一種穩定的拉米夫定藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種穩定的拉米夫定藥物組合物，該藥物組合物采用拉米夫定化合物的穩定晶型制備，組合物處方中，通過處方篩選，意外發現加入十二烷基硫酸鈉能有效提高拉米夫定溶出速率并有效抑制有關物質增加，該拉米夫定藥物組合物穩定性好，該發明產品收率高，成本低，實現產業化，更好的應用于臨床，具有更明顯的優勢。
【專利說明】一種穩定的拉米夫定藥物組合物
【技術領域】[0001]本發明涉及醫藥領域中的藥品，尤其是涉及一種穩定的拉米夫定藥物組合物及其制備方法。
【背景技術】
[0002]通用名:拉米夫定；
[0003]英文名:Lamivudine；
[0004]化學名稱:(2R_順式)-4-氨基-1- (2-羥甲基-1，3-氧硫雜環戊-5-基)-1!1-嘧啶-2-酮；
[0005]CAS 編號:134678-17-4 ；
[0006]性狀:白色結晶或結晶性粉末；
[0007]分子式=C8H11N3O3S；
[0008]分子量:229.25 ；
[0009]藥理類型:拉米夫定為核苷類似物，可在細胞內磷酸化，成為拉米夫定蘭磷酸鹽(L-TP)，并以環腺昔磷酸形式通過乙型肝炎病毒(HBV)多聚酶嵌入到病毒DNA中，導致DNA鏈合成中止。拉米夫定三磷酸鹽是哺乳動物α、β和Y-DNA多聚酶的弱抑制劑。在體外實驗中，拉米夫定三磷酸鹽在肝細胞中的半衰期為17-19小時。
[0010]拉米夫定為一種抗病毒藥，在多種實驗細胞系及感染動物模型上均表現出對乙型肝炎病毒的抑制作用。但其中有兩種動物模型(小鴨和黑猩猩)在停止本品治療后的4和14天內分別出現乙型肝炎病毒的血清DNA水平回升。
[0011]長期使用拉米夫定，可導致HBV對其敏感性降低。病毒株基因型分析顯示，此種變化與HBV聚合酶催化反應區YMDD序列552位點上的蛋氨酸被纈氨酸或異亮氨酸取代以及528位點上的亮氨酸被蛋氨酸取代有關。在體外，含YMDD變異的HBV重組體的復制能力低于野生型HBV。目前尚不清楚HBV的其它變異是否與其對拉米夫定的體外敏感性下降有關。適應證:拉米夫定片適用于伴有丙氨酸氨基轉移酶(ALT)升高和病毒活動復制的、肝功能代償的成年慢性乙型肝炎病人的治療。
[0012]用法用量:本品應在對慢性乙型肝炎治療有經驗的醫生指導下使用，推薦劑量為每次0.1g (—片)，每日一次，飯前或飯后服用均可。
[0013]療程
[0014]對于HBeAg陽性的病人，根據已有的研究資料，建議應用本品治療至少I年，且在治療后發生HBeAg血清轉換(即HBeAg轉陰、HBeAb陽性)，HBVDNA轉陰，ALT正常，經過連續2次，至少間隔3個月檢測確認療效鞏固，可考慮終止治療。
[0015]對于HBeAg陰性的病人，尚未確定合適的療程，在發生HBsAg血清轉換或治療無效(HBVDNA水平或ALT水平仍持續升高)者，可以考慮終止治療。
[0016]對于考慮出現YMDD變異的病人，如果其HBVDNA和ALT水平仍低于治療前，可在密切觀察下繼續用藥，必要時加強支持治療。如果其HBVDNA和ALT持續在治療前水平以上，應加強隨訪，在密切監察下由醫師視具體病情采取適宜的療法。如果經過2次，至少間隔3個月檢測確認HBeAg血清轉換，HBVDNA轉陰，可考慮終止治療。對于在本品治療過程中合并肝功能失代償或肝硬化的病人，不宜輕易停藥，并應加強對癥保肝治療。
[0017]如果治療期間HBVDNA和ALT仍持續在治療前水平以上，治療前HBaAg陽性的病人未出現HBeAg血清轉換。提示治療無效，可考慮終止治療。對顯示有肝臟組織學檢查等其它臨床指征的，在本品治療過程中出現病情進展合并肝功能失代償或肝硬化的病人，不宜輕易停藥，井應加強對癥保肝治療
[0018]如果終止拉米夫定治療，在停藥后至少4個月內，醫生應對病人進行密切隨訪觀察(隨訪頻率根據病人情況而定)，定期檢測ALT和膽紅素水平，HBVDNA和HBeAg情況，以防肝炎復發，4個月后，可根據臨床需要繼續隨訪病人。
[0019]腎功能損傷者:由于腎清除功能下降，中度至嚴重腎功能損害者服用本品后，血清拉米夫定濃度(藥時曲線下面積AUC)有所升高。考慮到劑量調整的準確性，拉米夫定IOOmg片劑禁用于血清肌酐清除率< 50ml/min的慢性乙型肝炎病人。
[0020]肝功能損傷者:對有嚴重肝功能損傷者，包括晚期肝病等待接受肝移植患者的研究數據表明，除非患者合并腎功能損害，否則單純肝功能不全不會對拉米夫定的藥代動力學有顯著影響。藥代動力學研究結果提示，對有中度或重度肝臟損害的患者不必調整用藥劑量。
[0021]申請號為CN200910116030.8的發明涉及涉及一種拉米夫定片劑及制備方法，解決了目前依靠國外公司提供拉米夫定價格昂貴的問題。一種拉米夫定片劑由下列重量份的原料組成:拉米夫定100份、微晶纖維素90-110份、羧甲基淀粉鈉15~25份、羥丙甲纖維素份、硬脂酸鎂5份、50%乙醇90~110份。
[0022]申請號為CN200510069896.X的發明公開了一種含有拉米夫定的藥物組合物，其特征是它由下列主要原料為組分組成:虎杖50-300重量份，茵陳0-300重量份，五味子0-400重量份，拉米夫定20-300重量份。
[0023]現有技術生產的拉米夫定藥物組合物溶出速率低，有關物質易增加，本發明人經過長期研究，意外發現，應用穩定晶型的拉米夫定，采用適量輔料十二烷基硫酸鈉，制備拉米夫定藥物組合物，穩定性好，不僅成功解決了拉米夫定的穩定性差的問題，而且生產成本降低，易于實施，可實現產業化，經濟效益顯著。

