專利名稱：拉米夫定中間體及拉米夫定的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種拉米夫定中間體(2R)-5-(胞嘧啶-I-基)-[1，3]-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸的β異構(gòu)體的制備方法以及基于該中間體的拉米夫定的制備方法。
背景技術(shù)：
拉米夫定，英文名Lamivudine,化學(xué)名為(2R)-輕甲基_(5S)_(胞U密 啶-P -基)-I, 3-氧硫雜環(huán)戊烷，為核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，是一種脫氧胞嘧啶核苷類似物，又稱3-TC。是由加拿大葛蘭素威康公司開(kāi)發(fā)的核苷類抗病毒藥物，于1995年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。目前在臨床上用于治療慢性乙型肝炎、失代償期肝硬化及HIV感染。由于拉米夫定具有口服方便、抑制病毒作用迅速、安全性高、治療花費(fèi)相對(duì)低等優(yōu)點(diǎn)而得到廣泛應(yīng)用。迄今為止，拉米夫定治療乙肝的療效已得到全球性的認(rèn)可，有望突破多年來(lái)臨床上治療乙型病毒性肝炎的困境，成為抗HBV的理想手段。關(guān)于拉米夫定化學(xué)合成方法的文獻(xiàn)報(bào)道很多，主要的有I. Beach，J. et al，J. Org. Chem.，57 (8)，2217-19 (1992)；2. Humber, David C. et al Tetrahedron Lett.，33 (32)，4625-28 (1992)；3. David C.，et al, Tetrahedron Lett.，33 (32)，4625-28 (1992)；4. Haolun J. et al，J. Org. Chem.，60，2621-23 (1992)；5. Goodyear，M.et al, WO 9529174(1995)；6. Shah, C. S. et al, W003027106 (2003)。目前工業(yè)上應(yīng)用最廣泛的拉米夫定的合成工藝見(jiàn)文獻(xiàn)Goodyear，M.et al, WO9529174 (1995)，Goodyear, M. et al. Tetrahedron Letters 46，853538 (2005)，具體反應(yīng)方
程式如下
權(quán)利要求
1.一種式( ν-β)所示的(2R)-5-(胞嘧啶-I-基)-[1，3]_氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸的β異構(gòu)體的制備方法，其特征在于所述的制備方法按照如下步驟進(jìn)行 1)水解反應(yīng) 以CME的β和α異構(gòu)體混合物為原料，所述的CME即(2R)_5_(胞嘧啶-I-基)_[1，3]-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-L-薄荷酯，混合物中β和α異構(gòu)體的摩爾比為1:1，β異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)如式(III-β )所示，α異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)如式(III-α )所示，以醇為溶齊U，使CME的β和α異構(gòu)體混合物在含水的醇中在堿的催化下進(jìn)行水解，然后調(diào)ρΗ=2_3，過(guò)濾、洗漆、烘干得到(2R) _5_(胞喃唳-I-基)_[1，3]-氧硫雜環(huán)戍燒-2-羧酸的β和α異構(gòu)體混合物，其中(2R)-5-(胞嘧啶-I-基)-[1，3]-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸的β異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)如式(IV-β )所示，(2R)-5-(胞嘧啶-I-基)_[1，3]-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸的α異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)如式(IV-α )所示；
2.如權(quán)利要求I所述的(2R)-5-(胞嘧啶-I-基)-[1，3]-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸的β異構(gòu)體的制備方法，其特征在于所述的CME的β和α異構(gòu)體混合物是通過(guò)回收CME制備母液得到，所述的CME制備母液是指在以化合物(II)和化合物(VII)為原料制備CME過(guò)程中分離產(chǎn)物后得到的母液，所述CME制備母液經(jīng)濃縮、正己烷或石油醚打漿、過(guò)濾得到所述的CME的β和α異構(gòu)體混合物；
3.如權(quán)利要求I或2所述的(2R)-5-(胞嘧啶-I-基)-[1，3]-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸的β異構(gòu)體的制備方法，其特征在于所述水解反應(yīng)中，所述堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀；水解反應(yīng)溫度為20-25°C，水解反應(yīng)時(shí)間為2-3小時(shí)。
