，放置、冷卻、使結(jié)晶充分析出，過(guò)濾、干燥、得門(mén)冬氨酸洛美沙星水合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的門(mén)冬氨酸洛美沙星水合物，其特征在干分子式為C17H19F2N3O3 · C4H7NO4 · ηΗ20，η = O. 5 2. 5，門(mén)冬氨酸為 L、D 或 DL 門(mén)冬氨酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的門(mén)冬氨酸洛美沙星水合物，其特征在干門(mén)冬氨酸洛美沙星水合物為C17H19F2N3O3 · C4H7NO4 · 2Η20,門(mén)冬氨酸為L(zhǎng)、D或DL門(mén)冬氨酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的門(mén)冬氨酸洛美沙星水合物，其特征在干門(mén)冬氨酸洛美沙星水合物為C17H19F2N3O3 · C4H7NO4 · I. 5Η20,門(mén)冬氨酸為L(zhǎng)、D或DL門(mén)冬氨酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的門(mén)冬氨酸洛美沙星水合物，其特征在干門(mén)冬氨酸洛美沙星水合物為C17H19F2N3O3 · C4H7NO4 · H2O,門(mén)冬氨酸為L(zhǎng)、D或DL門(mén)冬氨酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的門(mén)冬氨酸洛美沙星半水合物，其特征在于門(mén)冬氨酸洛美沙星水合物為C17H19F2N3O3 · C4H7NO4 · O. 5Η20,門(mén)冬氨酸為L(zhǎng)、D或DL門(mén)冬氨酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種門(mén)冬氨酸洛美沙星水合物新的制備方法、以及相應(yīng)的結(jié)晶水合物和用途。本發(fā)明的門(mén)冬氨酸洛美沙星水合物的制備方法為在反應(yīng)容器中，將鹽酸洛美沙星溶于水及C3-C6的低級(jí)酮或C1-C6的低分子醇中的一種或幾種為溶劑，用堿調(diào)節(jié)PH值6-8.5之間，加L、D或DL門(mén)冬氨酸或其溶液，攪拌，溶解，使反應(yīng)完畢，緩慢加入C3-C8的低級(jí)酮、或C1-C6的低分子醇、C2-C6的低級(jí)醚中的一種或幾種，冷卻到-20-20℃，待固體析出，過(guò)濾，固體物用有機(jī)溶劑C1-C6的低分子醇、C3-C8的低級(jí)酮、C2-C6的低級(jí)醚、C1-C6低級(jí)鹵代烴中一種或幾種潤(rùn)洗，抽干，干燥得門(mén)冬氨酸洛美沙星水合物。本發(fā)明的門(mén)冬氨酸洛美沙星水合物為類(lèi)白色至淡黃色粉末，具有良好的存儲(chǔ)穩(wěn)定性。
文檔編號(hào)C07D401/04GK102659759SQ201210089188
公開(kāi)日2012年9月12日 申請(qǐng)日期2012年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月29日
發(fā)明者胡梨芳 申請(qǐng)人:胡梨芳