細胞色素p450單加氧酶抑制劑中間體及其制法和用途
【專利摘要】本發明提供了一種細胞色素P450單加氧酶抑制劑中間體及其制法和用途。具體地，本發明提供了可用于制備細胞色素P450單加氧酶抑制劑(Cobicistat，可比西他)的中間體式IV化合物，式中X為溴、氯或磺酸酯基；R為羥基、取代或未取代的C1～C8的直鏈、支鏈烷基或環烷基、取代或未取代的C3～C20的芳烷基。本發明還提供了所述中間體的制備方法，以及通過所述中間體制備Cobicistat的方法。本發明的制備工藝簡便，成本低，適合工業化生產。
【專利說明】細胞色素P450單加氧酶抑制劑中間體及其制法和用途
【技術領域】
[0001]本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一種細胞色素P450單加氧酶抑制劑的中間體及合成方法及其中間體的制備方法。
【背景技術】
[0002]細胞色素P450酶的氧化代謝為藥物代謝的主要機制之一，一般可通過給予細胞色素P450抑制劑維持或提高對細胞色素P450酶降解敏感的藥物的血漿水平，以改善藥物的藥代動力學，可用于增強抗逆轉錄病毒藥物的有效性。比如W02008010921公開了一種如式I化合物所示的細胞色素P450單加氧酶具體化合物(Cobicistat):
[0003]
【權利要求】
1.一種式IV所示化合物；
2.—種式IV所示化合物的制備方法，其特征在于，所述方法包括步驟: (a)在惰性溶劑中，在鹵化劑存在下，式III化合物與式ROH化合物反應，形成式IV化合物；
3.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的鹵化劑為含有氯或溴的Lewis酸。
4.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，在步驟(a)中，式III化合物與溴化劑或者氯化劑的摩爾比為1:1~1:5,優選1:1~1:3。
5.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，反應溫度為-5~25°C，優選O~20°C。
6.一種具有如式II所示結構的化合物的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟: (i)在惰性溶劑中，式IV化合物與嗎啡啉進行反應，形成式II化合物；
7.如權利要求6所述的方法，其特征在于，式IV化合物與嗎啡啉的摩爾比為1:2~1:5，優選 1:2.5 ~1:3.5。
8.如權利要求6所述的方法，其特征在于，步驟(i)的反應溫度為20~60°C，較佳地為 20 ~40°C。
9.一種式I化合物的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟: (i)在惰性溶劑中，式IV化合物與嗎啡啉反應，形成式II化合物； (?)在堿性條件下，式II化合物進行水解，形成式V化合物； (iii)將式V化合物與式VI化合物進行縮合，形成式I化合物。
10.一種如權利要求1所述的化合物的用途，其特征在于，所述化合物作為中間體被用于制備式I所示的細胞色素P450單加氧酶抑制劑或式II化合物。
【文檔編號】C07D277/28GK103694196SQ201210366903
【公開日】2014年4月2日 申請日期:2012年9月27日 優先權日:2012年9月27日
【發明者】李金亮, 趙楠, 羅光順 申請人:上海迪賽諾化學制藥有限公司, 上海迪賽諾藥業有限公司