專利名稱：一種高收率的醋酸群勃龍的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種醋酸群勃龍的合成方法，尤其涉及一種高收率的醋酸群勃龍的合成方法。
背景技術：
醋酸群勃龍是一種蛋白同化激素，由于其對瘋牛病具有預防作用，這使醋酸群勃龍的需求量不斷增大。但醋酸群勃龍的合成路線較長，有些反應收率極低，使最終產品結晶的獲得十分困難。傳統醋酸群勃龍的生產工藝以4. 9 (11)-二烯雄甾3-17-二酮為原料，以對甲苯磺酸為催化劑，對3-位羰基進行保護，在采取還原、脫氫進行、水解得到群勃龍；最后群勃龍和乙酸酐進行酯化反應，得到群勃龍醋酸酯。該路線副產物多，質量低、收率低。《復旦學報醫學版》2002年第29卷第3期，211-212頁，公開了一種“高收率合成醋酸群勃 龍”的制備方法，其總收率為63. 1%。

發明內容
本發明的目的是提供一種種高收率的醋酸群勃龍的合成方法，采用酰氯和甲醇形成的酯作為保護劑，解決了 3-位羰基保護問題，17-位羰基還原，以及脫氫問題，大大提高了收率，降低了生產成本。本發明是通過以下技術方案實現的
I.醚化反應反應罐中投入甲醇降溫至o°c，開攪拌，滴加乙酰氯，控溫O 10°C。滴加完畢，投入雌甾-4，9-二烯-3，17—二酮，在10 13°C攪拌保溫2小時。保溫結束后，將料液抽入堿溶液調PH值至中性，在20 25°C下，攪拌30分鐘，抽濾，水洗至中性，離心，得濕料。2.還原反應在反應罐中抽入甲醇,投入上步反應濕料，降溫至0°C,在O 5°C下加入鉀硼氫，加畢，攪拌保溫I. 5小時；點板，點板合格后，加入冰醋酸調PH值至中性，減壓濃縮至油狀物，濃縮畢，用二氯甲烷溶解油狀物，水洗至中性，水洗畢濃縮至油狀物。3.水解反應在上步所得油狀物加入甲醇，溶解全溶后，在10°C以下加入鹽酸，調PHl 2之間，調畢，在10 15°C保溫反應2小時，點板。點板合格后，加入堿液調PH值至中性，濃縮至干，加入二氯甲烷溶解，全溶后，水洗，水洗畢，加入無水硫酸鎂脫水。4.脫氫反應脫水后抽濾出去無水硫酸鎂得濾餅，用二氯甲烷漂洗濾餅。然后加入DDQ在O 5°C下，保溫反應3小時。點板，點板合格后，抽濾，水洗，減壓濃縮至稠糊狀，降溫至O 5°C離心，在90 100°C進烘干，得群勃龍。.酰化反應在的搪玻璃反應鍋內，打開真空閥門，抽入苯、吡啶，然后打開投料口投入群勃龍，4-DMAP，滴加乙酰氯，溫度控制在O 10°C，控制在I小時內滴完，保溫O. 5小時。點板合格后，加入酸、水攪30分鐘，水洗，水洗畢，減壓濃縮至干。加入乙酸乙酯溶解，全溶后加入石油醚降溫至降溫至O 5°C離心。所述的醚化反應所涉及到原料質量比，甲醇乙酰氯雌留-4,9- 二烯-3，17—二酮=75 85:5 15:5 15。所述的還原反應所涉及到原料質量比，甲醇反應濕料鉀硼氫二氯甲烷=95 105:95 105:1 10:180 220。所述的水解反應所涉及到原料質量比，油狀物甲醇二氯甲烷無水硫酸鎂=180 220:65 75:180 220:5 15。所述的脫氫反應所涉及到原料質量比，二氯甲燒濾餅DDQ =180 220 :180 220 6 12。所述的酰化反應所涉及到原料質量比,苯吡啶群勃龍4-DMAP :乙酰氯乙酸乙酯石油醚=95 105 5 15 :5 15 0. 