一種18α-甘草酸次酸的制備方法
【專利摘要】木發(fā)明根據(jù)18α-甘草次酸的特殊理化性質(zhì)，通過18α-甘草次酸在醇的酸性溶液中生成不溶的18α-甘草次酸酯。過濾即可得到高純度的18α-甘草次酸酯，18α-甘草次酸酯再在堿水里水解即可生產(chǎn)出含量高、雜質(zhì)少的18α-甘草次酸。本發(fā)明的制備工藝重現(xiàn)性好，所得到的18α-甘草次酸成本低，質(zhì)量穩(wěn)定可控，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種18α-甘草酸次酸的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明公開了一種18 a-甘草次酸制備的方法，屬化學(xué)合成范疇。

【背景技術(shù)】
[0002]甘草為豆科植物甘草Glycyrrhizauralensis Fisch.、脹果甘草Glycyrrhiza inflata Bat.、或光果甘草Glycyrrhiza glabra L.的根和根莖，主產(chǎn)于內(nèi)蒙古、新疆、甘肅等地。甘草入藥已有悠久歷史，《神農(nóng)本草經(jīng)》就將其列為藥之上乘，古代醫(yī)學(xué)家尊稱其為“國老”。由于其資源珍貴，被國家列入國家二級保護(hù)野生藥材。
[0003]甘草酸是甘草的主要有效成分，甘草酸的苷元為甘草次酸，在人體內(nèi)，甘草酸經(jīng)過胃酸水解或通過肝中的β_葡萄糖醛酸酶分解成甘草次酸，甘草酸的藥理作用實(shí)質(zhì)上是甘草次酸的作用。甘草次酸有兩種同分異構(gòu)體，分別是18 α -甘草次酸和18 β -甘草次酸。18 α -甘草次酸構(gòu)象分析表明18 α -H與C3tl上羧基不在同一個(gè)平面上，而18 β -H與其在同一個(gè)平面上，由于位阻效應(yīng)使得前者親脂性提高，在體內(nèi)易于受體蛋白結(jié)合，α體結(jié)構(gòu)中D/E環(huán)為反式構(gòu)型，易于類醇激素的靶細(xì)胞結(jié)合，故其藥理性遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于β體。
[0004]18 α-甘草酸次酸在醫(yī)藥、食品、化妝品等行業(yè)都有廣泛的應(yīng)用，市場需求量較大，化學(xué)方法制取α -甘草酸次酸工藝都是源于18 β-甘草次酸，只是將初始原料由β_甘草酸鹽換成α-甘草酸，歸納起來主要有以下兩種方法:
[0005]1、酸化裂解法
[0006]酸化裂解法是甘草酸鹽在酸水或醇水的酸溶液中水解，得到甘草次酸粗品，粗品用10-30倍醇或丙酮洗滌，再用80%乙醇水溶液或丙酮水溶液結(jié)晶即可得到甘草次酸精品，例如專利申請?zhí)枮镃N201110151252.0“一種甘草次酸的制備方法”。但如果是酸水溶液生成甘草酸次酸，在常溫常壓下不易反應(yīng)，而在高溫高壓下反應(yīng)容易產(chǎn)生副產(chǎn)物，例如雙鍵轉(zhuǎn)移，脫水等，反應(yīng)收率低。如用醇水的酸溶液制取會產(chǎn)生甘草酸酯，致使產(chǎn)物純度降低，影響收率。
[0007]2、先乙酰次酸化再水解法
[0008]乙酰次酸化制備甘草次酸的流程為將先將甘草酸在乙酸的硫酸水溶液反應(yīng)生成乙酰次酸粗品，精制，乙酰次酸再在堿水里水解，得到較純的甘草次酸，例如專利申請?zhí)朇N201010183738.8 “一種甘草次酸的制備方法”專利。綜合各方文獻(xiàn)來看，生成乙酰次酸的反應(yīng)液乙酸濃度不能低于50%，同時(shí)精制乙酰次酸要用到大量的乙酸，不利于工人的操作，大量的乙酸的回收也增加生產(chǎn)成本。
[0009]雖然18 α -甘草次酸和18 β -甘草次酸只在18_Η構(gòu)象不同，但它們的理化性質(zhì)卻差別很大，不能簡單套用生產(chǎn)18 β -甘草次酸的方法來生產(chǎn)18 α -甘草次酸，同時(shí)生產(chǎn)18 β -甘草次酸的工藝或多或少的存在著一些不足。
