專利名稱：一種頭孢托羅側鏈酸及其關鍵中間體的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種頭孢托羅側鏈酸及其關鍵中間體5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙 酰胺衍生物的制備方法。
背景技術：
近10年來，抗生素的耐藥性問題日趨嚴重，由于耐藥菌株的不斷增加，頭孢菌素 類抗生素藥物用于一線常規治療的種類已明顯減少，有些甚至已被棄用，而改用其他抗生 素藥物替代。但是由此也引發了如治療效果不理想，藥物對身體的毒性增加等情況，因此開 發有效作用于耐藥菌株的新型內酰胺類抗生素具有十分重要的意義。頭孢托羅(Ceftobiprole)是由瑞士巴塞利亞(Basilea)公司研發的新一類廣譜 注射用頭孢菌素，屬于第四代頭孢菌素范疇。本品具有很好的廣譜抗菌性，對革蘭氏陽性 和陰性菌，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)具有良好的殺菌作用，而且很少會引起耐藥 性。在本發明之前，現有的頭孢托羅側鏈酸(Ζ)-2_(5-氨基-1，2，4-噻二 唑-3-基)-2-三苯甲氧亞胺基乙酸的合成路線主要有兩條1、丙二 腈為起始原料:Bull. Chem. Soc. Jpn. 1994，67，1701-1707，Bioorg. Med. Chem. 2003，11，591-600以及EP0536900A2報道了以丙二腈為起始原料經過取代、消除、成
環、重排生成5-甲氧羰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酸甲酯，再經肟化、肟羥基保護、水解 得到頭孢托羅側鏈酸。該工藝中的消除反應是一個高溫反應，在反應中原料無法完全轉化， 蒸出產品時損失較大，同時原料可能脫去兩個甲氧基，產生副產物，對分離純化造成困難， 影響收率。以丙二腈計算，中間體5-甲氧羰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酸甲酯的收率為 38%，頭孢托羅側鏈酸(I)的總收率為15%。
權利要求
一種如式(I)所示的頭孢托羅側鏈酸(Z) 2 (5 氨基 1，2，4 噻二唑 3 基) 2 三苯甲氧亞胺基乙酸的制備方法，其特征在于所述方法為(1)將式(II)所示的5 氨基 1，2，4 噻二唑 3 乙酰胺衍生物、濃鹽酸混合于有機溶劑A中， 30～60℃下緩慢滴加C3～C6的亞硝酸酯， 30～60℃保溫反應1～12小時，薄層色譜跟蹤反應，反應完全后，加入有機堿和三苯基氯甲烷， 30～60℃下反應1～24小時，薄層色譜跟蹤反應，反應完全后，抽濾，濾餅為式(V)所示的(Z) 2 (5 氨基 1，2，4 噻二唑 3 基) 2 三苯甲氧亞胺基乙酰胺衍生物粗品，所述的5 氨基 1，2，4 噻二唑 3 乙酰胺衍生物與濃鹽酸中的HCl、亞硝酸酯、有機堿、三苯基氯甲烷的物質的量比為1∶0.1～0.8∶1.0～6.0∶1.0～8.0∶1.0～10.0；(2)將式(V)所示的(Z) 2 (5 氨基 1，2，4 噻二唑 3 基) 2 三苯甲氧亞胺基乙酰胺衍生物粗品與質量濃度為1～20％的無機堿水溶液混合，40～120℃下反應1～24小時后，調節反應體系pH至2.5～3.5后，冷卻至5～10℃，抽濾，濾餅用有機溶劑B重結晶，干燥制得式(I)所示的頭孢托羅側鏈酸(Z) 2 (5 氨基 1，2，4 噻二唑 3 基) 2 三苯甲氧亞胺基乙酸，所述的無機堿水溶液中無機堿的物質的量為5 氨基 1，2，4 噻二唑 3 乙酰胺衍生物物質的量的2～20倍；式(II)、(V)中，R1為C1～C6的烷基、C6～C10的芳基或C6～C10的取代芳基，R2為C1～C6的烷基或烷氧基、C6～C10的芳基或取代基為鹵素、甲基、甲氧基的取代芳基。FDA0000028092300000011.tif
2.如權利要求1所述的制備方法，所述的有機溶劑A的質量與式(II)所示的5-氨 基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物的質量之比為1 15 1 ；所述的有機溶劑B的質量 與式(II)所示的5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物的質量之比為1 15 1。