2 O. 8 :5 15 :5 15 20 30。上述高收率醋酸群勃龍的合成方法，所涉及到的調PH值所加酸為冰醋酸或鹽酸 的一種，濃度為20% 30%，所加入的堿為氫氧化鈉或碳酸鈉的一種，濃度為20% 30%。上述的高收率的醋酸群勃龍的合成方法，所涉及到的減壓的條件是將常壓減壓至-O. 07 Pa -O. 09Pa 之間。上述的高收率的醋酸群勃龍的合成方法，所述的水洗，是用體積比為2 3倍的水洗，水洗次數為三次。本發明達到的技術效果是該工藝改進后，群勃龍收率由過去55 60%提高到70 75%，質量純度由過去的93%提高到97. 5 99. 5% ;醋酸群勃龍的收率由過去88 90%提高到92 93. 5%，成本每公斤可下降200元左右。
具體實施例方式以下實施例旨在說明本發明而非對本發明的進一步限定。實施例I :
I.醚化反應在500L反應罐中投入80kg醇降溫至0°C，開攪拌，滴加IOkg乙酰氯，控溫O 10°C。滴加完畢，投入雌甾-4，9-二烯-3，17—二酮10kg，在10 13°C攪拌保溫2小時。保溫結束后，將料液抽入碳酸鈉水溶液中、控溫20 25°C，滴加結束控溫20 25°C攪拌30分鐘抽濾，用大量水洗至中性，離心，得濕料。2.還原水解脫氫反應在500L反應罐中抽入甲醇100kg，投入上步反應濕料，降溫至(TC，加入5kg的鉀硼氫，加時控溫O 5°C，加畢，攪拌保溫I. 5小時。點板，點板合格后，加入冰醋酸調PH值至中性，減壓濃縮至油狀物，濃縮畢，用200kg的二氯甲烷溶解油狀物，全溶后每次用150kg的自來水洗中性，約洗三次，水洗畢濃縮至油狀物。濃縮畢，油狀物加入甲醇70kg,溶解全溶后，降溫至10°C以下,加入5kg的試劑鹽酸,調PHl 2之間，調畢，在10 15°C保溫反應2小時，點板。點板合格后，加入NaOH水調PH值至中性，調畢，濃縮至干,加入200kg 二氯甲烷溶解，全溶后，每次加150kg的水洗三次。水洗畢,加入IOkg無水硫酸鎂脫水。脫水后抽濾出去無水硫酸鎂，用適量的二氯甲烷漂洗濾餅。抽濾漂洗畢，濾夜中，加入9kg的DDQ在O 5°C，保溫反應3小時。點板，點板合格后，抽濾，用適量的二氯甲烷洗DDQ漂洗，二氯甲烷層加200kg30%的碳酸鈉水洗。 分層后，有機層重復做二次，用自來水1000kg，分三次洗有機層。水洗畢，減壓濃縮至稠糊狀，降溫至O 5°c離心，在90-10(TC進烘干，得群勃龍。3.酰化反應在300L的搪玻璃反應鍋內，打開真空閥門，抽入苯100 kg、吡啶10kg。然后打開投料口投入IOkg群勃龍，O. 5 kg 4-DMAP，滴加乙酰氯10kg，溫度控制在O 10°C,控制在I小時內滴完，保溫O. 5小時。點板合格后，加入酸、水攪30分鐘，分層畢，每次加入IOOkg的水洗三次,水洗畢,減壓濃縮至干。加入乙酸乙酯IOkg溶解,全溶后加入25kg石油醚降溫至降溫至O 5°C離心。采用上述方法所得產品的技術指標如下
權利要求
