專利名稱：11-β-羥甾類脫氫酶1型酶的抑制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及ll-β-羥甾類脫氫酶I型酶抑制劑化合物。此外，本發明涉及ll-β-羥留類脫氫酶I型酶的抑制劑用于治療非胰島素依賴性II型糖尿病、胰島素抗性、
肥胖癥、脂質紊亂(lipid disorders)、代謝綜合征以及由過度糖皮質激素作用介導的其它疾病和狀況的用途。
背景技術：
胰島素是一種調節葡萄糖和脂類代謝的激素。胰島素的損傷作用(即，胰島素抗性)導致胰島素誘導的葡萄糖吸收、氧化和存儲降低、胰島素依賴性抑制的脂肪酸從脂肪組織中釋放(即，脂解)降低和肝葡萄糖產生和分泌的胰島素介導的抑制的降低。胰島素抗性經常發生在導致增加和過早發病率和死亡率的疾病中。糖尿病的特征為在禁食狀態或在葡萄糖耐量試驗期間給予葡萄糖后血漿葡萄糖水平升高(高血糖癥)。雖然這種疾病可能由若干潛在的因素所引起，但是它通常被分為兩種類型，I型和II型糖尿病。I型糖尿病，也稱為胰島素依賴型糖尿病("IDDM")，由胰島素的產生和分泌減少引起。在II型糖尿病中，也稱為非胰島素依賴型糖尿病，或NIDDM，胰島素抗性是一種在高血糖癥的發展過程中重要的致病因素。典型地，在II型糖尿病患者中，胰島素水平是升高的(即，高胰島素血癥)，但是這種補償性增加不足以克服胰島素抗性。I型和II型糖尿病中的持續性或非受控性高血糖癥與大血管和/或微血管并發癥，包括動脈粥樣硬化、冠心病、外周血管疾病、中風、腎病、神經病和視網膜病的發病率增加有關。胰島素抗性，即使在沒有極重度高血糖癥的情況下，也是代謝綜合征的一個組分。最近，已經確定了代謝綜合征的診斷標準。為了鑒定患者是否具有代謝綜合征，必須滿足下列五個標準中的三個血壓高于130/85mmHg,空腹血糖高于110mg/dl,腹部肥胖癥高于40”(男人)或35”(女人)腰圍以及血脂改變如甘油三酯增加至高于150mg/dl或HDL膽固醇減少至低于40mg/dl (男人)或50mg/dl (女人)。目前,僅在美國，估計約有5千萬成人滿足這些標準。這群人，不管他們是否已經發展成顯性糖尿病，發展成上述II型糖尿病的大血管和微血管并發癥的風險正不斷增加。已經認識到對于II型糖尿病的可用治療具有局限性。在II型糖尿病患者中飲食和體育鍛煉可以具有深遠的益處，但是順應性差。即使在具有良好順應性的患者中，也可能需要其它形式的治療以進一步改善葡萄糖和脂類代謝。一種治療策略是增加胰島素水平以克服胰島素抗性。這可以通過直接注射胰島素或通過刺激胰腺細胞中內源性胰島素分泌來實現。磺酰脲類(例如，甲苯磺丁脲和格列吡嗪)或氯茴苯酸是刺激胰島素分泌的藥物的實例(即，胰島素促泌劑)，由此增加循環胰島素濃度至足夠高以刺激胰島素抵抗性組織。然而，胰島素和胰島素促泌劑可能導致危險地低葡萄糖濃度(即，低血糖)。此外，胰島素促泌劑隨時間經常會失去治療效力。兩種雙胍，二甲雙胍和苯乙雙胍，可以改善糖尿病患者的胰島素敏感性和葡萄糖代謝作用。然而，該作用機理還不完全清楚。這兩種化合物可以導致乳酸酸中毒和胃腸道副作用(例如，惡心或腹瀉)。α-葡糖苷酶抑制劑(例如，阿卡波糖)可以延遲餐后碳水化合物由腸吸收，這又可以降低血糖水平，特別是在餐后時間。還有如雙胍類，但這些化合物也可能引起胃腸道副作用。格列酮類(S卩，5-芐基噻唑烷-2，4-二酮)是較新一類用于治療II型糖尿病的化合物。這些藥物可以在多個組織中降低胰島素抗性，因此降低血糖。還可以避免低血糖的風險。格列酮類化合物改變過氧化物酶體增殖劑激活的受體("PPAR" ) Y亞型的活性。 目前，PPAR被認為是主要的治療靶標，是這些化合物的有益效果的主要作用機理。目前，正在開發蛋白的PPAR家族的其它調節劑以治療II型糖尿病和/或血脂異常。市售的格列酮類有副作用，包括體重增加和外周性水腫。在糖尿病患者中，需要其它治療以正?；撬?。其它治療策略正在研究中。例如，涉及胰高血糖素樣肽1(" GLP-I ")類似物和增加胰島素分泌的二肽基肽酶IV(" DPP-IV")抑制劑的研究正在進行。