專利名稱：高純度cbz-萬乃洛韋的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種高純度CBZ-萬乃洛韋的制備方法，屬于藥物合成技術領域。
背景技術：
I、CBZ-萬乃洛韋是合成鹽酸萬乃洛韋，鹽酸萬乃洛韋是阿昔洛韋的前體，進入體內水解成阿昔洛韋而抑制病毒。對單純皰疹病毒I (HSV- I )和單純皰疹病毒II (HSV- II)·的抑制作用強，對水痘皰疹病毒、EB病毒以及巨細胞病毒的抑制作用弱。其作用機制是限制病毒DNA的合成而抑制其復制。2、鹽酸萬乃洛韋ロ服后被迅速吸收并轉化為阿昔洛韋，血中母體阿昔洛韋達峰時間為0.88-1. 75hr。ロ服生物利用度為67± 13%，是阿昔洛韋的3_5倍。鹽酸萬乃洛韋ロ服吸收后分布廣泛，可分布到所有14種組織中，其中胃、小腸、腎、肝、淋巴結和皮膚組織中濃度最高，腦組織的濃度最低。鹽酸萬乃洛韋ロ服吸收后在體內被迅速徹底地轉化阿昔洛韋，代謝產物主要從尿中排除，其中阿昔洛韋占46%-59%，8_羥基-9-鳥嘌呤占25%-30%，9_羥基甲氧基甲基鳥嘌呤占11%_12%。ロ服給藥后母體阿昔洛韋的消除為單相，半衰期為2。3、關于CBZ-萬乃洛韋制備方法的文獻資料包括US6107302、EP0308065、US4957924CN1903854、CN10202064、CN1903854、CN101787027US4957924、EP0976750 等，其中US6107302、CN1903854、CN101787027、EP0308065、US4957924、EP0976750、US495792 中介紹的方法使用DCC進行縮合，不能夠除盡DCU，從而影響下一歩的Pd-C還原以及影響Pd-C的套用次數不適合エ業化生產；

發明內容
根據現有技術的不足，本發明要解決的技術問題是提供一種高純度CBZ-萬乃洛韋的制備方法，得到的產品純度高，試火エ業化生產。本發明解決其技術問題所采用的技術方案是提供一種高純度CBZ-萬乃洛韋的制備方法，包括以下步驟(I)將CBZ-L-纈氨酸溶解在溶劑中，加入縛酸劑，CBZ-L-纈氨酸與縛酸劑的摩爾比為1:1. 3，控制溫度在-10 30°C，加入氯甲酸こ酷，得到混合酸酐，CBZ-L-纈氨酸與氯甲酸こ酯的質量比為1:0. 5 1:2 ;(2)向步驟(I)所得混合酸酐中加入4-ニ甲氨基吡啶，控制溫度在20 50°C，然后加入阿昔洛韋，阿昔洛韋與CBZ-L-纈氨酸的質量比為1:1.3 I: I. 7，反應時間為6-12h ；(3)反應完全后，過濾棄掉反應體系中所得固體，將溶液減壓濃縮得到白色固體；(4)用溶劑加熱溶解步驟(3)減壓濃縮所得的白色固體，溶清后冷卻析晶，過濾，得到析晶廣品；(5)干燥得到高純度CBZ-萬乃洛韋。所述步驟(I)中的溶劑為ニ氯甲烷、氯仿、苯、四氫呋喃、N，N_甲基甲酰胺或N，N- ニ甲基こ酰胺等中的ー種或兩種以上的混合溶剤。所述步驟(I)中的溶劑優選N，N-ニ甲基甲酰胺。所述步驟(I)中縛酸劑為吡啶、三こ胺、無水碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、こ醇鈉或甲醇鈉。
所述步驟(I)中縛酸劑優選吡啶。所述步驟(4)中的溶劑為こ醇、甲醇、N，N-甲基甲酰胺、こ酸或水等中的一種或兩種以上的混合溶剤。所述步驟(4)中的溶劑優選こ醇。發明中的制備過程中所涉及的化學反應式如下
權利要求
1.一種高純度CBZ-萬乃洛韋的制備方法，其特征在于包括以下步驟 (1)將CBZ-L-纈氨酸溶解在溶劑中，加入縛酸劑，CBZ-L-纈氨酸與縛酸劑的摩爾比為I: I. 3，控制溫度在-10 30°C，加入氯甲酸乙酯，得到混合酸酐，CBZ-L-纈氨酸與氯甲酸乙酯的質量比為1:0. 5 1:2 ; (2)向步驟(I)所得混合酸酐中加入4-二甲氨基吡啶，控制溫度在20 50°C，然后加入阿昔洛韋，阿昔洛韋與CBZ-L-纈氨酸的質量比為1:1. 3 1:1.7，反應時間為6-1211 ； (3)反應完全后，過濾棄掉反應體系中所得固體，將溶液減壓濃縮得到白色固體； (4)用溶劑加熱溶解步驟(3)減壓濃縮所得白色固體，溶清后冷卻析晶，過濾，得到析晶 (5)干燥得到高純度CBZ-萬乃洛韋。
2.根據權利要求I所述的高純度CBZ-萬乃洛韋的制備方法，其特征在于所述步驟(I)中的溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、N，N-甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺等中的一種或兩種以上的混合溶劑。
3.根據權利要求I或2所述的高純度CBZ-萬乃洛韋的制備方法，其特征在于所述步驟(I)中的溶劑優選N，N- 二甲基甲酰胺。
4.根據權利要求I所述的高純度CBZ-萬乃洛韋的制備方法，其特征在于所述步驟(I)中縛酸劑為吡啶、三乙胺、無水碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、乙醇鈉或甲醇鈉。
5.根據權利要求I或4所述的高純度CBZ-萬乃洛韋的制備方法，其特征在于所述步驟(I)中縛酸劑優選吡啶。
6.根據權利要求I所述的高純度CBZ-萬乃洛韋的制備方法，其特征在于所述步驟(4)中的溶劑為乙醇、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸或水等中的一種或兩種以上的混合溶劑。
7.根據權利要求I或6所述的高純度CBZ-萬乃洛韋的制備方法，其特征在于所述步驟(4)中的溶劑優選乙醇。
全文摘要
本發明涉及一種高純度CBZ-萬乃洛韋的制備方法，屬于藥物合成技術領域，其特征在于包括以下步驟將CBZ-L-纈氨酸溶解在溶劑中，在敷酸劑的作用下，將CBZ-L-纈氨酸溶液加入氯甲酸乙酯，得到混合酸酐；將所得混合酸酐加入4-二甲氨基吡啶，控溫在20～50℃，然后加入起始原料阿昔洛韋懸于溶劑中；反應完全后，過濾掉反應體系中所得固體，然后減壓濃縮得到白色固體；用溶劑加熱溶解減壓濃縮所得白色固體，溶清后冷卻析晶，過濾，得到析晶產品；干燥得到高純度CBZ-萬乃洛韋。利用混合酸酐進行縮合，反應過程不使用DCC，產物中不會有DCU的殘留，有利于鈀碳利用率，是制備高純度的CBZ-萬乃洛韋的有效方法。
文檔編號C07D473/18GK102850354SQ20121038286
公開日2013年1月2日 申請日期2012年10月10日 優先權日2012年10月10日
發明者鄭庚修, 趙攀峰, 馬崇雷 申請人:山東金城醫藥化工股份有限公司