專利名稱：尼替西農(nóng)的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物的制備方法，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，特別是涉及一種尼替西農(nóng)的制備方法。
背景技術(shù)：
尼替西農(nóng)由瑞典Swedish Orphan公司研制開發(fā),于2002年4月首次在美國(guó)上市。 本品主要適用于罕見兒科I型遺傳性酪氨酸血癥(HT- I )的治療，作為酪氨酸和苯丙氨酸飲食限制的輔助用藥。
目前，國(guó)內(nèi)外也有關(guān)于尼替西農(nóng)合成方面的文獻(xiàn)報(bào)道，但公開的文獻(xiàn)僅簡(jiǎn)單介紹了尼替西農(nóng)的制備方法，并無(wú)詳細(xì)說(shuō)明。公開的尼替西農(nóng)的合成方法大致情況如下首先2-硝基-4-三氟甲基苯胺在酸性條件下生產(chǎn)2-硝基-4-三氟甲基苯甲腈，然后在硫酸的作用下生成2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸，再在酸性環(huán)境中與甲醇生成2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯，最后與1，3-環(huán)己二酮反應(yīng)生產(chǎn)尼替西農(nóng)。其反應(yīng)方程式為
權(quán)利要求
1.一種尼替西農(nóng)的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟 a、2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯的制備 以2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸和氯化亞砜為原料，2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸和氯化亞砜二者之間加入量的摩爾比為1:2 3，按照二者之間的配比比例稱取兩種原料，將稱取的原料2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸和氯化亞砜加入反應(yīng)器中，加熱至70 79°C進(jìn)行回流反應(yīng)3h，反應(yīng)結(jié)束后蒸除過(guò)量的氯化亞砜，然后在真空度為O. 095mPa的條件下收取158°C的餾分，所收取的餾分為2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯； b、尼替西農(nóng)粗品的制備 以步驟a制備的2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯、1，3-環(huán)己二酮、溶劑乙酸乙酯和縛酸劑無(wú)水碳酸鈉為原料，所述2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯和1，3-環(huán)己二酮二者之間的摩爾比為1:1. O I. 5，2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯和無(wú)水碳酸鈉二者之間的摩爾比為1:0. 5 I. 0，2_硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯和乙酸乙酯二者之間的總比例為Ig :5. O 12.0ml，按照各原料之間配比比例配制各種原料，首先將配制好的原料1，3-環(huán)己二酮、乙酸乙酯總量的60 80%和無(wú)水碳酸鈉加入反應(yīng)容器中，降溫至0°C，在此條件下滴加2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯和剩余的乙酸乙酯二者的混合液，2h滴加完畢混合液，然后升溫至25 30°C條件下反應(yīng)2. 5h，反應(yīng)后加入水進(jìn)行分層，水的加入量為乙酸乙酯加入量的O.25 O. 3倍，分層后取有機(jī)相，采用與有機(jī)相等體積的質(zhì)量百分濃度為5%的碳酸鈉溶液萃取洗滌有機(jī)相，接著將萃取洗滌后的有機(jī)相采用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，干燥后進(jìn)行過(guò)濾；取其濾液，降溫至0°c，然后加入三乙胺和三氯化鋁，所述2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯和三乙胺二者之間的摩爾比為1:1. 5 I. 7，2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯和三氯化鋁二者之間的摩爾比為1:0. 05 O. 07，然后升溫至25°C反應(yīng)12h，得到反應(yīng)液； 在反應(yīng)液中加入濃度為2mol/L的鹽酸HCl攪拌30min，所述鹽酸與三乙胺二者之間的摩爾比為I: I. 2 I. 5,靜置分層,然后取有機(jī)相,對(duì)有機(jī)相進(jìn)行水洗2 3次,水洗后的有機(jī)相中加入活性炭回流脫色30min，所述2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯與活性炭二者之間加入的質(zhì)量比為1:0. 01 O. 02，脫色后進(jìn)行過(guò)濾，所得濾液在80°C條件下蒸出乙酸乙酯，蒸出乙酸乙酯后的液體自然冷卻至室溫，過(guò)濾，所得濾餅為尼替西農(nóng)粗品； C、尼替西農(nóng)粗品的精制提純將步驟b得到的濾餅即尼替西農(nóng)粗品加入容器中，并加入乙酸乙酯進(jìn)行重結(jié)晶，所述濾餅與乙酸乙酯二者之間的比例為lg:3 5ml，加熱至70 78°C回流后冷卻重結(jié)晶，重結(jié)晶后進(jìn)行過(guò)濾，所得濾餅采用0°C乙酸乙酯進(jìn)行洗滌，洗滌后進(jìn)行干燥，干燥后得到產(chǎn)品尼替西農(nóng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的尼替西農(nóng)的制備方法，其特征在于步驟a中所述2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸和氯化亞砜二者之間加入量的摩爾比為1:2。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的尼替西農(nóng)的制備方法，其特征在于步驟c中所述洗滌后進(jìn)行干燥，其干燥首先在50°C條件下干燥lh，然后升溫至80°C條件下干燥12h。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的尼替西農(nóng)的制備方法，其特征在于步驟c中所述產(chǎn)品尼替西農(nóng)的濃度為彡99. 9%。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種尼替西農(nóng)的制備方法。首先以2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸和氯化亞砜為原料制備2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯；然后以2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯、1，3-環(huán)己二酮、酸乙酯和無(wú)水碳酸鈉為原料進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)后依次進(jìn)行分層、萃取洗滌、干燥、過(guò)濾，得到的濾液加入三乙胺和三氯化鋁進(jìn)行反應(yīng)，所得反應(yīng)液中加入鹽酸，然后依次進(jìn)行靜置分層、水洗、脫色、過(guò)濾，得到尼替西農(nóng)粗品；最后將粗品利用乙酸乙酯進(jìn)行重結(jié)晶精制，得到產(chǎn)品尼替西農(nóng)。本發(fā)明采用乙酸乙酯作為溶劑、三氯化鋁為催化劑、無(wú)水碳酸鈉作為縛酸劑，使其制備的產(chǎn)品尼替西農(nóng)毒性大大降低，副作用顯著減少，并且產(chǎn)品純度較高，其純度達(dá)到99.5%以上。
文檔編號(hào)C07C201/12GK102976948SQ20121049208
公開日2013年3月20日 申請(qǐng)日期2012年11月28日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月28日
發(fā)明者李沁沁, 張寶國(guó), 王斐, 朱贊梅, 劉向前, 張宏波 申請(qǐng)人:鄭州大明藥物科技有限公司