[0010]木發(fā)明根據(jù)18 α -甘草次酸的特殊理化性質(zhì)，通過18 α -甘草酸在醇的酸性溶液中生成不溶的18 α -甘草次酸酯，雜質(zhì)在母液中不會析出。過濾即可得到高純度的18 α -甘草次酸酯，甘草次酸酯再在堿水里水解即可生產(chǎn)出含量高、雜質(zhì)少的18 α -甘草次酸。本發(fā)明提供的工藝新穎，操作簡便，節(jié)能環(huán)保，具有很好的實(shí)用性，目前尚無相關(guān)專利或文獻(xiàn)報(bào)道。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]本發(fā)明提供了一種全新的制備18 α-甘草次酸的方法。
[0012]本發(fā)明根據(jù)18 α -甘草次酸的特殊理化性質(zhì)，通過18 α -甘草酸在醇的酸性溶液中生成不溶的18 α -甘草次酸酯，雜質(zhì)在母液中不會析出。過濾即可得到高純度的18 α -甘草次酸酯，甘草次酸酯再在堿水里水解即可生產(chǎn)出含量高、雜質(zhì)少的18 α -甘草次酸。
[0013]本發(fā)明的優(yōu)勢在于按照本發(fā)明提供的工藝，在制備18 α-甘草次酸的過程中，只用到醇和少量的酸與堿，無有害刺激性溶劑，易操作，安全性高。
[0014]本發(fā)明的優(yōu)勢還在于按照本發(fā)明提供的工藝制備18 α-甘草次酸，產(chǎn)品收率高，成本低。
[0015]根據(jù)本發(fā)明的比較優(yōu)選的實(shí)施方案，制備18 α -甘草次酸的方法包括如下步驟:
[0016](I)取甘草酸二銨鹽，加入一定濃度的硫酸醇溶液適量，加熱回流一段時(shí)間，過濾，，得18 α-甘草次酸酯。
[0017](2)取18 α -甘草次酸酯，加入一定濃度的氫氧化鈉水溶液適量，加熱回流至溶液澄清，冷卻，調(diào)節(jié)PH至2?3，過濾，得18 α -甘草次酸。
[0018]上述步驟(I)中所述的“甘草酸二銨鹽”是指市售的符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的甘草酸二銨，含量范圍為65%?98%均可；“一定濃度的硫酸醇溶液”是指硫酸的質(zhì)量濃度為15?20%，酸的濃度低α-甘草酸的轉(zhuǎn)化率低，較高有副反應(yīng)發(fā)生，優(yōu)選18%。醇可以為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇。加入醇酸的量為甘草酸二胺鹽重量的2?6倍(m/m)，優(yōu)選為4倍，如果醇的量少，溶液粘性大，反應(yīng)釜壁上粘的α -甘草酸易烤糊，影響收率，同時(shí)最終產(chǎn)品18 α -甘草次酸顏色發(fā)黃。如醇的量大，使用的酸較多，不經(jīng)濟(jì)；“加熱一段時(shí)間”是指6?10小時(shí)，低于6小時(shí)，α -甘草酸不能完全轉(zhuǎn)化為18 α -甘草次酸酯，影響收率優(yōu)選8小時(shí)。
[0019]上述步驟(2)“一定濃度的氫氧化鈉水溶液”指氫氧化鈉的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10?20%，加人氫氧化鈉水溶液的量為18 α -甘草次酸酯的2?8倍，優(yōu)選3倍。
[0020]根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案，可將制得的18 α-甘草次酸中加入適當(dāng)?shù)妮o料制成一定形式的藥物制劑，包括片劑、膠囊、滴丸等，也可以加入適當(dāng)賦形劑制成化妝品，還可以作為食品添加劑使用。
[0021]本發(fā)明運(yùn)用化學(xué)合成技術(shù)，提供了一種含量高、成分明確、質(zhì)量可控18 α -甘草次酸的及其制備方法，與傳統(tǒng)化學(xué)合成反應(yīng)的制備工藝相比，具有節(jié)能環(huán)保、生產(chǎn)成本低、無反應(yīng)副產(chǎn)物產(chǎn)生等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的制備工藝已經(jīng)通過多批生產(chǎn)驗(yàn)證，證明其重復(fù)性、穩(wěn)定性都較好，適合工業(yè)化生產(chǎn)，易于推廣，具有很強(qiáng)的實(shí)用性。

【具體實(shí)施方式】
[0022]以下實(shí)施例中所用甘草酸二銨鹽由江蘇天晟藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)中所用水為純化水，其他試劑為分析純，所用輔料為藥用級。
