本發明涉及一種細辛腦氯化鈉注射液生產工藝改進的方法，尤其涉及一種細辛腦氯化鈉注射液排氧充氮與配制、灌裝的工藝方法。

背景技術：

細辛腦氯化鈉注射液規格為100ml：16mg細辛腦與0.9g氯化鈉，其處方為細辛腦0.16g/1000ml，氯化鈉9g/1000ml，聚山梨酯801.6g/1000ml。其中有效成份為細辛腦，其化學名為2，4，5-三甲氧基丙烯基苯，在水中不溶，其穩定性較差，見光易分解；藥用輔料聚山梨酯80為增溶劑，使用量較大，易產生泡沫。

該產品注冊工藝為在濃配罐中放入注射用水，投入氯化鈉原料，加入活性炭(配制體積的0.1％)，攪拌循環過濾脫炭至澄清后泵入稀配罐；將細辛腦溶解在聚山梨酯80中，倒入上述同一稀配罐中，攪拌，最后補加注射用水定容至全量。充氮，攪拌混合使其均勻，經過濾器過濾循環，檢測至藥液合格后，將藥液送至灌裝。再經軋蓋、滅菌后燈檢包裝。生產過程中盡量避光操作。

細辛腦具有較好的藥理活性，對支氣管哮喘、慢性支氣管炎、小肺炎、COPD急性發作和呼吸衰竭等療效顯著，總有效率達85％以上，不良反應發生率低，同時對肺炎雙球菌、金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的生長有不同程度抑制作用，安全性耐受性良好，此外細辛腦還可抑制內源性致病物質釋放，且有改善循環的作用。由此看來，細辛腦氯化鈉注射液具備廣闊的市場應用前景。

我公司于2006年取得細辛腦氯化鈉注射液批文，目前國內有批文的生產廠家只有兩家，且只有我公司啟動了生產，因此我公司細辛腦氯化鈉注射液具有較強的競爭力。但是該產品成品率較低，燈檢合格率也不高，因此需在注冊批準工藝基礎上細化配制、灌裝工藝，對配制、灌裝工序排氧充氮方法進行改進，并采取措施減少配制與灌裝過程中泡沫量。提高產品燈檢合格率和產品成品率，進而達到提高產品質量，形成穩定的大批量生產的目的。

技術實現要素：

本發明通過改進一種細辛腦氯化鈉注射液生產工藝的方法，尤其是細辛腦氯化鈉注射液排氧充氮與配制、灌裝的工藝方法。從而提高產品燈檢合格率和產品成品率，達到提高產品質量，形成穩定的大批量生產。

本發明的技術方案包括以下步驟：

一是改進排氧充氮方式。我們在配制和灌裝過程加強了各個環節的排氧充氮，配制采用更好的方式充入氮氣保護，灌裝采用三次充氮保護藥液，以使細辛腦含量穩定。

二是采取適當措施減少泡沫量，既穩定細辛腦含量，又減少可見異物產生，并提高成品率。

生產細辛腦氯化鈉注射液具體工藝改進措施有：

1、濃配罐(流程中的2#濃配罐)內注射用水降溫同時采用液面下充分充入氮氣。(一般產品生產時濃配罐內注射用水不充氮。)

2、稀配空罐內提前5分鐘充入氮氣，藥液泵入稀配罐后，采用液面上充氮氣。液面上充氮示意圖見后示意圖中的配制部分。(一般產品生產時采用的是液面下充入氮氣。)

3、回流藥液加裝不銹鋼管伸入到液面下，以減少泡沫量。(一般產品生產時回流液無伸入液面下的不銹鋼管。)

4、在灌裝機高位槽再加充氮裝置保護藥液；藥液灌入瓶后又充兩次氮氣，同時調整氮氣壓力≥0.2Mpa。灌裝崗位采用三次充氮，使每瓶藥液殘氧量控制在3.0-4.5％范圍內。(一般產品生產時無高位槽充氮。)

具體如下：

一種細辛腦氯化鈉注射液的生產方法，包括如下步驟：

(1)將氯化鈉原料打入1#濃配罐，在液面上充氮氣，保證氮氣壓力≥0.2MPa，充氮時間15-35分鐘；

(2)將水打入2#濃配罐，在液面下充氮氣，保證氮氣壓力≥0.2MPa，充氮時間15-35分鐘；(3)1#濃配罐與2#濃配罐經過濾后打入稀配罐，將細辛腦聚山梨酯-80溶液加入到稀配罐中，在液面上充氮氣，保證氮氣壓力≥0.2MPa，持續充氮5-10小時；

