專利名稱：一種丹參酮i類衍生物及其合成方法和應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及制藥技術領域，尤其是一種制備抗腫瘤的丹參酮I衍生物及其制備方法和應用。
背景技術：
丹參為唇形科植物丹參(SALVIA MILTIORRHIZA BUNGE)的干燥根及根莖，始載于《神農本草經》，入藥歷史悠久。丹參味苦、微辛，性微寒，歸心、肝經，具有祛瘀止痛、活血通經、養血安神、涼血消腫的作用。隨著化學、分子生物學等技術方法的飛速發展，人們對中藥丹參復雜化學成分的研究也不斷深入。根據現有研究結果，丹參由脂溶性與水溶性兩類化學成分構成。其中，丹參酮I、II A、II B、隱丹參酮、ニ氫丹參酮I等為丹參主要有效成分，在高血壓、冠狀動脈疾 病、心肌梗死、腦血栓等心血管疾病的臨床治療中發揮重要作用。研究表明，丹參酮具有天然抗氧化作用、可降低鈣超載、抑制中性粒細胞的活化及心肌細胞凋亡、清除氧自由基，從而起到防治心肌再灌注損傷、減少腦損傷的作用；丹參酮類的鄰醌或對醌結構易與其ニ酚類衍生物發生互變，在氧化還原轉變過程中引起電子傳遞作用；同時，其代謝產物容易作為生物反應的輔酶參與多種生化反應，主要表現為抗菌消炎等作用。此外，丹參酮還具有活血通經、改善肝臟微循環、溫和的雌激素樣作用以及鎮靜等中樞神經系統抑制作用。近年來，隨著丹參酮藥理作用研究的不斷深入，其廣泛的抗腫瘤活性逐漸被人們發現，并成為新的研究熱點。但是，現目前獲得丹參酮類化合物主要是通過提取后分離丹參中天然的丹參酮類化合物，在研究丹參酮類化合物藥學活性時存在以下缺陷限制了其在臨床上的運用1.丹參酮單一化合物從天然植物中提取及分離必須綜合使用吸附，沉淀，萃取，離子交換和色譜等多項技術，其收率非常低，成本造價太高。2.天然存在的丹參酮類化合物絕大多數水溶性極低，ロ服使用生物利用度較低；同時也難以制成其他適宜的給藥劑型。3.目前合成丹參酮類化合物的路線均存在著成本較高、反應條件苛刻、路線偏長、對環境污染大等問題。
發明內容
本發明以丹參酮I為先導化合物，設計并合成出了一系列新型化合物，其特征是在丹參酮I分子A環的不同位置上引入各種類型的取代基，選擇性的保留丹參酮I分子C環上的羰基的數量，以及將丹參酮I分子D環還原為ニ氫呋喃環；體外抗癌活性實驗(MTT法)研究表明，本發明化合物均表現出對腫瘤細胞的増殖抑制作用，部分化合物的活性好于或等于陽性對照藥物三氧化ニ神，經初步藥理實驗表明，本發明化合物對裸鼠腫瘤細胞異體移植模型和小鼠腫瘤模型均有不同程度的抑制作用。同時本發明還提供ー種方法簡單，不影響環境，エ藝穩定，并宜于エ業化生產的制備丹參酮I類衍生物的方法。本發明化合物的結構通式如下式
權利要求
1.ー種丹參酮I類衍生物，通式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R^R4表示取代基可以在A環上有4個相同或不同取代基；
2.權利要求I的化合物，R^R4取代基可以同時代表相同的取代基，也可以同時各自代表不相同的取代基。
3.權利要求I的化合物，其中R^R4代表氫、氯、溴、碘、氟、甲氧基、こ氧基、烯丙氧基、氨基、C1X烷基單取代胺基、crc4烷基雙取代胺基、C(TC4烷基(取代)苯基胺基、C0^C4烷基(取代)芐基基胺基、I-嗎啉基、哌啶基、こ酰氨基。
4.權利要求3的化合物，其中R^R4代表氫、碘、甲氧基、こ氧基、烯丙氧基、氨基、C^C4烷基單取代胺基、C1X烷基雙取代胺基I-嗎啉基、哌啶基、こ酰氨基。
5.權利要求4的化合物，其中R1I4代表氫、氨基、C1X烷基單取代胺基、C1X烷基雙取代胺基I-嗎啉基、哌啶基。
6.權利要求5的化合物藥學上可接受的鹽，其中藥學上可接受的鹽是通式I化合物與下列酸成鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、碳酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、こ酸、馬來酸、富馬酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸。
7.7.權利要求I的化合物的制備方法，包括
8.根據權利要求7中制備化合物3中所述，反應容器為使用耐壓反應裝置，如高壓釜、封管等；反應溫度為反應溫度室溫 300°C，優選5(T200°C ； ー種藥用組合物，含有權利要求廣7中任ー項的化合物或其藥學上可接受的鹽及藥學上可接受的載體。
9.權利要求f7所述的化合物作為制備抗腫瘤類疾病藥物的用途。
全文摘要
本發明涉及丹參酮Ⅰ類化合物及其制備方法和應用，其中丹參酮Ⅰ類化合物特征為其特征是在丹參酮I分子A環的不同位置上引入各種類型的取代基，選擇性的保留丹參酮I分子C環上的羰基的數量，以及將丹參酮I分子D環還原為二氫呋喃環。其制備方法為使用使用苯乙烯類化合物與對苯醌發生Diels-Alder反應經過分離純化后得到關鍵骨架—菲醌類化合物；然后與烯胺反應使菲醌骨架引入呋喃環，再通過酸化水解，氧化反應得，經過分離純化后得到目標產物——丹參酮Ⅰ類化合物，丹參酮Ⅰ類化合物經催化氫化可以得到二氫丹參酮I類化合物。通過細胞毒性研究和藥理研究結果表明該類化合物細胞毒性。因此丹參酮類化合物有著非常廣闊的臨床應用前景，有望將其作為一種新的抗腫瘤用藥。
文檔編號C07J73/00GK102702302SQ201210184490
公開日2012年10月3日 申請日期2012年6月7日 優先權日2012年6月7日
發明者劉詩雨, 李慧, 毛聲俊, 金輝, 陳葉桐, 馬偉從 申請人:四川大學