4.如權(quán)利要求I或2所述的(2R)-5-(胞嘧啶-I-基)-[1，3]_氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸的β異構(gòu)體的制備方法，其特征在于所述拆分反應(yīng)中，水的加入質(zhì)量為(2R)-5-(胞嘧啶-I-基)_[1，3]-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸的β和α異構(gòu)體混合物質(zhì)量的1(Γ30倍。
5.一種拉米夫定的制備方法，其特征在于所述制備方法按照如下步驟進(jìn)行 1)水解反應(yīng) 以CME的β和α異構(gòu)體混合物為原料，所述的CME即(2R)_5_(胞嘧啶-I-基)_[1，3]-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-L-薄荷酯，混合物中β和α異構(gòu)體的摩爾比為1:1，β異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)如式(III-β )所示，α異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)如式(III-α )所示，以醇為溶齊U，使CME的β和α異構(gòu)體混合物在含水的醇中在堿的催化下進(jìn)行水解，然后調(diào)ρΗ=2_3，過(guò)濾、洗漆、烘干得到(2R)_5_(胞喃唳-I-基)_[1，3]-氧硫雜環(huán)戍燒-2-羧酸的β和α異構(gòu)體混合物，其中(2R)-5-(胞嘧啶-I-基)-[1，3]-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸的β異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)如式(IV-β )所示，(2R)-5-(胞嘧啶-I-基)_[1，3]-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸的α異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)如式(IV-α )所示；
6.如權(quán)利要求5所述的拉米夫定的制備方法，其特征在于所述的CME的β和α異構(gòu)體混合物是通過(guò)回收CME制備母液得到，所述的CME制備母液是指在以化合物(II)和化合物(VII)為原料制備CME過(guò)程中分離產(chǎn)物后得到的母液，所述CME制備母液經(jīng)濃縮、正己烷或石油醚打漿、過(guò)濾得到所述的CME的β和α異構(gòu)體混合物；
7.如權(quán)利要求5或6所述的拉米夫定的制備方法，其特征在于所述水解反應(yīng)中，所述堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀；水解反應(yīng)溫度為20-25°C,水解反應(yīng)時(shí)間為2-3小時(shí)。
8.如權(quán)利要求5或6所述的拉米夫定的制備方法，其特征在于所述拆分反應(yīng)中，水的加入質(zhì)量為(2R)-5-(胞嘧啶-I-基)_[1，3]-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸的β和α異構(gòu)體混合物質(zhì)量的10 30倍。
9.如權(quán)利要求5或6所述的拉米夫定的制備方法，其特征在于所述酯化反應(yīng)中，化合物( ν-β )與無(wú)水乙醇、SOCl2的摩爾配比為1:40 50:0. 8 I. 7 ;投料時(shí)先加入(2R)_5_(胞嘧啶-I-基)_[1，3]-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸的β異構(gòu)體和無(wú)水乙醇，再滴加氯化亞砜，控制氯化亞砜的滴加溫度為-5飛。C，氯化亞砜滴加完畢后，升溫至4(T45°C保溫反應(yīng)2 4小時(shí)，然后再升溫至6(T70°C保溫反應(yīng)至原料點(diǎn)消失。
10.如權(quán)利要求5或6所述的拉米夫定的制備方法，其特征在于所述還原反應(yīng)中，化合物(V)與NaBH4的摩爾配比為1:1 3 ;還原反應(yīng)溫度為1(T40°C，還原反應(yīng)時(shí)間為I. 5飛小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種拉米夫定中間體及拉米夫定的制備方法，所述的拉米夫定中間體如式(IV-β)所示，其制備方法按照如下步驟進(jìn)行1)以式(III-β)和(III-α)所示的CME的β和α異構(gòu)體混合物(β和α異構(gòu)體的摩爾比為1:1)為原料，經(jīng)水解反應(yīng)得到分別得到化合物(IV-β)和化合物(IV-α)的混合物；2)化合物(IV-β)和化合物(IV-α)的混合物經(jīng)拆分反應(yīng)得到化合物(IV-β)。所述的拉米夫定中間體(IV-β)經(jīng)酯化反應(yīng)和還原反應(yīng)即可得到拉米夫定。本發(fā)明工藝簡(jiǎn)單，安全環(huán)保，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D411/04GK102796089SQ20121029232
公開(kāi)日2012年11月28日 申請(qǐng)日期2012年8月16日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月16日
發(fā)明者蔣善會(huì), 游金宗, 王學(xué)杰, 葉銳, 蔡金元, 任海華, 何牮石, 許惠鋼, 陳海華 申請(qǐng)人:江蘇科本醫(yī)藥化學(xué)有限公司, 杭州科本藥業(yè)有限公司, 浙江外國(guó)語(yǔ)學(xué)院