專利名稱：一種青蒿素的半合成方法
技術領域：
本發明涉及一種青蒿素的制備方法，屬于有機合成技術領域。
背景技術：
青蒿素是從中藥黃花蒿提取的一個含有過氧橋倍半萜內酯化合物，它是高效、低毒的抗瘧藥物，是為當今全球甚感興趣也是第一個被國際公認的一個天然藥物。青蒿素的抗瘧作用是通過干擾瘧原蟲的表膜-線粒體功能，從而導致蟲體結構的全部瓦解。青蒿素的一些衍生物如雙氫青蒿素、蒿甲醚等，具有更高的抗瘧藥效。目前青蒿素的來源主要是從中藥材青蒿中提取的。全球主要的原料青蒿來自中國重慶酋陽，而且青蒿素的產量受環境及天氣的影響較大。同時，種植青蒿需要大片的種植面積，消耗大量的有機溶劑，產生大量的廢棄物，從而造成嚴重的土地和材料資源的浪費。而全球更廣的地區所產的青蒿中則主要含有青蒿酸，同時青蒿酸也可以通過發酵產生。因此尋找由青蒿酸合成青蒿素的方法是一個非常有實用價值的工作。從青蒿素的發現至今，已有很多相關的報道由青蒿酸合成青蒿素的成功例子。許杏祥等曾報道(Tetrahedron，42，819 (1986))由青蒿酸合成青蒿素的研究工作(Scheme I)，是由青蒿酸得到中間體烯醇甲醚，再經和單線態氧反應以及酸化環合得青蒿素，合成路線長，產率較低。M.Jung等也曾報道(Tetrahedron Letters, 20,5973 (1989))由青蒿酸還原青蒿醇，再自氧化制得環狀烯醚，再用亞磷酸三苯酯_臭氧加合物處理，僅得到產率為4%的脫羰青蒿素。吳毓林也曾報道(J.Chem.Soc, Chem.Commun.,727,1990)由青蒿酸經過五步反應得到青蒿素，總收率達到37% (Scheme 2)，但是該反應要用低溫、光照及臭氧，在生產中存在極大的限制。MitchellA.Avery在1997也報道(Tetrahedron Letters, 38,6173 (1997))在光照的條件下將青蒿酸通過多步合成青蒿素衍生物。以上的報道從青蒿酸合成青蒿素的步驟一般比較多，反應條件苛刻，收率也不高，在工業上基本無生產價值。Peter H.Seeberger2012年報道了一種儀器(Angew.Chem.1nt.Ed,57,1706(2012))在氧氣和光照的條件下經兩步反應將二氫青蒿酸氧化成青蒿素(Scheme
2)。這個反應具有反應后處理比較簡單，反應時間短，且不像傳統方法要低溫、反應時間長，比較容易應用于工業生產。這 條路線的主要缺點是反應器的大小受到一定的限制，且反應器的價格昂貴，要放大生產只能增加操作的重復次數。Schemel
權利要求
1.一種青蒿素的半合成方法，其特征在于:通過下列兩條合成路線來實現: 路線1: 第一步:以青蒿酸為起始原料，經還原反應生成二氫青蒿酸2 ; 第二步:二氫青蒿酸2經過原位產生的單線態氧的氧化作用，得到相應的二氫青蒿酸的過氧醇3 ； 第三步:二氫青蒿酸的過氧醇3在氧氣存在的條件下，酸催化下重排、純化得到目標化合物青蒿素I。
路線2: 第一步:以青蒿酸為起始原料，經還原反應生成二氫青蒿酸2 ; 第二步:通過對二氫青蒿酸2的羧基進行保護得到二氫青蒿酸的衍生物4 ； 第三步:二氫青蒿酸衍生物4經過原位產生的單線態氧的氧化作用，得到相應的二氫青蒿酸衍生物的過氧醇5 ； 第四步:二氫青蒿酸衍生物的過氧醇5在氧氣存在的條件下，酸催化下重排、純化得到目標化合物青蒿素I。
2.根據權利要求1所述的一種青蒿 素的半合成方法，其特征在于:路線I和路線2的第一步反應中，所述的還原反應是指青蒿酸在反應溶劑中，以水合肼及雙氧水原位產生的二亞胺為還原劑進行的還原反應。
