專利名稱：頭孢中間體7-氨基-3-甲氧甲基-2-頭孢烯-2-羧酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種頭孢中間體7-氨基-3-甲氧甲基_2_頭抱烯-2-羧酸的制備方法。
背景技術(shù)：
7-氨基-3-甲氧甲基-2-頭孢烯-2-羧酸，簡(jiǎn)稱7-AMCA，是生產(chǎn)頭孢類抗生素頭孢泊肟酯的母核，頭孢泊肟酯具有良好的藥效和廣闊的市場(chǎng)潛力。其結(jié)構(gòu)式如下
目前所報(bào)道的7-AMCA的合成方法主要為以7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)為起始原料進(jìn)行制備
U7-ACA先將氨基保護(hù)，再進(jìn)行反應(yīng)(JP82192392、US4482710)
該法需要將7-ACA的7位氨基用苯こ酰基保護(hù)起來(lái)，再與碳酸氫鈉或氯化鈣的甲醇溶液反應(yīng)，最后經(jīng)脫去7位氨基保護(hù)，得到目標(biāo)產(chǎn)物7-AMCA。該法得到的目標(biāo)產(chǎn)物的收率大約不超過(guò)20%，并且需要較多的操作步驟。2、7-ACA與甲烷磺酸甲醇混合物反應(yīng)(JP84163387)
用7-ACA與甲烷磺酸和甲醇的混合物反應(yīng)，該方法也是收率低，大約30%，并且由于反應(yīng)過(guò)程中內(nèi)酯的產(chǎn)生和β -內(nèi)酰胺環(huán)的分解，導(dǎo)致目標(biāo)產(chǎn)物的純度低，約為30 40%。3、7-ACA在BF3及其混合物存在下與低級(jí)醇反應(yīng)(EP0204657)
該方法需要大量的BF3和較高的反應(yīng)溫度，所得的目標(biāo)產(chǎn)物收率約60%，但質(zhì)量差，不利于產(chǎn)物的純化和后續(xù)反應(yīng)的進(jìn)行。4、7-ACA在Sb或者Zn的鹵化物的存在下與低級(jí)醇反應(yīng)(EP0262744)
該方法中，7-ACA或其被保護(hù)的形式在一定量的路易斯酸存在下，例如SbCl5, BiCl3,FeCl3, ZnCl2等，與低級(jí)醇反應(yīng)，所得目標(biāo)產(chǎn)物收率約為40%，由于最終產(chǎn)物需要經(jīng)過(guò)柱純化處理，該法不適合用于エ業(yè)生產(chǎn)。5、7-ACA 與 BF3 甲醇反應(yīng)(JP88115887、JP89242590)
7-ACA與BF3甲醇在鹵代磺酸或烷基磺酸或ZnCl2-甲醇的存在下反應(yīng)，該方法有比較高的收率約60%，但目標(biāo)產(chǎn)物純度低，不適合エ業(yè)化生產(chǎn)。6、7-ACA與質(zhì)子酸或路易斯酸或硼酸鹽反應(yīng)(EP0343926)
以7-ACA為起始原料，以環(huán)丁砜為溶剤，混合Lewis酸(SbCl5、FeCl3或ZnCl2等和濃硫酸及三甲基硼烷)做催化劑，直接甲氧基化得到7-AMCA。該法需要用到較昂貴的五氯化銻和硼酸三甲酷，不經(jīng)濟(jì)適用；該方法產(chǎn)率較高，為83%，但濃硫酸對(duì)設(shè)備有腐蝕作用，對(duì)環(huán)境有污染，所以不利于エ業(yè)化。7、7_ACA與甲氧基磺酸和硼酸三甲酯反應(yīng)(EP0485204)
該法同樣需要用到98%的硼酸三甲酷，價(jià)格比較貴 ，該原料使用時(shí)，エ業(yè)生產(chǎn)上可控性差。綜上，這些方法都存在一些問(wèn)題或合成方法復(fù)雜，所用溶劑價(jià)格昂貴，或產(chǎn)品純度不高，不宣分離，且所得的產(chǎn)品中有內(nèi)酯及其他副產(chǎn)物，分離除去要消耗大量有機(jī)溶剤，易對(duì)環(huán)境造成污染，或產(chǎn)品收率低，有的還涉及保護(hù)與脫保護(hù)反應(yīng)，増加了反應(yīng)步驟，反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)2 10小時(shí)，エ藝繁瑣，降低了目標(biāo)產(chǎn)物的收率和純度，均不適合安全經(jīng)濟(jì)的エ業(yè)化生產(chǎn)。因此，尋找ー種環(huán)境友好的低成本、高產(chǎn)率、高純度的制備7-AMCA的方法成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種頭孢中間體7-氨基-3-甲氧甲基-2-頭孢烯-2-羧酸的制備方法，以提高7-AMCA的收率和質(zhì)量，縮短反應(yīng)時(shí)間，降低生產(chǎn)成本。本發(fā)明是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的
