專利名稱：甲氧頭孢中間體7-mac的合成方法
技術領域：
本發明屬于頭孢藥物中間體領域，具體涉及ー種頭孢中間體7 0-氨基-7 a-甲氧基-3-(I-甲基-IH-四唑-5-硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸ニ苯基甲酯(簡稱7-MAC)的合成方法。
背景技術：
7-MAC，化學全稱為73-氨基-7a-甲氧基-3_(1_甲基-IH-四唑_5_硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸ニ苯基甲酷，是合成頭孢美唑、頭孢替坦ニ鈉、頭孢布宗鈉的關鍵中間體，近年來，對甲氧頭孢中間體的需求越來越大。汪令等人以7-TMCA為原料，先對7 3位的氨基進行結構修飾，然后上保護基，在7 a位上甲氧基，最后脫去氨基上的保護基，得到7-MAC,總收率30. 2%，該合成路線，反應條件容易控制，但收率不高，不適合エ業生產。劉沫毅等人以7-ACA為原料，通過上保護基、縮合、氧化、加成以及取代等5步反應制備7-MAC，總 收率32. 3%。該路線采用了具有強烈刺激性、腐蝕性的三氟化硼こ醚溶液，同時采用重金屬氧化物過氧化鎳進行氧化，對環境污染較大，且產率不高，不適合エ業生產。劉長寶，薛亮等人的合成路線與牛志剛、白松明、李志剛、于樹嶺發表的專利(專利號CN 101696213A)都是以7-ACA為原料，先通過N，0-雙三甲硅基こ酰胺(BSA)上三甲硅基硅保護基，然后上甲硫基、ニ苯甲基，最后上甲氧基的同時脫去甲硫醇，由于該合成路線采用了甲硫氯作氨基保護齊U，反應后釋放出甲硫醇，甲硫醇常溫下為無色易燃氣體，具有令人不愉快的臭味，很難根除，人能感知其ppm級的濃度，而吸入后可引起頭痛、惡心及不同程度的麻酔作用，高濃度吸入可引起呼吸麻痹而死亡，對環境造成極大污染。Kunio Atsumi等人以7-TMCA為原料，先上ニ苯甲基保護基，然后在7 3位對氨基進行修飾后再在7 a位上甲氧基，最后脫去氨基保護基，得到7-MAC，總收率最高可達51. 7%。該路線對環境污染也小，但是收率不穩定，難以達到エ業生產的要求。Dali’asta，Leone等人以7-TMCA為原料，先上ニ苯甲基保護基，再對氨基進行甲硫基保護，最后上甲氧基的同時脫去甲硫醇得到7-MAC，總收率62%，該路線產率較高，但存在同樣的問題是反應后產生劇毒的甲硫醇。胡治海的公布號CN 10225012A的專利采用對甲基溴化硫代替甲基溴化硫對氨基進行保護，雖然解決了甲硫醇的釋放問題，但合成對甲基苯硫溴的對甲基苯硫酚價格較高而難以實現エ業化生產。

發明內容
本發明的目的在于克服上述現有技術中的不足之處，提供ー種エ藝先進、生產成本低，收率高，適合エ業化生產的綠色合成エ藝。為解決上述技術問題，本發明所采用的技術方案是ー種甲氧頭孢中間體7-MAC的合成方法，其特征在于包括以下步驟I)以7-ACA為原料，與I-甲基-5-巰基-I, 2，3，4_四氮唑反應得到中間體I ；
權利要求
1.ー種甲氧頭孢中間體7-MAC的合成方法，其特征在于包括以下步驟 1)以7-ACA為原料，與I-甲基-5-巰基-1，2，3，4-四氮唑反應得到中間體I; H2NH2Nn,/-Nxi^OCOCH3 HS fI° JUCh3 0 IN" C00H^COOH QH37-ACA中間體I 2)以中間體I為原料，與新制的ニ苯基重氮甲烷反應得到中間體II； 0Pnず^sベ麵_か反ス^“，ICOOH Au0 了f CHaCOOCHPh2 ^h3中間體I中間體II 3)以中間體II為原料，與3，5-ニ叔丁基-4-羥基苯甲醛反應制得中間體III；(H3C)3CJ^(CH3)3h2nWsIズしU w 3COOCHPh2 ^h3中間體II中間體III 4)以中間體III為原料，與復合型氧化劑、甲醇反應制得中間體IV；hoC , fU私々具力獄_2 6h3° ^OOCHPh2 L3中間體III中間體IV 5)以中間體IV為原料，與GirardT反應制得7-MAC。C(CH3)3H°Y"S OCH3NH2. OCHas {HaC)3C^NKXs^i ^ 0 I^COOCHPh9 Au COOCHPh2 oh,C 3 中間體IV7-MAC