3.根據權利要求1、2所述的一種青蒿素的半合成方法，其特征在于:所述的反應溶劑為可用于該反應的極性及非極性溶劑，反應溫度為-40 70°C，溶劑的用量為100 IOOOOmL/ 摩爾。
4.根據權利要求1所述的一種青蒿素的半合成方法，其特征在于:路線2第二步中，羧基的保護是二氫青蒿酸在有機溶劑中，在堿性條件下進行保護得到二氫青蒿酸的衍生物4。用于保護的R基包括烷基、甲酸酯基、硅保護基。堿的用量為二氫青蒿酸2的I 30倍，所述的堿為可以用于該反應的有機堿和無機堿。反應溫度為一 40 70°C。
5.根據權利要求1所述的一種青蒿素的半合成方法，其特征在于:路線I第二步反應和路線2第三步反應中，所述的原位產生的單線態氧是指通過過氧化物在一定的條件下反應分解產生的單線態氧，包括以下方法:鑰酸鹽/過氧化物、腈類化合物/過氧化物、二酸碘苯/過氧化物及過氧一硫酸氫鹽。
6.根據權利要求1、5所述的一種青蒿素的半合成方法，其特征在于:鑰酸鹽/過氧化物體系中，過氧化物包括雙氧水、過氧醇、過氧酰化物、過氧酸，鑰酸鹽作為反應的催化劑，用量與反應物的摩爾比為1:1 100。溶劑為可用于該反應的有機溶劑，溶劑的用量為100 IOOOOmL/摩爾。反應的溫度為-30 100°C。
7.根據權利要求1、5所述的一種青蒿素的半合成方法，其特征在于:腈類化合物/過氧化物體系中，腈類化合物包含所有含腈基的有機化合物，過氧化物包括雙氧水、過氧醇、過氧酰化物、過氧酸等，反應可以在酸性、中性及堿性條件下進行。反應溶劑可以為腈化物本身(如乙腈等)或其它有機溶劑，反應中可以加少量酮類和酰胺類有機化合物作催化劑，反應溫度為-30 100°C，溶劑的用量為100 IOOOOmL/摩爾。
8.根據權利要求1、5所述的一種青蒿素的半合成方法，其特征在于:二酸碘苯/過氧化物體系中，二酸碘苯是指碘原子上有兩個酰氧基取代的碘苯化合物，如二(三氟乙酸)碘苯。過氧化物包括雙氧水、過氧醇、過氧酰化物、過氧酸。反應用的堿可以為所有的有機堿和無機堿。反應溶劑為可用于該反應的所有有機溶劑或者混合溶劑。反應溫度為-30 100°C，溶劑的用量為100 IOOOOmL/摩爾。
9.根據權利要求1、5所述的一種青蒿素的半合成方法，其特征在于:過氧一硫酸氫鹽體系中過氧一硫酸氫鹽包括所有的過氧一硫酸氫鹽。反應在堿性條件下進行，所使用的堿包括所有的有機堿和無機堿。反應溶劑為可用于該反應的所有有機溶劑或者混合溶劑。反應溫度為一 30 100°C，溶劑的用量為100 1OOOOmL/摩爾。
10.根據權利要求1所述一種青蒿素的半合成方法，其特征在于:路線I第三步和路線2第四步中，所述的氧氣存在的條件下酸催化下重排反應是指在有機溶劑中，在常壓或高壓的氧氣和空氣中，在質子酸(如三氯乙酸、三氟乙酸)的作用下，二氫青蒿酸過氧醇3或二氫青蒿酸衍生物的過 氧醇5氧化重排生成青蒿素I。
全文摘要
本發明將青蒿酸利用原位產生的二亞胺還原成二氫青蒿酸，再利用化學反應原位產生的單線態氧將二氫青蒿酸氧化成其過氧醇，接著在氧氣與酸的作用下生成青蒿素。或者通過對二氫青蒿酸羧基的保護得到二氫青蒿酸的衍生物，然后在原位產生的單線態氧的作用下氧化成相應的過氧醇，然后在酸的催化下與氧氣作用可高收率地得到青蒿素。本發明中原位產生單線態氧的方法主要有鉬酸鹽/過氧化物、腈類化合物/過氧化物、二酸碘苯/過氧化物及過氧一硫酸氫鹽等。該方法的總收率最高能達到65％。
文檔編號C07D493/20GK103087074SQ20121057002
公開日2013年5月8日 申請日期2012年12月14日 優先權日2012年12月14日
發明者劉志強, 林文彬 申請人:湖南科源生物制品有限公司