1.一種高收率的醋酸群勃龍的合成方法，其特征在于包括以下步驟 (1)醚化反應在反應罐中投入甲醇降溫至(TC，開攪拌，滴加乙酰氯，控溫O 10°C;然后投入雌甾-4，9- 二烯-3，17—二酮，在10 13°C攪拌保溫2小時；將料液加入堿調PH值至中性，在20 25°C下攪拌30分鐘，抽濾，水洗至中性，離心，得濕料； (2)還原反應在反應罐中抽入甲醇，投入上步反應濕料，降溫至0°C，在O 5°C下加入鉀硼氫，攪拌并保溫I. 5小時；加入冰醋酸調PH值至中性，減壓濃縮至油狀物，然后用二氯甲烷溶解油狀物，水洗至中性，濃縮至油狀物； (3)水解反應在上步所制得的油狀物中加入甲醇，溶解，在10°C以下加入鹽酸，調PHl 2之間，在10 15°C保溫反應2小時，加入堿調PH值至中性，濃縮，加入二氯甲烷溶解，水洗，加入無水硫酸鎂脫水； (4)脫氫反應上述步驟脫水后，抽濾出無水硫酸鎂得濾餅，用二氯甲烷漂洗濾餅；力口入DDQ在O 5°C保溫反應3小時，抽濾，水洗，減壓濃縮至稠糊狀，降溫至O 5°C離心，在90-100°C進烘干，得群勃龍； (5)酰化反應在搪玻璃反應鍋內，打開真空閥門，抽入苯、吡啶，然后打開投料口投入群勃龍、4-DMAP、乙酰氯，溫度控制在O 10°C，在I小時內滴完，保溫O. 5小時；加入酸、水攪30分鐘，水洗，減壓濃縮至干，加入乙酸乙酯溶解，加入石油醚降溫至O 5°C離心，制得醋酸群勃龍； 所述的醚化反應所涉及到原料質量比，甲醇乙酰氯雌甾-4，9-二烯-3，17—二酮=75 85:5 15:5 15 ； 所述的還原反應所涉及到原料質量比，甲醇反應濕料鉀硼氫二氯甲烷=95 105:95 105:1 10:180 220 ； 所述的水解反應所涉及到原料質量比，油狀物甲醇二氯甲烷無水硫酸鎂=180 220:65 75:180 220:5 15 ; 所述的脫氫反應所涉及到原料質量比，二氯甲烷濾餅=DDQ =180 220 180 220 6 12 ; 所述的酰化反應所涉及到原料質量比，苯吡啶群勃龍4-DMAP :乙酰氯乙酸乙酯石油醚=95 105 5 15 :5 15 0. 2 O. 8 :5 15 :5 15 20 30。
2.根據權利要求I所述的一種高收率的醋酸群勃龍的合成方法，其特征在于所涉及到的調PH值所加酸為冰醋酸或鹽酸的一種，濃度為20% 30%，所加入的堿為氫氧化鈉或碳酸鈉的一種，濃度為20% 30%。
3.根據權利要求I所述的一種高收率的醋酸群勃龍的合成方法，其特征在于所涉及到的減壓的條件是將常壓減壓至-O. 07M Pa -O. 09MPa之間。
4.根據權利要求I所述的一種高收率的醋酸群勃龍的合成方法，其特征在于所述的水洗，是用體積比為2 3倍的水洗,水洗次數為三次。
全文摘要
本發明涉及一種醋酸群勃龍的合成方法，1、醚化反應在反應罐中投入甲醇、乙酰氯、雌甾-4，9-二烯-3，17—二酮，攪拌，調pH值，抽濾，水洗，離心。2、還原反應加入鉀硼氫，攪拌，調pH值，水洗，濃縮。3、水解反應加入甲醇、鹽酸，點板，調pH值，濃縮，加入二氯甲烷溶解，水洗，脫水。4、脫氫反應用二氯甲烷漂洗，然后加入DDQ，點板，抽濾，水洗，濃縮，降溫，烘干，得群勃龍。5、酰化反應抽入苯、吡啶，然后投入群勃龍，4-DMAP，滴加乙酰氯，保溫，點板，水洗，濃縮。采用本發明的方法，醋酸群勃龍的收率由過去88～90%提高到92～93.5%，成本每公斤可下降200元左右。
文檔編號C07J1/00GK102924553SQ201210361709
公開日2013年2月13日 申請日期2012年9月26日 優先權日2012年9月26日
發明者王延貞, 薛文武, 劉衛東, 張國俊 申請人:宜城市共同藥業有限公司