甘草次酸、甘草酸在制備預防或治療放射性軟組織損傷藥物中的應用的制作方法
【專利摘要】本發明公開了甘草次酸、甘草酸具備預防或治療放射性軟組織損傷的作用。因此，甘草次酸、甘草酸可用于制備預防或治療放射性軟組織損傷的藥物。甘草次酸和甘草酸制備的藥物具有成本低、療效好、長期應用毒副作用低等優點。甘草次酸、甘草酸還可用于制備預防或治療放射性軟組織損傷的保健品、食品或者食品添加劑。
【專利說明】甘草次酸、甘草酸在制備預防或治療放射性軟組織損傷藥物中的應用
【技術領域】
[0001]本發明涉及藥物、保健品、食品或食品添加劑領域。具體地說，本發明涉及甘草次酸及甘草酸在制備預防或治療放射性軟組織損傷的藥物、保健品、食品或食品添加劑中的應用。
【背景技術】
[0002]臨床上，放射療法已為腫瘤治療的主要手段之一。然而，接受放療的病人幾乎無一幸免于放射性損傷，包括軟組織損傷。放射線可以引起一系列急性和慢性永久性軟組織反應和損傷，表現為可逆性的急性毛發脫落、潰瘍、皮炎、色素沉著及不可逆的皮膚萎縮，皮脂腺、汗腺的毀滅，久之則毛發缺失，皮膚、皮下組織或肌肉的軟組織纖維化，甚至放射性壞死。嚴重影響患者的生存質量。鑒于放射性軟組織損傷的副反應發生率高，迄今尚無有效的預防或治療的藥物，放射性軟組織損傷已為放射治療面臨的棘手問題。因此，本發明制備了急需的能夠有效預防或治療放射性軟組織損傷，并且對人體低毒的藥物、保健品、食品或食品添加劑。
[0003]除以上腫瘤放射治療對人體正常組織器官的近遠期損傷外，電離輻射的損傷還包括:(1)臨床診斷X-射線檢查對特殊人群組織器官的損傷；(2)直接從事和接觸放射物質的工作人員及研究人員的損傷(包括:放射診療醫務人員，核試驗及核電站工作人員等)；
[3]天然放射物質本底對人體的損傷(宇宙輻射，背景輻射，食物和建筑材料等輻射);(4)人工核電站對周圍輻射及對人體的影響；(5)可能的核戰爭及核恐怖對公眾的危害。
[0004]第二次世界大戰后，科研人員便開始尋找低毒性的輻射防護劑，以保護正常組織抵抗輻射損傷。研究發現那些清除自由基和/或引起低氧的藥劑具有輻射防護價值，如氨基硫醇類可產生最高的防護系數。如果在輻射暴露之前使用，它們能保護動物(主要是嚙齒動物)免于福射損傷[Prasad KN.《放射生物學手冊》(handbook of radiobiology).第二版.Boca Raton，FL:CRC出版社，1995]。不過，這些化合物的大多數在輻射防護劑量下對人體有毒。開發新的福射防護藥物已被多國列為最優先研究項目。
[0005]綜上所述，本領域急需能夠有效預防或治療放射性軟組織損傷，并且對人體低毒的藥物、保健品、食品或食品添加劑。

【發明內容】

[0006]本發明的目的在于提供甘草次酸或甘草酸在制備預防或治療放射性軟組織損傷的藥物、保健品、食品或食品添加劑中的應用。
[0007]本發明的另一目的在于提供甘草次酸或甘草酸在制備提高放療療效的輔助性藥物、保健品、食品或食品添加劑中的應用。
[0008] 在第一發明，本發明提供甘草次酸或甘草酸在制備預防或治療放射性軟組織損傷的藥物、保健品、食品或食品添加劑中的應用。[0009]在優選的實施方式中，所述藥物、保健品、食品或食品添加劑用于放療的輔助治療。
[0010]在優選的實施方式中，所述放射性軟組織損傷包括輻射導致的皮膚、皮下組織、肌肉或骨骼的損傷。