【發明內容】

[0024]本發明的第一目的在于提供一種穩定的拉米夫定藥物組合物，拉米夫定藥物組合物，穩定性好，更好的應用于臨床，具有更明顯的優勢。
[0025]本發明的第二目的在于提供本發明所述的穩定的拉米夫定藥物組合物的制備方法，該方法簡單易行，易于實施，可實現產業化。
[0026]為實現本發明的第一目的，本發明采用如下技術方案:
[0027]一種穩定的拉米夫定藥物組合物，每1000片所述的拉米夫定藥物組合物，其配方組成為:
[0028]拉米 夫定100g
乳糖80g
微晶纖維素40g
交聯聚維酮15g
十二烷基硫酸鈉2g
硬脂酸鎂Igtt
[0029]所述拉米夫定化合物的晶體，用CuKa射線作為特征X射線粉末測定中，其圖譜具有下列2 Θ衍射角和D值，
[0030]
【權利要求】
1.一種穩定的拉米夫定藥物組合物，其特征在于，每1000片所述的拉米夫定藥物組合物，其配方組成為:
2.根據權利要求1所述穩定的拉米夫定藥物組合物，其特征在于，所述拉米夫定化合物的晶體，用CuKa射線作為特征X射線粉末測定中，其圖譜具有下列2 Θ衍射角和D值，

3.根據權利要求1所述的拉米夫定藥物組合物的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟: 1)準備:將拉米夫定過150目篩備用； 2)混合:根據處方量經雙人核對計算投料量，分別稱取處方量的拉米夫定、乳糖、微晶纖維素、交聯聚維酮、十二烷基硫酸鈉，混合過100目篩，以使其充分混合均勻； 3)制粒:用適量水溶液作為潤濕劑，制軟材，以30目篩網制粒； 4)干燥:在60± 5 ° C的溫度干燥，至水分3%-5%之間； 5)整粒:再用30目篩網整粒，除去較大顆粒； 6)總混:加入硬脂酸鎂，置于混合機中混合30分鐘； 7)中間體控制:測定水分，顆粒主藥含量； 8)壓片:根據顆粒主藥含量，計算片重范圍； 9)包裝,入庫。
【文檔編號】A61P31/20GK103655494SQ201210363645
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年9月25日 優先權日:2012年9月25日
【發明者】張昊 申請人:天津市嵩銳醫藥科技有限公司