一種頭孢中間體7-氨基-3-甲氧甲基-2-頭孢烯-2-羧酸的制備方法，其特征在于是將反應(yīng)物7-氨基頭孢烷酸在BF3及其混合物催化下，加入堿金屬甲氧基化物作為甲氧基化試劑反應(yīng)，結(jié)晶，過(guò)濾，洗滌，干燥，即得。所述的頭孢中間體7-氨基-3-甲氧甲基-2-頭孢烯-2-羧酸的制備方法，其特征在于按以下步驟進(jìn)行
1)將反應(yīng)物7-氨基頭孢烷酸用適當(dāng)?shù)娜苊较♂尨茫凰龅娜苊桨ǖ幌抻诃h(huán)丁砜、醚、腈和有機(jī)酸酯或者其混合液，反應(yīng)物與溶媒的質(zhì)量體積比為1:3 30 ;
2)向上述反應(yīng)物的稀釋液中加入催化劑；所述的催化劑包括BF3及其混合物，7-氨基頭孢烷酸與催化劑的摩爾比為I :1 5 ;
3)控溫在-40 80°C，向上述反應(yīng)液中加入堿金屬甲氧基化物，反應(yīng)時(shí)間O IOmin；所述的堿金屬甲氧基化物包括但不限于甲醇鈉、甲醇鋰或甲醇鉀，其中，7-氨基頭孢烷酸與堿金屬甲氧基化物的摩爾比為I :1 10 ;
4)反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液倒入冰水中，用堿液調(diào)pH值至2 3.5，結(jié)晶沉淀，過(guò)濾，洗滌，干燥，即得；其中，所用的堿液包括但不限于Na2C03、NaHC03、NaOH或氨水；
5)或者在步驟3)中反應(yīng)完成后，向反應(yīng)液中加入有機(jī)溶媒，用有機(jī)堿調(diào)pH至2 3.5，結(jié)晶沉淀，過(guò)濾，干燥，即得；其中，所用的有機(jī)溶媒包括但不限于甲醇、ニ氯甲烷、丙酮等，所用的有機(jī)堿包括但不限于三こ胺、三丁胺、ニ甲胺或環(huán)己胺。進(jìn)ー步的，上述制備方法中，所述步驟3)中控溫在-20 30°C。本發(fā)明的有益效果本發(fā)明采用甲醇鈉等堿金屬甲氧基化試劑加快了反應(yīng)的速度和進(jìn)程，該エ藝的反應(yīng)收率可以達(dá)到80%以上，產(chǎn)品純度達(dá)97%以上。本エ藝具有反應(yīng)時(shí)間短、エ藝簡(jiǎn)單、條件溫和、操作方便、污染小、能耗低、成本低等特點(diǎn)，適合于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式下述實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明，不用于限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例I :7_氨基-3-甲氧甲基-2-頭孢烯-2-羧酸的制備
I)取7-ACA 27. 2g (O. IOmol)于反應(yīng)瓶中，以有機(jī)溶媒碳酸ニ甲酯136ml稀釋，攪拌下加入40%的BF3-甲醇34g (O. 20mol)。控溫20 25°C，緩慢滴加含量為29. 5%的甲醇鈉的甲醇溶液41.4ml (O. 22mol)。加完后，繼續(xù)控溫在10 15°C，計(jì)時(shí)攪拌5min。2)反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液倒入冰水中，用氨水調(diào)pH=3.0，結(jié)晶沉淀，攪拌降溫，于O 10°C養(yǎng)晶lh，過(guò)濾，洗滌，干燥，即得目標(biāo)產(chǎn)物7-AMCA白色固體粉末20g，收率82%,純度 97.6%。1HnMR(CF3COOD) δ 3. 63 (3Η, s, -CH2-O-CH3) ； 3. 77 (2H, s, -CH2-S-)；4. 86 (2H, s, -CH2-OCH3) ；5. 43 (2H, s, -CH-CH-S-)。實(shí)施例2 7-氨基-3-甲氧甲基-2-頭孢烯-2-羧酸的制備