[0011]在優選的實施方式中，所述放射性軟組織損傷包括急性放射性皮膚、皮下組織、肌肉或骨骼的損傷。
[0012] 在進一步優選的實施方式中，所述放射性軟組織損傷包括急性放射性皮膚、皮下組織、肌肉或骨骼的炎性反應、潰瘍或壞死。
[0013]在另一優選的實施方式中，所述放射性軟組織損傷包括慢性放射性皮膚、皮下組織、肌肉或骨骼的損傷。
[0014]在進一步優選的實施方式中，所述放射性軟組織損傷包括慢性放射性皮膚、皮下組織、肌肉或骨骼的潰瘍、壞死、炎性反應或纖維化。
[0015]在第二發明，本發明提供甘草次酸或甘草酸在制備提高放療療效的輔助性藥物、保健品、食品或食品添加劑中的應用。
[0016]應理解，在本發明范圍內中，本發明的上述各技術特征和在下文(如實施例)中具體描述的各技術特征之間都可以互相組合，從而構成新的或優選的技術方案。限于篇幅，在
此不再一一累述。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0017]圖1顯示甘草次酸降低小鼠右后肢照射30Gy后24天的皮膚評分，從而證明甘草次酸可以降低小鼠照射后的皮膚急性反應；
[0018]圖2顯示了小鼠照射后軟組織纖維化引起的后肢攣縮程度的測量方法；
[0019]圖3顯示甘草次酸減少小鼠右后肢照射30Gy后3個月的攣縮程度，從而證明甘草次酸可以減輕小鼠照射后3個月的軟組織纖維化程度；
[0020]圖4顯示甘草次酸減少小鼠右后肢照射30Gy后7個月的攣縮程度，從而證明甘草次酸可以減輕小鼠照射后7個月的軟組織纖維化程度。
【具體實施方式】
[0021]發明人經過廣泛而深入的研究，發現甘草酸和甘草次酸具有預防和治療放射性軟組織損傷的作用，并且甘草酸和甘草次酸毒性低、使用安全，從而有可能成為良好的預防和治療放射性軟組織損傷的藥物、保健品、食品或食品添加劑。在此基礎上完成了本發明。
[0022]甘草酸和甘草次酸
[0023]甘草次酸、甘草酸是甘草中最重要的有效成分，其中甘草酸在體內可代謝為甘草次酸。甘草次酸、甘草酸具有抗炎、抗病毒和保肝解毒以及增強免疫功能的作用。由于甘草次酸具有類固醇樣的抗炎作用和腎上腺皮質激素樣藥理作用而無嚴重不良反應，臨床上被廣泛應用于治療各種慢性肝炎、改善肝功能異常，蕁麻疹等，還具有抗癌防癌、干擾素誘生劑、細胞免疫調節劑等功能。已有文獻報道甘草次酸具有防治肝纖維化的作用(鄧秀蘭等，甘草次酸配伍丹參酮防治大鼠免疫性肝纖維化的作用機制，中國藥師，2007年第8期；張其勝等，甘草次酸靶向肝星狀細胞治療肝纖維化的體內研究，中華肝臟病雜志，2005年第9期)，但甘草酸、甘草次酸防治放射性軟組織損傷的作用未見報道。
[0024]此 外，由于甘草酸在體內經強酸性胃液水解以及經腸道菌群降解去糖，逐步轉化為甘草次酸(為其主要功能基團)，換言之，甘草次酸是甘草酸的活性代謝產物。因此，甘草酸可以合理地視作甘草次酸的“前藥”，就本領域普通技術人員而言，前藥與其活性藥物會產生相同的活性是可以合理預計的。
[0025]放射性軟組織損傷