其它實例包括涉及肝葡萄糖產生和分泌的關鍵酶的抑制劑(例如，果糖-1，6-二磷酸酶抑制劑)和涉及胰島素信號酶類(例如，蛋白質酪氨酸磷酸酶-1B，或"PTP-1B")的直接調節。治療或預防性治療糖尿病的另一種方法包括使用ll-β-羥留類脫氫酶I型(11 β -HSDI)的抑制劑。這樣的方法在 J. R. Seckl 等，Endocrinology，142 :1371-1376，2001及其中引用的文獻中有論述。糖皮質激素是留類激素，其是葡萄糖和脂類代謝的有效調節齊U。過度的糖皮質激素作用可以導致胰島素抗性、II型糖尿病、血脂異常(dyslipidemia)、腹部增加的肥胖癥和高血壓。糖皮質激素在血液中以激活型(即，氫化可的松，在人類中)和非激活型(即，可的松，在人類中)循環。ΙΙβ-HSDl，其在肝和脂肪組織中高度表達，將可的松轉化為氫化可的松，導致氫化可的松的更高局部濃度。抑制11 β -HSDl可以預防或降低糖皮質激素作用的組織特定性放大，因此對血壓和葡萄糖和脂質代謝賦予益處。因此，抑制11 β -HSDl有益于患有非胰島素依賴性II型糖尿病、胰島素抗性、肥胖癥、脂質紊亂、代謝綜合征以及由過度糖皮質激素作用介導的其它疾病和狀況的患者。發明概述在說明書中引用的所有專利、專利申請和參考文獻均通過引用被全文引入本文。本發明的一個方面涉及式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或它們的組合
權利要求
1.式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或它們的組合
2.權利要求I的化合物，其中 A2, A3和A4是氫；和 R1和R2是氫。
3.權利要求I的化合物，其中 A2, A3和A4是氫； R1和R2是氫；和 D是一條鍵。
4.權利要求I的化合物，其中 A2, A3和A4是氫； R1和R2是氫； D是一條鍵；和 E選自烷基、芳基和雜芳基。
5.權利要求I的化合物，其中 A2, A3和A4是氫； R1和R2是氫； D是一條鍵； E選自烷基、芳基和雜芳基； R3和R4是氫；和 A1 選自雜芳基、-CO2R1' C(O) -N(R18Ris)、烷基磺?；?S (O)2-N(R5Re)。
6.權利要求I的化合物，其中 A2, A3和A4是氫； R1和R2是氫； D是一條鍵； E選自烷基、芳基和雜芳基； R3是氫； R4是烷基；和 A1 選自雜芳基、-CO2R1' C(O) -N(R18Ris)、烷基磺?；?S (O)2-N(R5Re)。
7.權利要求I的化合物，其中 A2, A3和A4是氫；R1和R2是氫； D是一條鍵； E選自烷基、芳基和雜芳基； R3和R4是烷基；和 A1 選自雜芳基、-CO2R1' C(O) -N(R18Ris)、烷基磺?；?S (O)2-N(R5Re)。
8.權利要求I的化合物，其中 A2, A3和A4是氫； R1和R2是氫； D是一條鍵； E選自烷基、芳基和雜芳基； R3和R4與它們相連的原子一起形成選自環烷基和雜環的環。
9.權利要求I的化合物，其中 A2, A3和A4是氫； R1和R2是氫； D是一條鍵； E選自烷基、芳基和雜芳基； R3和R4與它們相連的原子一起形成環烷基環；和 A1 選自雜芳基、-CO2R1' C(O) -N(R18Ris)、烷基磺?；?S (O)2-N(R5Re)。
10.權利要求I的化合物，其中 A2, A3和A4是氫； R1和R2是氫； D是一條鍵； R4和E與它們相連的原子一起形成選自環烷基和雜環的環；和 A1 選自雜芳基、-CO2R1' C(O) -N(R18Ris)、烷基磺?；?S (O)2-N(R5Re)。
11.具有式(II)結構的權利要求10的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或它們的組合，
12.具有式(III)結構的權利要求10的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或它們的組合，
