本發明涉及有機化學和藥物化學領域，具體涉及托匹司他的制備方法。
背景技術：
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托匹司他，中文化學名：5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑；商品名：Topiroxostat；由日本富士藥業株式會社首次研發，用于治療痛風和高尿酸血癥，于2013年6月在日本被批準生產銷售。托匹司他片是一種非嘌呤類黃嘌呤氧化酶選擇性抑制劑，可選擇性、可逆地抑制黃嘌呤氧化還原酶，降低血清尿酸水平，表現出長效的降尿酸作用。托匹司他片可有效治療痛風和高尿酸血癥，其臨床實驗數據證實了此藥的毒性不良反應較小、耐受性好，應用廣泛，且在中-重度肝腎功能不全的患者中也不需要進行劑量調整。
日本專利WO2005009991A采用4-氰基吡啶氮氧化物為起始原料與異煙肼縮合制得5-(1-氧-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑，然后在三氮唑的氮原子上引入芐氧甲基，再通過三甲基氰硅烷和N，N-二甲氨基甲酰氯引入所需要的氰基，然后用對甲苯磺酸脫除芐氧甲基，堿解制備托匹司他。
此方法使用了具有基因毒性的對甲基苯磺酸，作為脫除芐氧甲基的試劑，因而工藝受到一定的限制。本發明嘗試采用其他的酸替代對甲基苯磺酸。選擇使用濃鹽酸，但是因托匹司他鹽酸鹽性質和對甲基苯磺酸鹽性質存在明顯差異，不能通過對鹽酸鹽的純化，制備合格的托匹司他原料藥。因而，本發明通過對原專利中的關鍵中間體(化合物I)進行純化方法開發，有效的控制了化合物I的中的雜質A，從而可以使用濃鹽酸代替對甲基苯磺酸制備高純度的托匹司他。
化合物I(其結構如下)是托匹司他合成中的關鍵中間體，其存在互變異構，是三個化合物的混合物，純化較為困難。其質量直接影響托匹司他原料藥的質量。本發明針對化合物I進行了大量的純化工作，最終獲得了高純度的化合物I，進而用化合物I制備出了符合質量標準的的藥用托匹司他。
化合物I存在a、b、c三種異構體(專利：JP2005041802A)，其結構如下所示：
歐洲專利EP1650204A1公開了托匹司他的合成路線，其關鍵步驟如下：在有機溶劑(N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺)中，化合物II和芐基氯甲基醚，在堿性條件下反應，生成化合物III，不經過分離化合物III，和三甲基氰硅烷，二甲氨基甲酰氯通過Reissert Henze反應導入氰基，獲得化合物I。
其路線如下：
本路線中化合物I的現有后處理過程是通過碳酸鉀調堿，甲苯萃取，濃縮獲得。但是所得到化合物I，因未經過純化，HPLC純度為80％左右。其中化合物I中包含反應產生的雜質A(結構如下)，在繼續合成托匹司他的過程中轉化為相應雜質B，后續處理工藝很難去除，無法獲得符合質量標準的藥用托匹司他。
雜質A和雜質B結構如下：
技術實現要素：
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本發明的目的在于通過對化合物I純化，控制化合物I中雜質，進而制備高純度的化合物I，進而使用濃鹽酸通過化合物I制備托匹司他鹽酸鹽，然后通過堿解制備符合藥用標準的托比司他原料藥。
本發明制備的托匹司他，其雜質可被控制在符合藥用質量標準的范圍內，且避免了原工藝中使用對甲基苯磺酸會產生基因毒性雜質的不足。
技術方案
本發明通過對化合物I的純化方法的開發，有效的去除了化合物I中的雜質A，進而為高純度托匹司他的制備提供了可能。
本發明的技術方案為：一種托匹司他的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
