專利名稱：一種5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的制備方法，該化合物是合成鹽酸維拉佐酮的一種重要的中間體。
背景技術：
鹽酸維拉佐酮2011年I月被美國食品藥品管理局批準用于治療成年中重度抑郁癥。臨床試驗數據表明，其療效明顯優于安慰劑，耐受性好，不良反應小。5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺是合成鹽酸維拉佐酮的關鍵中間體，美國專利US5723614中公布了一種它的合成方法
該方法以5-氨基苯并呋喃_2_羧酸乙酯為原料和N, N-雙(2-氯乙基)胺反應制得5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯，再通過BOC保護氨基、酰胺化、脫保護制得5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺，反應步驟較多，操作繁瑣不適合工業化生產。中國專利CN00816701. X報道了另一種合成方法
該方法以5-溴水楊醛為原料與溴乙酸乙酯反應制得5-溴苯并呋喃-2-羧酸乙酯，然后在甲醇鈉存在下與甲酰胺反應制得5-溴苯并呋喃-2-甲酰胺，最后在過渡金屬催化劑Pd(OAc) 2/P (t-Bu)3催化下與哌嗪反應制得5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺，其中所用催化劑價格昂貴難以購買，危險性高，不適合工業化生產。

發明內容
本發明的目的是提供一種步驟簡單可靠，并且生產成本低，收率良好、純度高的維拉佐酮關鍵中間體5-(哌嗪 -1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的制備方法。本發明采用的合成路線如下
本發明的5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的制備方法，步驟如下
(1)將5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯和N，N-雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽在溶劑中反應，反應時間為8-20小時，反應溫度為室溫至溶劑的回流溫度，制得5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯；所述的溶劑為二乙二醇單甲醚、二乙二醇二甲醚、N，N- 二甲基甲酰胺、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮等的一種或幾種；
(2)將5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯在溶劑中氨解制得5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；所述的溶劑為醇類溶劑；氨解溫度為0-100°C，氨解時間6-24小時。步驟(I)中所述的反應溫度為100_170°C。步驟(I)中所述的溶劑為二乙二醇單甲醚、N-甲基吡咯烷酮的一種或兩種。步驟(2)中所述的氨解溫度為20_80°C。步驟(2)中所述的醇類溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或幾種。本發明的有益效果是本發明以5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯為原料和N，N-雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽在適宜的溶劑中反應制得5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯，反應過程不需要堿的催化，避免了原料的分解變質，收率較高；5_ (哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯直接氨解制得5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺，省去了保護氨基的步驟，簡化了操作。本發明的5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺收率70%-74%，得到的產品的純度98%-98. 8%。總之，本發明的制備方法步驟簡單可靠，并且生產成本低，提高了收率及產品純度，具有較大的實施價值和社會經濟效益。
具體實施例方式下面通過具體實施例對本發明的技術方案進行詳細的說明，以下的實施例在于詳細說明本發明的技術方案，而非限制本發明。實施例1
IL反應瓶中加入5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯50g，N，N-雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽50g，二乙二醇單甲醚500ml，升溫至130°C反應12小時，抽濾，濾餅加入200ml水中，用飽和碳酸鈉溶液調節PH至9-10，乙酸乙酯(500ml X 2)萃取，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得微黃色固體，所得固體加入氨氣的飽和甲醇溶液600ml，升溫至70°C，密閉反應10小時，抽濾得淺黃色固體45g，收率72. 3%，HPLC純度98. 8%。實施例2
IL反應瓶中加入5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯50g，N，N-雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽50g，N-甲基吡咯烷酮300ml和二乙二醇單甲醚200ml，升溫至100°C反應20小時，抽濾，濾餅加入200ml水中，用飽和碳酸鈉溶液 調節pH至9-10，乙酸乙酯(500ml X 2)萃取，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得微黃色固體，所得固體加入氨氣的飽和乙醇溶液600ml，升溫至90-100°C，密閉反應6小時，抽濾得淺黃色固體41. 8g，收率70%，HPLC純度98. 4%。實施例3
IL反應瓶中加入5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯50g，N，N-雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽50g，二乙二醇單甲醚500ml，升溫至170°C反應8小時，抽濾，濾餅加入200ml水中，用飽和碳酸鈉溶液調節PH至9-10，乙酸乙酯(500ml X 2)萃取，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得微黃色固體，所得固體加入氨氣的飽和異丙醇溶液600ml，保溫20-30°C，密閉反應24小時，抽濾得淺黃色固體44. 2g，收率74%，HPLC純度98. 2%。
權利要求
1.一種5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的制備方法，步驟如下(1)將5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯和N，N-雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽在溶劑中反應， 反應時間為8-20小時，反應溫度為室溫至溶劑的回流溫度，制得5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯；所述的溶劑為二乙二醇單甲醚、二乙二醇二甲醚、N, N- 二甲基甲酰胺、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮等的一種或幾種；(2)將5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯在溶劑中氨解制得5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；所述的溶劑為醇類溶劑；氨解溫度為0-100°C，氨解時間6-24小時。
2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(I)中所述的溶劑為二乙二醇單甲醚、N-甲基吡咯烷酮的一種或兩種。
3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所述的氨解溫度為 20-80。。。
4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所述的醇類溶劑為甲醇、 乙醇、異丙醇中的一種或幾種。
5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(I)中所述的反應溫度為 100-17(TC。
全文摘要
本發明涉及一種5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的制備方法，該化合物是合成鹽酸維拉佐酮的一種重要的中間體。該方法將5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯和N，N-雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽在適宜的溶劑中反應，反應過程不需要堿的催化，制得5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯，然后直接氨解得到5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺。本發明的制備方法，減少了反應步驟，提高了收率及產品純度，該方法簡單可靠，生產成本低，具有較大的實施價值和社會經濟效益。
文檔編號C07D307/85GK103044370SQ201210582258
公開日2013年4月17日 申請日期2012年12月28日 優先權日2012年12月28日
發明者李巖, 任世言, 林泉生, 尚積金 申請人:山東鄒平大展新材料有限公司