13.權利要求I的化合物，其中 A2, A3和A4是氫； R1和R2是氫；和D 選自-C (R27R28) -X-和-C (R27R28) -C (R29R30) -X-。
14.權利要求I的化合物，其中 A2, A3和A4是氫； R1和R2是氫；D 選自-C (R27R28) -X-和-C (R27R28) -C (R29R30) -X-;和E選自芳基和雜芳基。
15.權利要求I的化合物，其中 A2, A3和A4是氫； R1和R2是氫；D 選自-C (R27R28) -X-和-C (R27R28) -C (R29R30) -X-； E選自芳基和雜芳基；和 X是一條鍵。
16.權利要求I的化合物，其中 A2, A3和A4是氫； R1和R2是氫；D 選自-C (R27R28) -X-和-C (R27R28) -C (R29R30) -X-； E選自芳基和雜芳基； X是一條鍵； R3和R4是氫；R27> R28、R29、R30每個獨立地選自氫和烷基；和A1 選自雜芳基、-CO2R1' C(O) -N(R18Ris)、烷基磺酰基和-S (O)2-N(R5Re)。
17.權利要求I的化合物，其中A2, A3和A4是氫；R1和R2是氫；D 選自-C (R27R28) -X-和-C (R27R28) -C (R29R30) -X-；E選自芳基和雜芳基；X是一條鍵；R3是氫；R4是燒基；R27> R28、R29、R30每個獨立地選自氫和烷基；和A1 選自雜芳基、-CO2R1' C(O) -N(R18Ris)、烷基磺酰基和-S (O)2-N(R5Re)。
18.權利要求I的化合物，其中A2, A3和A4是氫；R1和R2是氫；D 選自-C (R27R28) -X-和-C (R27R28) -C (R29R30) -X-；E選自芳基和雜芳基；X是一條鍵；R3和R4是烷基；R27> R28、R29、R30每個獨立地選自氫和烷基；和A1 選自雜芳基、-CO2R1' C(O) -N(R18Ris)、烷基磺?；?S (O)2-N(R5Re)。
19.權利要求I的化合物，其中A2, A3和A4是氫；R1和R2是氫；D 選自-C (R27R28) -X-和-C (R27R28) -C (R29R30) -X-；E選自芳基和雜芳基；X是一條鍵；和R3和R4與它們相連的原子一起形成選自環烷基和雜環的環。
20.權利要求I的化合物，其中A2, A3和A4是氫；R1和R2是氫；D 選自-C (R27R28) -X-和-C (R27R28) -C (R29R30) -X-；E選自芳基和雜芳基；X是一條鍵；R3和R4與它們相連的原子一起形成環烷基環；R27> R28、R29、R30每個獨立地選自氫和烷基；和A1 選自雜芳基、-CO2R1' C(O) -N(R18Ris)、烷基磺?；?S (O)2-N(R5Re)。
21.權利要求I的化合物，其中A2, A3和A4是氫；R1和R2是氫；D 選自-C (R27R28) -X-和-C (R27R28) -C (R29R30) -X-；E選自芳基和雜芳基；和X 選自 _N(R31)-和-O-。
22.權利要求I的化合物，其中A2, A3和A4是氫；R1和R2是氫；D 選自-C (R27R28) -X-和-C (R27R28) -C (R29R30) -X-； E選自芳基和雜芳基；X 選自-N(R31)-^P -O-；R3和R4是氫；R27> R28、R29、R30每個獨立地選自氫和烷基；和A1 選自雜芳基、-CO2R1' C(O) -N(R18Ris)、烷基磺?；?S (O)2-N(R5Re)。
23.權利要求I的化合物，其中A2, A3和A4是氫；R1和R2是氫；D 選自-C (R27R28) -X-和-C (R27R28) -C (R29R30) -X-；E選自芳基和雜芳基；X 選自-N(R31)-^P -O-；R3是氫；R4是燒基；R27> R28、R29、R30每個獨立地選自氫和烷基；和A1 選自雜芳基、-CO2R1' C(O) -N(R18Ris)、烷基磺?；?S (O)2-N(R5Re)。