第一步化合物I的純化
將化合物I的粗品(油狀物)用醇類溶劑或醇類溶劑與另外一種溶劑的混合溶劑溶解，升溫至回流溫度，攪拌溶解，緩慢滴加水，至有少量固體析出，保溫攪拌，降溫至0℃，攪拌，然后降溫析晶，過濾，干燥得高純度的化合物I。
本步驟所述混合溶劑中，醇類溶劑與另外一種溶劑的體積比為2.8∶1～5∶1，優選3∶1。
本步驟所述醇類溶劑包括甲醇，異丙醇，仲丁醇等，優選甲醇，其次異丙醇。
本步驟所述另外一種溶劑包括異丙醇，甲苯等，優選異丙醇，其次甲苯。
如果所得化合物I純度較差，可以通過多次重復本次操作，直到化合物I的純度達到需要的為止。
第二步 制備托匹司他鹽酸鹽
第一步所得化合物I加入甲苯和異丙醇混合溶劑，升溫至80℃溶解，滴加濃鹽酸，保溫攪拌，降溫至室溫，過濾，于60℃干燥。得到托匹司他鹽酸鹽。
所述混合溶劑中，甲苯和異丙醇的體積比為1∶1。
第三步 制備托匹司他
第二步所得托匹司他鹽酸鹽加入仲丁醇和水混合溶劑，攪拌升溫至90℃溶解，降溫至室溫，滴加加飽和碳酸氫鈉水溶液，調節pH至7.5-8.0，攪拌，過濾，得托匹司他。
所述混合溶劑中，仲丁醇和水的體積比為2.5∶1。
有益效果：本發明所述高純度托匹司他的制備方法，使用濃鹽酸代替對甲基苯磺酸，通過對中間體化合物I的純化，獲得高純度的化合物I，從而制備出高純度的托匹司他。本發明的優勢在于不用通過對托匹司他鹽酸鹽的過多純化來制備托匹司他。因為托匹司他鹽酸鹽在純化過程中會不可避免的發生氰基的水解。
具體實例：
實施例1、化合物I粗品的制備
重復專利EP1650204A1。
向反應瓶中依次加入600.0mL N，N-二甲基甲酰胺，60.0g化合物II，氮氣保護下，降溫至10℃，依次滴加39.9mL芐基氯甲基醚，40.2mL三乙胺。滴完，將反應液升溫至85℃，攪拌2小時，停止反應，降溫至0℃，滴加40.1mL三甲基氰硅烷，滴加完畢，攪拌30min，體系變橙黃懸濁液，控溫5℃以下，滴加55.5mL N，N，-二甲基氨基甲酰氯，5℃攪拌1小時，升溫至35℃，攪拌10小時，體系深棕色有晶體析出。將反應液降溫至5℃，緩慢滴加240mL飽和碳酸氫鈉水溶液，補加240mL水，加入300mL甲苯，將反應液升至20～30℃，攪拌30分鐘，分液，水相用甲苯(300mL×3)萃取，合并有機相，有機相依次用飽和碳酸氫鈉(300mL×2)，水(300mL×2)，飽和食鹽水(300mL×2)洗滌，有機相于40～60℃，減壓濃縮至干。得深棕色油狀物(化合物I)，含量：58％，純度84.5％。使用此化合物I(油狀物)制備托匹司他。得到產品高效液相色譜檢測結果如下：純度：98.2％；雜質B：1.8％。
備注：實施例2至實施例7使用此油狀物進行實驗，收率為折合含量后。
實施例2、化合物I的純化
將5.0g(含量：58％)深棕色油狀物(中間體I)加入到反應瓶內，加入50mL甲醇，升溫至回流，攪拌溶解，緩慢滴加15mL純化水，15分鐘滴完。滴完后攪拌40分鐘，降溫至室溫，過濾，濾餅用10mL甲醇和水(1∶3)淋洗，用10mL純化水淋洗。60℃烘料得到類白色固體2.4g。產物純度：94.1％；折后收率：82.7％。以此制備托匹司他，所得托匹司他高效液相色譜檢測結果如下，純度：99.87％；雜質B：0.04％.
實施例3化合物I的純化
將5.0g(含量：58％)油狀物加入到反應瓶內，加入50mL異丙醇，升溫至回流，攪拌溶解，緩慢滴加15mL純化水，15分鐘滴完。滴完后攪拌40分鐘，降溫至室溫，過濾，濾餅用10mL異丙醇淋洗，用10mL純化水淋洗。60℃烘料得到固體2.5g。純度：94.8％；折后收率：86.2％。以此制備托匹司他，所得托匹司他高效液相色譜檢測結果如下，純度：99.65％；雜質B：0.14％.
