專利名稱：一種拉米夫定的制備方法
技術領域：
本發明屬于核苷類抗病毒藥物領域，具體涉及一種拉米夫定的制備方法。
背景技術：
拉米夫定(Iamivudine)的結構式為
權利要求
1.一種拉米夫定的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 51、以尿嘧啶為原料，合成得到雜質J，所述雜質J為I-((5S) -2-(羥甲基)-I，3-氧硫雜戊環-5-基)嘧啶_2，4 (1H，3H) - 二酮； 52、對步驟SI得到的拉米夫定J進行高效液相色譜測試，得到雜質J的相對保留時間tj ； 53、直接以含有不同含量尿嘧啶的若干種胞嘧啶作為原料，分別合成得到拉米夫定粗產物，并對這些拉米夫定粗產物分別進行高效液相色譜測試，根據S2的相對保留時間tj，確定雜質J峰的位置，然后根據高效液相色譜圖中的峰面積比，計算得出各種拉米夫定粗產物中雜質J的含量； 54、對步驟S3中的各種原料胞嘧啶進行高效液相色譜測試，計算得出各種胞嘧啶原料中尿嘧啶的含量；然后通過對比分析獲得各種胞嘧啶原料中尿嘧啶的含量與相應各種拉米夫定粗產物中雜質J的含量之間的對應關系； 55、利用步驟S4中獲得的對應關系，根據所要制備的拉米夫定粗產物的預期雜質J含量，選擇具有相應尿嘧啶含量的胞嘧啶作為原料，合成得到所需拉米夫定。
2.根據權利要求I的制備方法，其特征在于，步驟S4中的對比分析包括根據各種胞嘧啶原料中尿嘧啶的含量與相應各種拉米夫定粗產物中雜質J的含量，做出二者的擬合成曲線。
3.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于，步驟S5中，根據步驟S4中對比分析得到的對應關系，選擇尿嘧啶含量低于lwt%或0. 5wt%的胞嘧啶作為原料，分別合成得到雜質J含量低于0. lwt%的拉米夫定或未檢出雜質J的拉米夫定。
4.根據權利要求1-3中任一項所述的制備方法，其特征在于，步驟SI中，以尿嘧啶為原料，合成得到雜質J的方法為將六甲基二硅氮烷、尿嘧啶與(2R，5S)-((lR，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)5-乙酰氧基-1，3-氧硫雜戊環-2-甲酸酯在溶劑中反應，得到5S-尿嘧啶-I’-基-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸_(1’/P，2’&5’7 )薄荷酯，然后與磷酸鹽、硼氫化鈉反應，得到所述雜質J。
5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟S2中，雜質J的相對保留時間為I.45。
6.根據權利要求1-3中任一項所述的制備方法，其特征在于，步驟S3中，以含有不同含量尿嘧啶的胞嘧啶為原料，合成得到拉米夫定粗產物的方法為將六甲基二硅氮烷、含有不同含量尿嘧啶的胞嘧啶與(2R，5S)-((1R，2S，5R)_2-異丙基-5-甲基環己基)5-乙酰氧基-1，3-氧硫雜戊環-2-甲酸酯在溶劑中反應，得到5S-胞嘧啶-I’ -基-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-(r/ ，rs,^R)薄荷酯，然后與磷酸鹽、硼氫化鈉反應，得到所述拉米夫定粗產物。
7.根據權利要求1-3中任一項所述的制備方法，其特征在于，步驟S3中，對拉米夫定粗產物進行高效液相色譜測試的條件包括色譜柱為VP-ODS柱，填充劑為十八烷基硅烷鍵合硅膠，流動相為醋酸銨的甲醇溶液，流速為I. OmL/min,柱溫為35°C，進樣量為20 y L。
8.根據權利要求1-3中任一項所述的制備方法，其特征在于，步驟S4中，對原料胞嘧啶進行高效液相色譜測試的的條件包括色譜柱為Wondasil C18柱，填充劑為十八烷基硅烷鍵合硅膠，流動相為以甲醇一醋酸銨緩沖溶液為流動相，流速為I. OmL/min,柱溫為35 V，進樣量為lOuL。
9.根據權利要求1-3中任一項所述的制備方法，其特征在于，步驟S5中選擇具有相應尿嘧啶含量的胞嘧啶作為原料，合成得到所需拉米夫定的反應條件與步驟S3中以含有不同含量尿嘧啶的胞嘧啶為原料，合成得到拉米夫定粗產物的反應條件完全相同。
全文摘要
本發明提供了一種拉米夫定的制備方法，先采用尿嘧啶作為原料定向合成雜質J，并對其結構進行確證，即通過高效液相色譜(HPLC)測試得到其相對保留時間；然后對拉米夫定的合成原料進行質量控制，即通過選擇尿嘧啶含量低于1.0%的胞嘧啶作為原料，可得到雜質J含量低于0.1%的拉米夫定。
文檔編號C07D411/04GK102796088SQ20121023321
公開日2012年11月28日 申請日期2012年7月6日 優先權日2012年5月21日
發明者袁秀菊, 姚亮元, 宿亮, 鐘愛軍, 王雪姣, 朱婧, 宋維 申請人:湖南千金湘江藥業股份有限公司