I)取7-ACA 27. 2g (O. IOmol)于反應(yīng)瓶中，以有機(jī)溶媒碳酸ニ甲酯136ml稀釋，攪拌下加入40%的BF3-甲醇17g (O. IOmol)。控溫20 30°C，緩慢滴加含量為29. 5%的甲醇鈉的甲醇溶液20. 7ml (O. llmol)。加完后，繼續(xù)控溫在10 15°C，計(jì)時(shí)攪拌lOmin。2)反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液倒入冰水中，用氨水調(diào)pH=2. 8，結(jié)晶沉淀，攪拌降溫，于O 10°C養(yǎng)晶lh，過(guò)濾，洗滌，干燥，即得目標(biāo)產(chǎn)物7-AMCA白色固體粉末19. 7g，收率 4. 86 (2H, s, -CH2-OCH3) ；5. 43 (2H, s, -CH-CH-S-)。實(shí)施例3 7-氨基-3-甲氧甲基-2-頭孢烯-2-羧酸的制備
I)取7-ACA 27. 2g (O. IOmol)于反應(yīng)瓶中，以有機(jī)溶媒環(huán)丁砜82ml稀釋，攪拌下加入40%的BF3-甲醇17g (O. IOmol )。控溫20 25°C，緩慢滴加含量為29. 5%的甲醇鈉的甲醇溶液20.7ml (O. llmol)。加完后，繼續(xù)控溫在20 25°C，計(jì)時(shí)攪拌lOmin。2)反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液倒入冰水中，用氨水調(diào)pH=3.0，結(jié)晶沉淀，攪拌降溫，于O 10°C養(yǎng)晶lh，過(guò)濾，洗滌，干燥，即得目標(biāo)產(chǎn)物7-AMCA白色固體粉末19. 8g，收率81%,純度 97.5%。1HnMR(CF3COOD) δ 3. 63 (3Η, s, -CH2-O-CH3) ； 3. 77 (2H, s, -CH2-S-)；4. 86 (2H, s, -CH2-OCH3) ；5. 43 (2H, s, -CH-CH-S-)。實(shí)施例4: 7-氨基-3-甲氧甲基-2-頭孢烯_2_羧酸的制備
I)取7-ACA27. 2g (O. IOmol)于反應(yīng)瓶中，以有機(jī)溶媒環(huán)丁砜272ml稀釋，攪拌下加入40%的BF3-甲醇34g (O. 2mol)。控溫25 30°C，緩慢滴加含量為29. 5%的甲醇鈉的甲醇溶液56. 5ml (O. 3mol)。加完后，繼續(xù)控溫在O 5°C，計(jì)時(shí)攪拌IOmin02)反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液倒入冰水中，用Na2CO3調(diào)pH=2. 2,結(jié)晶沉淀，攬祥降溫，于O 10°C養(yǎng)晶lh，過(guò)濾，洗滌，干燥，即得目標(biāo)產(chǎn)物7-AMCA白色固體粉末19. 5g，收率 80%，純度 97. 7%。1HnMR(CF3COOD) δ :3. 63 (3H, s, -CH2-O-CH3) ； 3. 77 (2H, s, -CH2-S-)；4. 86 (2H, s, -CH2-OCH3) ；5. 43 (2H, s, -CH-CH-S-)。實(shí)施例5: 7-氨基-3-甲氧甲基-2-頭孢烯_2_羧酸的制備
I)取7-ACA27. 2g (O. IOmol)于反應(yīng)瓶中，以有機(jī)溶媒環(huán)丁砜136ml稀釋，攪拌下加入40%的BF3-甲醇51g (O. 3mol)。控溫25 30°C，緩慢滴加含量為29. 5%的甲醇鉀的甲醇溶液41. 4ml (O. 22mol)。加完后，繼續(xù)控溫在O 5°C，計(jì)時(shí)攪拌IOmin02)反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液倒入冰水中，用Na2CO3調(diào)pH=3. 5,結(jié)晶沉淀,攬祥降溫，于O 10°C養(yǎng)晶lh，過(guò)濾，洗滌，干燥，即得目標(biāo)產(chǎn)物7-AMCA白色固體粉末19. 6g，收率80. 3%,純度 97.2%。1HnMR(CF3COOD) δ 3. 63 (3Η, s, -CH2-O-CH3) ； 3. 77 (2H, s, -CH2-S-)；4. 86 (2H, s, -CH2-OCH3) ；5. 43 (2H, s, -CH-CH-S-)。實(shí)施例6: 7-氨基-3-甲氧甲基-2-頭孢烯_2_羧酸的制備
