專利名稱：一種氮唑類抗真菌化合物及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種氮唑類抗真菌化合物及其制備方法和應用。
背景技術：
近年來，隨著廣譜抗生素、抗腫瘤藥物、免疫抑制劑的廣泛應用，腹膜透析、器官移植、放射治療的普遍開展，以及免疫缺陷性疾病尤其是艾滋病的迅速蔓延，白色念珠菌、新生隱球菌和煙曲霉菌等機會性深部真菌感染的發病率急劇上升。深部真菌感染在臨床上已上升為第三大感染性疾病，嚴重威脅著人類的生命健康。深部真菌感染可由真正致病性真菌及其條件致病性真菌引起。前者多由外界經肺侵入而致病，目前這類疾病在我國較少見；后者主要包括白色念珠菌、新型隱球菌和煙曲霉菌等，它們屬于正常的體內菌群成員，正常情況下不引起疾病，但當機體免疫力低下時卻能致病。目前，白色念珠菌，煙曲霉菌和新生隱球菌造成的內臟器官和血液循環系統感染，致殘率和致死率一直居高不下。因此，抗真菌藥物研究己成為當今世界藥物研究的一大熱點。氮唑類化合物是目前臨床上應用最廣泛的抗真菌藥。氮唑類抗真菌藥物屬于細胞色素Ρ450-14α甾醇去甲基化酶(CYP51或P450-14DM)抑制劑，其能與細胞色素Ρ450結合，主要抑制真菌細胞中羊毛留醇在細胞色素Ρ450加單氧酶催化作用下的14位去甲基反應，阻斷麥角留醇的生物合成，使真菌細胞中羊毛留醇蓄積，麥角留醇缺乏，達到抑菌作用(Koltin Y, Hitchcock CA.Progress in the search for new triazole antifungalagents.Curr Opin Chem Biol.1997，1:176-182.)。1969 年氮唑類抗真菌藥物克霉唑及咪康唑的問世，引起了全世界 藥物化學家們的極大興趣，其作用機理的深入研究，使得氮唑類藥物得到了飛速發展，酮康唑、氟康唑、伊曲康唑等抗真菌藥物相繼問世。特別是1990年氟康唑的問世，是氮唑類抗真菌藥物研究的一個重要里程碑。氟康唑既可靜脈注射，又可口服給藥，在臨床上的應用日益廣泛，已成為治療局部和深部真菌感染的一線藥物。近年來，氟康唑衍生物的合成已成為抗真菌藥物研究中的熱點，國內外許多科研機構都在進行該方面的研究。目前，已有數以千計的衍生物被合成，并發現了一些抗真菌活性優于氟康唑的化合物，其中部分化合物已上市或進入臨床試驗階段。泊沙康唑(Posaconazole)是一帶手性側鏈的廣譜抗真菌藥物，由美國Schering-Plough公司研制上市，是第一個被FDA批準的用于預防由侵襲性曲霉菌引起病變的抗菌藥物，對包括念珠菌、隱球菌和曲霉菌在內的多數致病真菌的活性均優于伊曲康唑(Keating GM.Posaconazole.Drugs, 2005, 65(11):1553-1567.)。美國Pfizer公司研發的活力康唑已于2002年8月首次在美國上市，用于致死性深部真菌感染治療。活力康唑(Voriconazole)被認為是氟康唑結構改造中最成功的一個，它對包括耐氟康唑菌株如克柔念珠菌、近平滑念珠菌等深部致病真菌均有較強的活性(Van Epps HL, Feldmesser M, Pamer EG.Voriconazoleinhibits fungal growth without impairing antigen presentation or T-Cellactivation.Antimicrob Agents Chemother.2003，47 (6): 1818-1823.)。日本 Eisai 公司研制的拉夫康唑(Ravuconazole)對念珠菌的活性高于氟康唑和伊曲康唑,并且對氟康唑耐藥的白色念珠菌、克魯斯念珠菌等具有較高活性(Fung-Tomc JC, Huczko E, MinassianB, et al.1n vitro activity of a new oral triazole,BMS-207147 (ER-30346).Antimicrob Agents Chemother, 1998, 42 (2):313-8.Moore CB,Walls CM, DenningDff.1n vitro activity of the new triazole BMS_207147against Aspergillusspecies in comparison with itraconazole and amphotericin B.Antimicrob AgemtsChemother, 2000, 44(2):441-443.)。這些新化合物的發現,使得氮唑類抗真菌藥物的研究得到進一步的發展。然而，目前臨床上應用的氮唑類抗真菌藥物在長期大量使用過程中，其耐藥性問題也日益突出。因而迫切需要開發新一代高效、低毒、廣譜的氮唑類抗真菌藥物。

發明內容