[0023]以下實(shí)施內(nèi)容是為了對權(quán)利要求的技術(shù)特征給予說明，并進(jìn)一步說明本發(fā)明的實(shí)用性，不應(yīng)理解為對本發(fā)明的原料來源或?qū)Ρ景l(fā)明權(quán)利要求的限制。
[0024]實(shí)施例一:
[0025]取含量為75%的甘草酸二胺鹽5kg，加入20kg質(zhì)量分?jǐn)?shù)18%硫酸乙醇溶液，加熱回流8小時(shí)，冷卻，過濾，晾干，得18 α -甘草次酸酯2.09kg。
[0026]取2.09kg的18 α -甘草次酸酯，加入6.27kg質(zhì)量分?jǐn)?shù)15 %的氫氧化鈉水溶液，加熱回流至溶液澄清，冷卻，加鹽酸調(diào)至PH2?3，過濾，得18 α -甘草次酸1.97kg，含量96%，總收率88%。
[0027]實(shí)施例二:
[0028]取含量為75%的甘草酸二胺鹽5kg，加入20kg質(zhì)量分?jǐn)?shù)15%硫酸乙醇溶液，加熱回流6小時(shí)，冷卻，過濾，晾干，得18 α -甘草次酸酯1.96kg。
[0029]取1.96kg的18 α -甘草次酸酯，加入5.88kg質(zhì)量分?jǐn)?shù)15%的氫氧化鈉水溶液，力口熱回流至溶液澄清，冷卻，加鹽酸調(diào)至PH2?3，過濾，得18 α -甘草次酸1.85kg，含量94%，總收率81 %。
[0030]實(shí)施例三:
[0031]取含量為75%的甘草酸二胺鹽5kg，加入20kg質(zhì)量分?jǐn)?shù)20%硫酸乙醇溶液，加熱回流8小時(shí)，冷卻，過濾，晾干，得18 α -甘草次酸酯1.83kg。
[0032]取1.83kg的18 α -甘草次酸酯，加入5.49kg質(zhì)量分?jǐn)?shù)15%的氫氧化鈉水溶液，力口熱回流至溶液澄清，冷卻，加鹽酸調(diào)至PH2?3，過濾，得18 α -甘草次酸1.71kg，含量89%，總收率70.1%。
[0033]實(shí)施例四:
[0034]取含量為75%的甘草酸二胺鹽5kg，加入20kg質(zhì)量分?jǐn)?shù)20%硫酸乙醇溶液，加熱回流4小時(shí)，冷卻，過濾，晾干，得18 α -甘草次酸酯1.90kg。
[0035]取1.90kg的18 α -甘草次酸酯，加入5.7kg質(zhì)量分?jǐn)?shù)15%的氫氧化鈉水溶液，加熱回流至溶液澄清，冷卻，加鹽酸調(diào)至PH2?3，過濾，得18 α -甘草次酸1.76kg，含量95%，總收率77.9%。
【權(quán)利要求】
1.一種18 α -甘草次酸的制備方法，由以下步驟組成: (1)取甘草酸二銨鹽，加入一定濃度的硫酸醇溶液適量，加熱回流一段時(shí)間，過濾，晾干，得18 α-甘草次酸酯； (2)取18α-甘草次酸酯，加入一定濃度的氫氧化鈉水溶液適量，加熱回流至溶液澄清，冷卻，調(diào)節(jié)PH至2?3，過濾，得18 α -甘草次酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(I)中，“一定濃度的硫酸醇溶液”是指硫酸的質(zhì)量濃度為15?20%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(I)中，“加入一定濃度的硫酸醇溶液適量”為甘草酸二銨鹽重量的2?6倍(Μ/Μ)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(I)中，“加熱一段時(shí)間”是指6?10小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中“一定濃度的氫氧化鈉水溶液”指氫氧化鈉的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10?20%。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中加人氫氧化鈉水溶液的量為18 α -甘草次酸酯的2?8倍。
【文檔編號】C07J63/00GK104250278SQ201310274413
【公開日】2014年12月31日 申請日期:2013年6月28日 優(yōu)先權(quán)日:2013年6月28日
【發(fā)明者】袁繼文, 楊永安, 湯文建, 朱海亮 申請人:江蘇天晟藥業(yè)有限公司