實施例4化合物I的純化
將5.0g(含量：58％)油狀物加入到反應瓶內，加入75mL甲醇，25mL異丙醇，升溫至回流，攪拌溶解，緩慢滴加15mL純化水，15分鐘滴完。滴完后攪拌40分鐘，降溫至室溫，過濾，濾餅用10mL異丙醇淋洗，用10mL純化水淋洗。60℃烘料得到固體2.4g。純度：95.8％；折后收率：82.7％。以此制備托匹司他，所得托匹司他高效液相色譜檢測結果如下，純度：99.75％；雜質B：0.10％.
實施例5化合物I的純化
將5.0g(含量：58％)油狀物加入到反應瓶內，加入75mL甲醇，25mL甲苯，升溫至回流，攪拌溶解，緩慢滴加30mL純化水，15分鐘滴完。滴完后攪拌40分鐘，降溫至室溫，過濾，濾餅用15mL純化水淋洗。60℃烘料得到固體2.37g。純度：94.3％；折后收率：81.7％。以此制備托匹司他，所得托匹司他高效液相色譜檢測結果如下，純度：99.75％；雜質B：0.08％.
實施例6化合物I的純化
將5.0g(含量：58％)油狀物加入到反應瓶內，加入70mL甲醇，25mL甲苯，升溫至回流，攪拌溶解，緩慢滴加30mL純化水，15分鐘滴完。滴完后攪拌40分鐘，降溫至室溫，過濾，濾餅用15mL純化水淋洗。60℃烘料得到固體2.36g。純度：94.3％；折后收率：81.37％。以此制備托匹司他，所得托匹司他高效液相色譜檢測結果如下，純度：99.81％；雜質B：0.07％.
實施例7化合物I的純化
將5.0g(含量：58％)油狀物加入到反應瓶內，加入125mL甲醇，25mL甲苯，升溫至回流，攪拌溶解，緩慢滴加30mL純化水，15分鐘滴完。滴完后攪拌40分鐘，降溫至室溫，過濾，濾餅用15mL純化水淋洗。60℃烘料得到固體2.3g。純度：94.3％；折后收率：79.3％。以此制備托匹司他，所得托匹司他高效液相色譜檢測結果如下，純度：99.63％；雜質B：0.06％.
備注：實施例2至實施例7所獲得的化合物I，繼續用來制備托匹司他鹽酸鹽，制備方法見實施例8。托匹司他終產品的制備方法見實施例9。
實施例8、托匹司他鹽酸鹽的制備
將20mL甲苯，20mL異丙醇，2.0g化合物I依次加入反應瓶內，升溫至50℃左右溶清，加入0.8g濃鹽酸，升溫至83℃攪拌8小時，降溫至10～20℃，過濾，濾餅用10mL異丙醇洗滌2次，60℃減壓干燥過夜，得類白色固體1.4g，收率90％。
將上述固體加入反應瓶中，加入14mL水和仲丁醇(比例：10∶1)混合液，升溫至80℃，攪拌1小時，降溫至10℃以下，過濾，濾餅用14mL仲丁醇-水(1∶10)的混合液洗滌，60℃減壓干燥過夜，得類白色固體1.26g。收率：90％；純度：99.82％。
實施例9、托匹司他終產品的制備
將10g實施例五制備的化合物加入到反應瓶，加入200mL仲丁醇水溶液(仲丁醇∶水＝2.5∶1)，升溫至90℃溶解，降溫至70℃，滴加40mL飽和NaHCO3水溶液，調節pH至7.5-8.5，攪拌1小時，降溫至室溫，攪拌2小時，過濾，濾餅用20mL仲丁醇水溶液洗滌；然后將濕品加入100mL甲醇，100mL甲苯升溫至回流，保溫打漿1小時，然后降溫至0～10℃，保溫結晶2小時，過濾，用20mL甲醇洗滌，80℃干燥10～15小時，得托匹司他8.1g。純度：99.12％；收率：93％。