24.權利要求I的化合物，其中A2, A3和A4是氫；R1和R2是氫；D 選自-C (R27R28) -X-和-C (R27R28) -C (R29R30) -X-；E選自芳基和雜芳基；X 選自-N(R31)-^P -O-；R3和R4是烷基；R27> R28、R29、R30每個獨立地選自氫和烷基；和A1 選自雜芳基、-CO2R1' C(O) -N(R18Ris)、烷基磺?；?S (O)2-N(R5Re)。
25.權利要求I的化合物，其中A2, A3和A4是氫；R1和R2是氫；D 選自-C (R27R28) -X-和-C (R27R28) -C (R29R30) -X-；E選自芳基和雜芳基； X 選自-N(R31)-^P -O-；R3和R4與它們相連的原子一起形成選自環烷基和雜環的環；R27> R28、R29、R30每個獨立地選自氫和烷基；和 A1 選自雜芳基、-CO2R1' C(O) -N(R18Ris)、烷基磺?；?S (O)2-N(R5Re)。
26.權利要求I的化合物，其中 A2, A3和A4是氫； R1和R2是氫；D 選自-C (R27R28) -X-和-C (R27R28) -C (R29R30) -X-； E選自芳基和雜芳基； X 選自-N(R31)-^P -O-； R3和R4與它們相連的原子一起形成環烷基環；R27> R28、R29、R30每個獨立地選自氫和烷基；和 A1 選自雜芳基、-CO2R1' C(O) -N(R18Ris)、烷基磺?；?S (O)2-N(R5Re)。
27.權利要求I的化合物，選自 E-4- {[I- (4-氯-苯基)-環丁烷羰基]-氨基}-金剛烷-I-羧酸； E-4- [ (I-苯基-環丙烷羰基)-氨基]-金剛烷-I-羧酸； E-4- (2-甲基-2-苯基-丙?；被?-金剛烷-I-羧酸； E-4- {[I- (4-氯-苯基)-環丁烷羰基]-氨基}-金剛烷-I-羧酸酰胺； E-4- [ (I-苯基-環丙烷羰基)-氨基]-金剛烷-I-羧酸酰胺； E-4- (2-甲基-2-苯基-丙?；被?-金剛烷-I-羧酸酰胺； Ε-4-({[1-(4-氯苯基)環己基]羰基}氨基)金剛燒-I-羧酰胺； Ε-4-({[1-(4-氯苯基)環丙基]羰基}氨基)金剛烷-I-羧酰胺； Ε-4-({[1-(4-氯苯基)環戊基]羰基}氨基)金剛烷-I-羧酰胺； E-4- {[2- (4-氯苯基)-2-甲基丙?；鵠氨基}金剛烷-I-羧酰胺； E-4-{[(I-苯基環戊基)羰基]氨基}金剛烷-I-羧酰胺； Ε-4-({[1-(3-氟苯基)環戊基]羰基}氨基)金剛烷-I-羧酰胺； Ε-4-({[1-(2-氯-4-氟苯基)環戍基]羰基}氨基)金剛燒-I-羧酰胺； Ε-4-({[1-(4-氟苯基)環戊基]羰基}氨基)金剛烷-I-羧酰胺； Ε-4-({[1-(2-氟苯基)環戊基]羰基}氨基)金剛烷-I-羧酰胺； Ε-4-{[(1-甲基環己基)羰基]氨基}金剛烷-I-羧酰胺； Ε-4-({[1-(2,4- 二氯苯基)環丙基]羰基}氨基)金剛燒-I-羧酰胺； Ε-4-({[1-(4-甲氧基苯基)環丙基]羰基}氨基)金剛烷-I-羧酰胺； Ε-4-({[1-(4-甲基苯基)環丙基]羰基}氨基)金剛烷-I-羧酰胺； E-4-{[2-甲基-2-(4-吡啶-4-基苯基)丙?；鵠氨基}金剛烷-I-羧酰胺； E-4-[ (2-甲基-2-噻吩-2-基丙酰基)氨基]金剛烷-I-羧酰胺； E-4-[ (2-甲基-2-噻吩-3-基丙酰基)氨基]金剛烷-I-羧酰胺； E-4-({2-甲基-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙?；鶀氨基)金剛烷-I-羧酰胺；E-4-[(2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2基]苯基}丙?；?