I)取7-ACA 27. 2g (O. IOmol)于反應(yīng)瓶中，以有機(jī)溶媒環(huán)丁砜136ml稀釋，攪拌下加入40%的BF3-甲醇17g (O. IOmol )。控溫20 25°C，緩慢滴加含量為29. 5%的甲醇鈉的甲醇溶液20. 7ml (O. llmol)。加完后，繼續(xù)控溫在20 25°C，計(jì)時(shí)攪拌lOmin。2)反應(yīng)完成后，向反應(yīng)液中加入ニ氯甲烷，用三こ胺調(diào)pH=3. 0，結(jié)晶沉淀，攪拌降溫，于O 5°C養(yǎng)晶lh，過(guò)濾，洗滌，干燥，即得目標(biāo)產(chǎn)物7-AMCA白色固體粉末20. 5g，收率 84%，純度 97.5%。1Hnmr(CFSCOOD) δ 3. 63 (3Η, s, -CH2-O-CH3) ；3. 77 (2H, s, -CH2-S-)； 4. 86 (2H, s, -CH2-OCH3) ；5. 43 (2H, s, -CH-CH-S-)。實(shí)施例7: 7-氨基-3-甲氧甲基-2-頭孢烯_2_羧酸的制備
I)取7-ACA 27. 2g (O. IOmol)于反應(yīng)瓶中，以有機(jī)溶媒碳酸ニ甲酯136ml稀釋，攪拌下加入40%的BF3-甲醇17g (O. IOmol )。控溫20 25°C，緩慢滴加含量為29. 5%的甲醇鈉的甲醇溶液20.7ml (O. llmol)。加完后，繼續(xù)控溫在20 25°C，計(jì)時(shí)攪拌lOmin。2)反應(yīng)完成后，向反應(yīng)液中加入_■氣甲燒，用氣水調(diào)pH=2. O,結(jié)晶沉淀，攬祥降溫，于O 5°C養(yǎng)晶lh，過(guò)濾，洗滌，干燥，即得目標(biāo)產(chǎn)物7-AMCA白色固體粉末19. 8g，收率 81%，純度 97.7%。1Hnmr(CFSCOOD) δ 3. 63 (3Η, s, -CH2-O-CH3) ；3. 77 (2H, s, -CH2-S-)；4. 86 (2H, s, -CH2-OCH3) ；5. 43 (2H, s, -CH-CH-S-)。實(shí)施例8: 7-氨基-3-甲氧甲基-2-頭孢烯-2-羧酸的制備
I)取7-ACA 27. 2g (O. IOmol)于反應(yīng)瓶中，以有機(jī)溶媒碳酸ニ甲酯136ml稀釋，攪拌下加入40%的BF3-甲醇34g (O. 20mol)。控溫20 25°C，緩慢滴加含量為29. 5%的甲醇鈉的甲醇溶液94ml (O. 5mol)。加完后，繼續(xù)控溫在10 15°C，計(jì)時(shí)攪拌lOmin。2)反應(yīng)完成后，向反應(yīng)液中加入甲醇，用三こ胺調(diào)pH=3.0，結(jié)晶沉淀，攪拌降溫，于O 5°C養(yǎng)晶lh，過(guò)濾，洗滌，干燥，即得目標(biāo)產(chǎn)物7-AMCA白色固體粉末20. 2g，收率 83%，純度 97.6%。1Hnmr(CFSCOOD) δ 3. 63 (3Η, s, -CH2-O-CH3) ；3. 77 (2H, s, -CH2-S-)；4. 86 (2H, s, -CH2-OCH3) ； 5. 43 (2H, s, -CH-CH-S-)。實(shí)施例9: 7-氨基-3-甲氧甲基-2-頭孢烯_2_羧酸的制備
I)取7-ACA 27. 2g (O. IOmol)于反應(yīng)瓶中，以有機(jī)溶媒環(huán)丁砜136ml稀釋，攪拌下加入40%的BF3-甲醇34g (O. 20mol )。控溫20 25°C，緩慢滴加含量為29. 5%的甲醇鈉的甲醇溶液41.4ml (O. 22mol)。加完后，繼續(xù)控溫在10 15°C，計(jì)時(shí)攪拌5min。2)反應(yīng)完成后，向反應(yīng)液中加入甲醇，用三こ胺調(diào)pH=2. 8，結(jié)晶沉淀，攪拌降溫，于O 5°C養(yǎng)晶lh，過(guò)濾，洗滌，干燥，即得目標(biāo)產(chǎn)物7-AMCA白色固體粉末19. 8g，收率 81%，純度 97.9%。1Hnmr(CFSCOOD) δ 3. 63 (3Η, s, -CH2-O-CH3) ；3. 77 (2H, s, -CH2-S-)；