2.根據權利要求I所述的甲氧頭孢中間體7-MAC的合成方法，其特征在于步驟I)中，所述的7-ACA與I-甲基-5-巰基-I，2，3，4-四氮唑的投料摩爾比為I : 1.2-2. O，反應溫度40°C 45°C、催化劑和溶劑存在的條件下進行；所述的催化劑為硫酸、對甲苯磺酸、鹽酸的任ー種；所述的溶劑為こ腈、丙酮、N，N- ニ甲基甲酰胺的任ー種。
3.根據權利要求I所述的甲氧頭孢中間體7-MAC的合成方法，其特征在于步驟2)的中的新制的ニ苯基重氮甲烷通過ニ苯甲酮腙與ニ氧化錳作用生成，不經分離直接與中間體I作用得到中間體II。
4.根據權利要求I或3所述的甲氧頭孢中間體7-MAC的合成方法，其特征在于步驟2)中所述的ニ苯甲酮腙與中間體I的投料摩爾比為I : 1.5-2.0，反應溫度30-60で、溶劑和胺類催化劑存在的條件下進行；所述的胺類催化劑為こニ胺、三甲胺、三こ胺的任ー種；所述的溶劑為ニ甲亞砜、こ臆、N，N-ニ甲基甲酰胺的任ー種。
5.根據權利要求I所述的甲氧頭孢中間體7-MAC的合成方法，其特征在于步驟3)中，所述的3，5-ニ叔丁基-4-羥基苯甲醛與中間體II的投料摩爾比為I : I. 0-1.5，反應溫度60-80°C、溶劑和催化劑存在的條件下進行，所述的催化劑為硫酸、對甲基苯磺酸的任ー種；所述的溶劑為こ醇、こ酸こ酷、四氫呋喃的任ー種。
6.根據權利要求I所述的甲氧頭孢中間體7-MAC的合成方法，其特征在于步驟4)中，反應溫度o-io°c、溶劑存在的條件下進行，所述的復合型氧化劑為過硫酸酸鈉-ニ氯ニ氰基苯醌、過硫酸酸鉀-ニ氯ニ氰基苯醌、過硫酸酸銨-ニ氯ニ氰基苯醌的任ー種；所述的溶劑為ニ氯甲烷、三氯甲烷、こ腈的任ー種。
7.根據權利要求I所述的甲氧頭孢中間體7-MAC的合成方法，其特征在于步驟5)中，反應溫度20-40°C、混合溶劑存在的條件下進行，所述的混合溶劑為CH3OH-THF-H2O,體積比為 I : I : I，CH30H-DMF-H20、體積比為 I I I，C2H5OH-DMF-H2CK體積比為 I : I : I 的任ー種。
8.根據權利要求4所述的甲氧頭孢中間體7-MAC的合成方法，其特征在于步驟2)中， 所述的反應溫度為40 50°C ； 所述的催化劑為三こ胺； 所述的溶劑為ニ甲亞砜； 所述的ニ苯甲酮腙與中間體I的投料摩爾比為I : I. 7-2. O。
9.根據權利要求5所述的甲氧頭孢中間體7-MAC的合成方法，其特征在于步驟3)中， 所述的反應溫度為70 75°C ； 所述的催化劑為對甲基苯磺酸； 所述的溶劑為こ酸こ酷； 所述的3，5-ニ叔丁基-4-羥基苯甲醛與中間體II的投料摩爾比為I : I.0-1.2。
10.根據權利要求6所述的甲氧頭孢中間體7-MAC的合成方法，其特征在于步驟4)中， 所述的反應溫度為0 5°C ; 所述的復合型氧化劑為過硫酸酸鈉-ニ氯ニ氰基苯醌； 所述的溶劑為ニ氯甲烷。
全文摘要
本發明提供了甲氧頭孢中間體7-MAC的合成方法，以7-ACA為原料，與1-甲基-5-巰基-1,2,3,4-四氮唑反應得到中間體I；中間體I與新制的二苯基重氮甲烷反應得中間體II；中間體II與3,5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛作用得中間體III；中間體III與復合型氧化劑、甲醇反應得中間體IV，中間體IV與GirardT試劑反應得7-MAC，總收率達到61%~65%，液相純度達到99.20%。本發明所使用的原料易得、工藝先進、易于工業化生產，是一種改良的7-MAC合成方法。
文檔編號C07D501/18GK102850379SQ20121031506
公開日2013年1月2日 申請日期2012年8月30日 優先權日2012年8月30日
發明者李德江, 龔大春, 陳義興, 王艷玲, 張義軍 申請人:三峽大學