(4)稀配罐內混合溶液經過濾后打入灌裝高位槽，進行灌裝高位槽液面上充氮氣，保證氮氣壓力≥0.2MPa，持續充氮時間5-10小時；

(5)灌裝高位槽進一步灌裝到每一瓶，對每一瓶進行液面上充氮氣，保證氮氣壓力≥0.2MPa，向瓶內充氮氣時間為8-15秒；

(6)對每一瓶再一次近液面上充氮氣，保證氮氣壓力≥0.2MPa，向瓶內充氮氣時間為2-6秒。氯化鈉原料中，每100mL中含氯化鈉0.9g。

細辛腦聚山梨酯-80溶液中，每100mL中含細辛腦0.016g，含聚山梨酯-800.16g。

1#濃配罐為3T立式316L不銹鋼罐、2#濃配罐為3T立式316L不銹鋼罐、稀配罐為9T立式316L不銹鋼罐、灌裝高位槽為6萬ml立式316L不銹鋼槽、瓶裝的規格為100ml。

在上述的基礎上，進一步優選為如下步驟：

(1)將氯化鈉原料打入1#濃配罐，在液面上充氮氣，保證氮氣壓力≥0.2MPa，充氮時間20分鐘，充氮氣量為10L；

(2)將水打入2#濃配罐，在液面下充氮氣，保證氮氣壓力≥0.2MPa，充氮時間20分鐘，充氮氣量為10L；

(3)1#濃配罐與2#濃配罐經過濾后打入稀配罐，將細辛腦聚山梨酯-80溶液加入到稀配罐中，在液面上充氮氣，保證氮氣壓力≥0.2MPa，持續充氮7小時，充氮氣量為200L；

(4)稀配罐內混合溶液經過濾后打入灌裝高位槽，進行灌裝高位槽液面上充氮氣，保證氮氣壓力≥0.2MPa，持續充氮時間6小時，充氮氣量為180L；

(5)灌裝高位槽進一步灌裝到每一瓶，對每一瓶進行液面上充氮氣，保證氮氣壓力≥0.2MPa，向瓶內充氮氣時間為12秒，充氮氣量為60mL；

(6)對每一瓶再一次近液面上充氮氣，保證氮氣壓力≥0.2MPa，向瓶內充氮氣時間為4秒，充氮氣量為20mL。

1、經濟效益

2015年8月至2016年8月共生產了細辛腦氯化鈉注射液268500瓶，成品率在2014年的88％的基礎上提高到96.9％，增長收益為：(每瓶按55元計算)

268500瓶×(96.9％-88％)×55元/瓶＝131.43萬元。

2、其他綜合效益

該項目實施后，對提高細辛腦氯化鈉注射液產品質量起到了較大的作用，保證了產品質量的穩定性和一貫性。同時為穩定產品市場打好了基礎。

附圖說明

圖1為細辛腦氯化鈉注射液配制灌裝工藝。

圖2為稀配、灌裝崗位加氮裝置結構圖。

其中，1-1.氮氣補充罐一，1-2氮氣補充罐二，2.注射用水罐，3.稀配罐，4.灌裝高位槽，5.灌裝機，6.壓塞機，7.緩沖罐。

具體實施方式

實施例1

配制460萬ml(4.6萬瓶)時，各原料的用量為：

濃配罐內氯化鈉溶液中充氮氣需保證氮氣壓力0.3MPa，充氮時間20分鐘，充氮氣量為10L；

濃配罐內水中充氮氣需保證氮氣壓力0.5MPa，充氮時間20分鐘，充氮氣量為10L；

稀配罐內細辛腦吐溫溶液充氮氣需保證氮氣壓力0.5MPa，持續充氮時間7小時，充氮氣量為200L；

灌裝第一次充氮氣(高位槽充氮氣)需保證氮氣壓力0.3MPa，持續充氮時間6小時，充氮氣量為180L；

灌裝崗位第二次充氮氣需保證氮氣壓力0.5MPa，向瓶內充氮氣時間12秒，充氮氣量為60ml；

灌裝崗位第三次充氮氣需保證氮氣壓力0.3MPa，向瓶內充氮氣時間4秒，充氮氣量為20ml。

2014年與2015年、2016年份生產的細辛腦氯化鈉注射液成品質量情況對比：

從上表可看出，2015年、2016年滅菌前后細辛腦含量變化較2014年的小。同時在2014年生產時，灌裝開始、中途、結束后我們監測到的中間體細辛腦含量差距較大，我們發現泡沫多時，細辛腦含量偏高，2016年在灌裝開始、中途、結束時取樣檢查的細辛腦含量基本穩定，這些說明我們采取的方法控制泡沫量是對細辛腦的含量均勻性有幫助的。