4.86 (2H, s, -CH2-OCH3) ；5. 43 (2H, s, -CH-CH-S-)。根據(jù)本發(fā)明所公開(kāi)的內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員可最大限度地應(yīng)用本發(fā)明。因此，上述優(yōu)選具體實(shí)施方式
僅是舉例說(shuō)明，而非以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
1.一種頭孢中間體7-氨基-3-甲氧甲基-2-頭孢烯-2-羧酸的制備方法，其特征在于是將反應(yīng)物7-氨基頭孢烷酸在BF3及其混合物催化下，加入堿金屬甲氧基化物作為甲氧基化試劑反應(yīng)，結(jié)晶，過(guò)濾，洗漆，干燥，即得。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的頭孢中間體7-氨基-3-甲氧甲基-2-頭孢烯-2-羧酸的制備方法，其特征在于按以下步驟進(jìn)行 1)將反應(yīng)物7-氨基頭孢烷酸用適當(dāng)?shù)娜苊较♂尨茫凰龅娜苊桨ǖ幌抻诃h(huán)丁砜、醚、腈和有機(jī)酸酯或者其混合液，反應(yīng)物與溶媒的質(zhì)量體積比為1:3 30 ; 2)向上述反應(yīng)物的稀釋液中加入催化劑；所述的催化劑包括BF3及其混合物，7-氨基頭孢烷酸與催化劑的摩爾比為I :1 5 ; 3)控溫在-40 80°C，向上述反應(yīng)液中加入堿金屬甲氧基化物，反應(yīng)時(shí)間O IOmin；所述的堿金屬甲氧基化物包括但不限于甲醇鈉、甲醇鋰或甲醇鉀，其中7-氨基頭孢烷酸與堿金屬甲氧基化物的摩爾比為I :1 10 ; 4)反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液倒入冰水中，用堿液調(diào)pH值至2 3.5，結(jié)晶沉淀，過(guò)濾，洗滌，干燥，即得；其中，所用的堿液包括但不限于Na2C03、NaHC03、Na0H、三こ胺或氨水； 5)或者在步驟3)中反應(yīng)完成后，向反應(yīng)液中加入有機(jī)溶媒，用有機(jī)堿調(diào)pH至2 3.5，結(jié)晶沉淀，過(guò)濾，干燥，即得；其中，所用的有機(jī)溶媒包括但不限于甲醇、ニ氯甲烷、丙酮等，所用的有機(jī)堿包括但不限于三こ胺、三丁胺、ニ甲胺或環(huán)己胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的頭孢中間體7-氨基-3-甲氧甲基-2-頭孢烯-2-羧酸的制備方法，其特征在于所述步驟3)中控溫在-20 30°C。
全文摘要
一種頭孢中間體7-氨基-3-甲氧甲基-2-頭孢烯-2-羧酸(7-AMCA)的制備方法，是將反應(yīng)物7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)在BF3及其混合物催化下，加入甲醇鈉等堿金屬甲氧基化物作為甲氧基化試劑進(jìn)行反應(yīng)，結(jié)晶，過(guò)濾，洗滌，干燥，即得7-AMCA。本發(fā)明采用甲醇鈉等堿金屬甲氧基化試劑加快了反應(yīng)的速度和進(jìn)程，該工藝的反應(yīng)收率可以達(dá)到80%以上，產(chǎn)品純度達(dá)97%以上。本工藝具有反應(yīng)時(shí)間短、工藝簡(jiǎn)單、條件溫和、操作方便、污染小、能耗低、成本低等特點(diǎn)，適合于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D501/26GK102746322SQ20121025271
公開(kāi)日2012年10月24日 申請(qǐng)日期2012年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月20日
發(fā)明者唐華, 寧小榮, 彭繼先, 戴海燕, 黃海濱 申請(qǐng)人:山東睿鷹先鋒制藥有限公司