氨基]金剛烷_1_羧酰胺； Ε-4-({[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}氨基)金剛烷-I-羧酰胺； E-4- {[2- (4-溴苯基)-2-甲基丙酰基]氨基}金剛烷-I-羧酰胺；E-4- [5-(氨基羰基)-2-金剛烷基]-3-甲基-I- (2-甲基芐基)-2-氧代哌啶_3_羧酰 胺； E-4-(氨基羰基)-2-金剛烷基]-I-芐基-3-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺； E-4-(氨基羰基)-2-金剛烷基]-3-甲基-I- (2-甲基芐基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺； E-4-(氨基擬基)~2~金剛燒基]-I- (2-氯節基)~3~甲基-2-氧代卩比咯燒-3-羧酸胺；E-4-(氨基擬基)-2-金剛燒基]-I- (3-氯節基)-3-甲基-2-氧代卩比咯燒-3-羧酸胺；E-4-({2-甲基-2-[4-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)苯基]丙酰基}氨基)金剛烷_1_羧酰胺； E-4- {[2- (3-溴苯基)-2-甲基丙?；鵠氨基}金剛烷-I-羧酰胺； E-4-({2-[4-(3，5-二甲基異P惡唑-4-基)苯基]_2_甲基丙?；鶀氨基)金剛燒-I-羧酰胺； E-4-{[2-甲基-2-(4-吡啶-3-基苯基)丙?；鵠氨基}金剛烷-I-羧酰胺； 4- {[ ({(E) -4-[ (2-甲基-2-噻吩-2-基丙?；?氨基]-1-金剛燒基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸； E-4-({2-甲基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]丙?；鶀氨基)金剛烷_1_羧酰胺；E-4-(氨基羰基)-2-金剛烷基]-3-甲基-1-(1-甲基-I-苯基乙基)-2-氧代吡咯燒-3-羧酰胺； E-4-(氨基羰基)-2-金剛烷基]-3-甲基-2-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯燒-3-羧酰胺； E-4-(氨基羰基)-2-金剛烷基]-3-甲基-2-氧代苯基乙基]吡咯燒-3-羧酰胺； E-4-{[2-甲基-2-(1，3-噻唑-2-基)丙酰基]氨基}金剛烷-I-羧酰胺； E-4-(氨基羰基)-2-金剛烷基]-I-(4-氯芐基)-3-甲基哌啶-3-羧酰胺； E-4- {[2- (4-羥基苯基)-2-甲基丙酰基]氨基}金剛烷-I-羧酰胺； E-4-(氨基羰基)-2-金剛烷基]-I-芐基-3-甲基-2-氧代哌啶-3-羧酰胺； E-4-{[2-甲基-2-(4-苯氧基苯基)丙?；鵠氨基}金剛烷-I-羧酰胺； Ε-4-{[2-(1-苯并噻吩-3-基)-2-甲基丙?；鵠氨基}金剛烷-I-羧酰胺； E-4-{[2-(5-氟卩比卩定-2-基)-2_甲基丙?；鵠氨基}金剛燒-I-羧酰胺； E-4-[(2-甲基-2-喹喔啉-2-基丙?；?氨基]金剛烷-I-羧酰胺； 或其藥學上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或它們的組合。
28.權利要求I的化合物，選自 (E)-4-[(2-甲基-2-吡嗪-2-基丙?；?氨基]金剛烷-I-羧酰胺； N- [ (E) -5-(氨基羰基)-2-金剛烷基]-3-甲基-2-氧代-I- (2-吡啶-2-基乙基)吡咯烷-3-羧酰胺； (E)-4-[(2-甲基-2-苯基丙?；?氨基]金剛烷-I-羧酸甲酯； (E)-4-({2-甲基-2-[3-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]丙酰基}氨基)金剛烷_1_羧酰胺； (E)-4-({2-甲基-2-[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]丙?；鶀氨基)金剛烷-I-羧酰胺； (E)-4-({2-甲基-2-[3-(嗎啉-4-基甲基)苯基]丙酰基}氨基)金剛烷-I-羧酰胺； (E)-4-({2-甲基_2-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙?；鶀氨基)金剛烷-I-羧酰胺； (E)-4-[(2-{3-[2-(1H-咪唑-I-基)乙氧基]苯基}_2_甲基丙?；?氨基]金剛燒-I-羧酰胺； (E)-4-{[(I-苯基環丙基)羰基]氨基}金剛烷-I-羧酸甲酯； (E) -4- {[2- (6-氟吡啶-3-基)-2-甲基丙?；鵠氨基}金剛烷-I-羧酰胺； (E)-N-[3-(氨基擬基)節基]-4-[ (2-甲基-2-苯基丙酸基)氨基]金剛燒-I-羧酸胺； N- [ (E) -5-(氨基羰基)-2-金剛烷基]-I-(2-氯芐基)-3-甲基-2-氧代哌啶_3_羧酰胺； N-[(E)-5-(氨基羰基)-2-金剛烷基]-3-甲基-2-氧代-1-(吡啶-4-基甲基)吡咯燒-3-羧酰胺； (E) -4- {[2-甲基-2- (4-苯氧基苯基)丙酰基]氨基}金剛烷-I-羧酸； N- [ (E) -5-(氨基磺?；?-2-金剛烷基]-I-苯基環丙烷羧酰胺； (E)-4-({3-[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]_2，2-二甲基丙酰基}氨基)金剛烷_1_羧酰胺； N-[ (E) -5-(氨基羰基)-2-金剛烷基]-3-甲基-2-氧代-1-(1-吡啶-2-基乙基)吡咯烷-3-羧酰胺； (E)-4-[(2-甲基-3-苯基丙酰基)氨基]金剛烷-I-羧酰胺； (E)-4-{[2-甲基-2-(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)丙?；鵠氨基}金剛烷_1_羧酰胺； (E)-4-({[I-(4-氯苯基)環丁基]羰基}氨基)金剛烷-I-羧酸甲酯； N- [ (E) -5-(氨基羰基)-2-金剛烷基]-3-甲基-2-氧代-I-(吡啶-3-基甲基)吡咯燒-3-羧酰胺； (E)-4-[(2-甲基-2-{6-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]吡啶_3_基}丙?；?氨基]金剛烷-I-羧酰胺； (E)-4-[(2-甲基-2-{4-[(E)-2-吡啶_4_基乙烯基]苯基}丙?；?氨基]金剛燒-I-羧酰胺； N- [ (E) -5-(氨基磺酰基)-2-金剛烷基]-2- (4-氯苯基)-2-甲基丙酰胺； (E)-4-({2-甲基-2-[3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]丙酰基}氨基)金剛烷-I-羧酰胺； (E) -4- {[2- (3-氰基吡啶-2-基)-2-甲基丙?；鵠氨基}金剛烷-I-羧酰胺； (E)-4-({2-甲基-2-[6-(4-甲基哌嗪-I-基)吡啶-3-基]丙酰基}氨基)金剛烷-1-羧酰胺； N-[(E)-5-(氨基羰基)-2-金剛烷基]-3-甲基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)吡咯燒-3- 羧酰胺； (E)-N-[4-(氨基磺?；?芐基]-4-[(2-甲基-2-苯基丙?；?氨基]金剛烷-I-羧酰胺； (E)-4-({2-甲基-2-[4-(戊氧基)苯基]丙?；鶀氨基)金剛烷-I-羧酸； (E)-4-({2-甲基-2-[4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]丙?；鶀氨基)金剛烷_1_羧酸； (E)-4-[(2-甲基-2-苯基丙?；?氨基]-N-(I，3-噻唑-5-基甲基)金剛烷_1_羧酰 胺； (E)-4-( {2-[4-(芐氧基)苯基]-2-甲基丙酰基}氨基)金剛烷-I-羧酸； (E) -4- {[2- (5-氰基吡啶-2-基)-2-甲基丙酰基]氨基}金剛烷-I-羧酰胺； (E) -4- {[2- (4-氯苯基)-2-甲基丙?；鵠氨基}金剛烷-I-羧酸； 4-[({[(E)-4-({2-甲基-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙?；鶀氨基)_1_金剛烷基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸； 4-{[({(E)-4-[(2-甲基-2-苯基丙?