本發明的目的是提供一類新的氮唑類抗真菌化合物及其藥學上可接受的鹽，本發明的另一目的是提供該類氮唑類抗真菌化合物的制備方法，本發明的第三目的是提供該類氮唑類抗真菌化合物的應用。為實現上述目的，本發明采取的主要技術方案是:保留了氮唑類抗真菌藥物的關鍵藥效基團三唑環、2，4- 二氟苯基和叔醇羥基。對于側鏈結構，改變了原有的在3-位碳原子上通過進入不同取代基進行修飾的策略，我們將哌啶環直接與2-位碳原子直接相連，限定了側鏈的伸展方向。通過國內外文 獻檢索，至今未見具有抗真菌活性的氮唑類化合物1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4- 二氟苯基)-2-(1-取代基-4-哌啶基)-2-醇類化合物的相關報道。本發明的第一方面，是提供一種氮唑類化合物及其藥學上可接受的鹽，所述的氮唑類化合物的結構通式如式(I)所示:
權利要求
1.一種氮唑類化合物及其藥學上可接受的鹽，所述的氮唑類化合物的結構通式如式(I )所示:
2.根據權利要求1所述的一種氮唑類化合物及其藥學上可接受的鹽，其特征在于，式(I )中，R為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、甲硫基、乙硫基、甲氧基，或乙氧基。
3.根據權利要求1所述的一種氮唑類化合物及其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述的氮唑類化合物為: 1- (1Η-1，2，4-三唑-1-基)-2- (2，4- 二氟苯基)-2-(1-乙基-4-哌啶基)-2-醇、 1- (1H-1，2，4-三唑-1-基)-2- (2，4- 二氟苯基)-2-(1-芐基-4-哌啶基)-2-醇、 1-(1H-1, 2，4-三唑-1-基)-2-(2，4- 二氟苯基)_2-[1-(2_ 氰基芐基)_4_ 哌啶基]-2-醇、1- (1H-1，2，4-三唑-1-基)-2- (2，4- 二氟苯基)-2-[1-(吡啶-2-甲基)-4-哌啶基]-2-醇、 1- (1H-1，2，4-三唑-1-基)-2- (2，4- 二氟苯基)-2-(1-乙酰基-4-哌啶基)-2-醇、 1- (1H-1，2，4-三唑-1-基)-2- (2，4- 二氟苯基)-2-(1-苯甲酰基_4_哌啶基)-2-醇、 1- (1H-1，2，4-三唑-1-基)-2- (2，4- 二氟苯基)-2-[1- (4-溴苯甲酰基)_4_哌啶基]-2-醇、 1- (1H-1，2，4-三唑-1-基)-2- (2，4- 二氟苯基)-2-[1- (3-硝基苯甲酰基)-4-哌啶基]-2-醇、 1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2, 4-二氟苯基)-2-[1-(2_呋喃甲酰基)-4-哌啶基]-2-醇、1- (1H-1，2，4-三唑-1-基)-2- (2，4- 二氟苯基)-2-(1-肉桂酰基_4_哌啶基)-2-醇、 1-(1H-1, 2，4-三唑-1-基)-2-(2, 4- 二氟苯基)-2_[1-(2_氟肉桂酰基)_4_哌啶基]-2-醇，或 1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2- (2，4- 二氟苯基)-2-[1- (2-甲基肉桂酰基)_4_哌啶基]-2-醇。
4.根據權利要求1所述的一種氮唑類化合物及其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述的藥學上可接受的鹽，其結構式如下:
5.根據權利要求4所述的一種氮唑類化合物及其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述的無機酸包括鹽酸、硫酸、硫氫酸、氫溴酸、草酸、檸檬酸，或甲磺酸；有機酸包括乙酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、對甲苯磺酸、水楊酸，或草酸。
6.根據權利要求1所述的一種氮唑類化合物及其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述的氮唑類化合物及其藥學上可接受的鹽為消旋體、R型異構體或S型異構體。
7.—種如權利要求1所述的氮唑類化合物及其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，該方法選自反應路線一或二: 反應路線一:制備A類目標化合物，A類目標化合物R為氫、烷基、雜環基、取代雜環基、取代苯基燒基:
8.根據權利要求7所述的氮唑類化合物及其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，所述的藥學上可接受的鹽的制備，在反應路線一或二基礎上，還包括以下步驟:
9.一種如權利要求1所述的氮唑類化合物及其藥學上可接受的鹽在制備抗真菌藥物中的應用。
全文摘要
本發明屬于醫藥技術領域，本發明提供了一種氮唑類化合物及其藥學上可接受的鹽，所述的氮唑類化合物的結構通式如式(Ⅰ)所示本發明還提供了上述化合物及其鹽類的制備方法與應用。本發明的化合物對各種淺部和深部真菌具有良好的抗真菌活性，與現有臨床應用的抗真菌藥物相比，具有高效、低毒、抗真菌譜廣等優點，可用于制備抗真菌藥物。
文檔編號C07D401/14GK103214457SQ20131008911
公開日2013年7月24日 申請日期2013年3月20日 優先權日2013年3月20日
發明者孫青*, 曹永兵, 俞世沖, 柴曉云 申請人:中國人民解放軍第二軍醫大學