3.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑A為下列-種或兩種按 任意比例的組合c2 C6的酯、C1 C6的鹵代烷烴、C2 C9的醚、C2 C6腈類溶劑或C2 C6的酰胺類溶劑；所述的有機溶劑B為下列一種或兩種按任意比例的組合=C1 C6的醇、 C2 C6的酯、C1 C6的酸、C2 C6腈類溶劑或C2 C6的酰胺類溶劑。
4.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑A下列一種或兩種按任 意比例的組合二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、四氫呋喃、二甲基亞砜或二氧六環；所述的有機 溶劑B為下列一種或兩種按任意比例的組合乙醇、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、甲 醇、異丙醇或乙腈。
5.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的步驟(1)中的有機堿為下列之一 三乙胺、三正丙胺、三異丙胺、二乙基丙胺、三正丁胺、三乙烯二胺、四甲基乙二胺、喹啉、吡 啶、2-甲基吡啶、哌啶、甲醇鈉、叔丁醇鉀或N，N-二甲氨基-4-吡啶。
6.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的步驟(2)中的無機堿為下列之一 碳酸鈉、氫氧化鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀、碳酸銫、氫氧化銫、氫氧化鋰或氫氧化鋇。
7.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的C3 C6的亞硝酸酯為下列之一 亞硝酸正丙酯、亞硝酸異丙酯或亞硝酸異戊酯。酰胺衍生物物質的量的2 20倍；
8.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于式(II)所示的5-氨基-1，2，4-噻二 唑-3-乙酰胺衍生物的制備方法按如下步驟進行將如式(III)所示的3-氨基-5-酰胺基 異噁唑、式(IV)所示的異硫氰酸酯衍生物混合于有機溶劑C中，在-10 100°C下保溫反應 1 12小時，抽濾，取濾餅干燥，制得式(II)所示的5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺衍 生物，所述3-氨基-5-酰胺基異噁唑、異硫氰酸酯衍生物的物質的量比為1 1.0 5.0， 所述有機溶劑C的質量用量與3-氨基-5-酰胺基異噁唑的質量比為1 15 1，所述的有 機溶劑C為下列一種或兩種按任意比例的組合=C1 C6的醇、C2 C6的酯、C1 C6的鹵代 烷烴、C2 C9的醚、C2 C6腈類溶劑或C2 C6的酰胺類溶劑；
9.如權利要求8所述的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑C為下列一種或兩種按 任意比例的組合乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、二氧六環、乙腈或N，N-二甲基甲酰 胺。
10.如權利要求1或8所述的制備方法，其特征在于所述式(II)、(III)、(IV)、(V)中的R1為甲基或苯基，R2為甲基、正丙基、甲氧基、乙氧基、芐氧基、苯基、4-氯苯基、4-甲基苯 基、4-氟苯基、2-氯苯基或2-甲氧基苯基。
全文摘要
本發明公開了一種如式(I)所示的頭孢托羅側鏈酸及其關鍵中間體5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物(II)的制備方法，所述方法為3-氨基-5-酰胺基異噁唑(III)與異硫氰酸酯化合物(IV)在有機溶劑中發生重排反應生成5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物(II)；然后經肟化、肟羥基保護得到(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧亞胺基乙酰胺衍生物(V)；最后堿性水解制得頭孢托羅側鏈酸(I)；本發明有益效果主要體現在原料簡單易得、反應條件溫和、后處理簡便、操作簡單等特點，因而具有較大的實施價值和社會經濟效益。
文檔編號C07D285/08GK101962371SQ20101050556
公開日2011年2月2日 申請日期2010年10月13日 優先權日2010年10月13日
發明者張文棟, 王光明, 蘇為科, 鐘為慧, 顧士崇 申請人:浙江工業大學;浙江華方藥業有限責任公司