；?氨基]-I-金剛烷基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸； 3-{[({(E)-4-[(2-甲基-2-苯基丙?；?氨基]-I-金剛烷基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸； (E)-4-({[I-(4-甲基苯基)環丙基]羰基}氨基)金剛烷-I-羧酸； (E)-4-[(2-甲基-2-苯基丙酰基)氨基]-N-(吡啶-4-基甲基)金剛烷-I-羧酰胺； (E)-4-({[I-(2，4-二氯苯基)環丙基]羰基}氨基)金剛烷-I-羧酸； (E)-N-(2-呋喃基甲基)-4-[(2-甲基-2-苯基丙?；?氨基]金剛烷-I-羧酰胺； 3-[(E)-4-({2-甲基-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙?；鶀氨基)_1_金剛烷基]-IH-吡唑-5-羧酰胺； (E)-4-[(2-甲基-2-苯基丙?；?氨基]-N-(吡啶-3-基甲基)金剛烷-I-羧酰胺； (E)-4-[(2-甲基-2-苯基丙?；?氨基]-N-(吡啶-2-基甲基)金剛烷-I-羧酰胺； (E)-4-({2-[4-(環己基甲氧基)苯基]-2-甲基丙?；鶀氨基)金剛烷-I-羧酸； (E)-4-[(2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}丙酰基)氨基]金剛烷-I-羧酸；和 N-[(E)-5-(氨基磺?；?-2-金剛烷基]-1-(2_氯芐基)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺； 或其藥學上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或它們的組合。
29.抑制ll-β-羥留類脫氫酶I型酶的方法，包括給予哺乳動物治療有效量的權利要求I的式⑴化合物。
30.在哺乳動物中通過抑制ll-β-羥留類脫氫酶I型酶治療疾病的方法，包括給予哺乳動物治療有效量的權利要求I的式(I)化合物。
31.在哺乳動物中通過抑制ll-β-羥留類脫氫酶I型酶治療非胰島素依賴性II型糖尿病的方法，包括給予哺乳動物治療有效量的權利要求I的式(I)化合物。
32.在哺乳動物中通過抑制ll-β-羥留類脫氫酶I型酶治療胰島素抗性的方法，包括給予哺乳動物治療有效量的權利要求I的式(I)化合物。
33.在哺乳動物中通過抑制ll-β-羥留類脫氫酶I型酶治療肥胖癥的方法，包括給予哺乳動物治療有效量的權利要求I的式(I)化合物。
34.在哺乳動物中通過抑制ll-β-羥留類脫氫酶I型酶治療脂質紊亂的方法，包括給予哺乳動物治療有效量的權利要求I的式(I)化合物。
35.在哺乳動物中通過抑制ll-β-羥留類脫氫酶I型酶治療代謝綜合征的方法，包括給予哺乳動物治療有效量的權利要求I的式(I)化合物。
36.在哺乳動物中通過抑制11-β-羥留類脫氫酶I型酶治療由過度糖皮質激素作用介導的疾病和狀況的方法，包括給予哺乳動物治療有效量的權利要求I的式(I)的化合物。
37.藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求I的式(I)化合物以及藥學上合適的載體。
全文摘要
本發明涉及為11-β-羥甾類脫氫酶1型酶抑制劑的化合物。本發明還涉及11-β-羥甾類脫氫酶1型酶的抑制劑用于治療非胰島素依賴性II型糖尿病、胰島素抗性、肥胖癥、脂質紊亂、代謝綜合征以及由過度糖皮質激素作用介導的其它疾病和狀況的用途。
文檔編號C07D401/06GK102816081SQ20121026531
公開日2012年12月12日 申請日期2006年1月5日 優先權日2005年1月5日
發明者J·J·羅德, Q·帥, J·T·林克, J·R·佩特爾, J·丁格斯, B·K·索倫森, H·雍, V·S·葉, R·庫魯庫拉蘇里亞 申請人:雅培制藥有限公司