[0026]本文所述的“放射性軟組織損傷”指身體局部受到一次大劑量或多次小劑量(X、α、β、Υ射線等)的電離輻射所引起的皮膚、皮下組織、肌肉甚至骨骼的損傷。其中，急性放射性軟組織損傷指身體局部受到一次大劑量或多次小劑量U、Y及β射線等)外照射所引起的急性放射性軟組織炎性反應及潰瘍。慢性放射性軟組織損傷指由急性放射性軟組織損傷遷延而來或由小劑量射線長期照射(職業性或醫源性)后引起的慢性放射性軟組織潰瘍，炎性反應和纖維化和壞死。以上所述放射性軟組織損傷由放射性物質(放射性同位素)，例如鈾、氡和钚釋放；也可由人造輻射源產生，例如X光機和放療儀器。
[0027]放射性軟組織損傷的機制為毛細血管閉塞、廣泛組織纖維化和直接細胞損傷，其中小血管甚至較大的血管內膜出現內膜炎，血管閉塞壞死是影響組織后期病理過程的主要因素，進而造成潰瘍發生及傷口愈合不良。尤其是放射造成細胞內DNA的損傷，引起雙螺旋結構的復制紊亂和錯誤，造成正常上皮細胞增生不良。
[0028]本領域技術人員鑒于本發明的教導可以明白，本發明的甘草酸和甘草次酸可以應用于各種放射源導致的各種放射性軟組織損傷。
[0029]在具體的實施方式中，本文所述的放射性軟組織損傷可為全身各個部位的放射性軟組織損傷，包括但不限于頭頸、胸部、腹部、軀干、四肢、手足等。
[0030]在具體的實施方式中，本文所述的放射性軟組織損傷的放射源可以是放射性物質(放射性同位素)，例如鈾、氡或钚釋放；也可由人造輻射源產生，例如X光機和放療儀器。
[0031]在具體的實施方式中，本文所述的放射性軟組織損傷包括但不限于電子、中子、質子直接形成或間接釋放出X、α、β和Y射線所產生的損傷。各種放射線引起的軟組織損傷的病理生理機制相似，均是由于射線誘發細胞核DNA雙鏈斷裂和(或)阻斷有絲分裂，最終導致周期細胞的死亡。
[0032]在具體的實施方式中，本文所述的放射性軟組織損傷的受照射劑量可為單次大劑量或分割小劑量照射，量級上可從數Gy到數十Gy。
[0033]在具體的實施方式中，所述的軟組織損傷包括但不限于早期炎性反應、中期間質纖維化組織取代功能性實質性細胞及晚期瘢痕攣縮、組織畸形、功能障礙等，其損傷發生可于各個組織層次，包括但不限于上皮的生發層、真皮層及皮下組織及其血管叢的損傷，甚至骨骼受損。
[0034]甘草酸和甘草次酸的應用
[0035]本發明人發現甘草次酸或甘草酸能夠抑制放射引起的急性炎癥反應和放射后軟組織纖維化及由此所造成的功能障礙。
[0036]甘草酸和甘草次酸具有預防或治療放射性軟組織損傷的作用。因此，甘草酸和甘草次酸可用于制備預防或治療放射性軟組織損傷的藥物。
[0037]本領域技術人員還應理解，甘草酸和甘草次酸還可用于制備保健品、食品或食品添加劑，從而人們可以在日常飲食中補充以便抵御放射性軟組織損傷。
[0038]在具體的實施方式中，甘草酸和甘草次酸用于預防或治療放射性軟組織損傷，包括但不限于輻射導致的皮膚、皮下組織或骨骼的損傷。
[0039]X、α、β、Y射線等的電離輻射所引起的皮膚、皮下組織、肌肉甚至骨骼的損傷的病理生理過程相似，故本發明的甘草酸和甘草次酸可以防治各種放射性軟組織損傷。
[0040]在優選的實施方式中，所述放射性軟組織損傷包括急性放射性皮膚、皮下組織、肌肉或骨骼的損傷和慢性皮膚、皮下組織、肌肉或骨骼的損傷。
[0041]在優選的實施方式中，所述放射性軟組織損傷包括急性放射性皮炎、放射性皮膚潰瘍、慢性放射性皮炎、慢性放射性皮膚潰瘍或慢性軟組織放射性纖維化，更優選急性放射性皮炎或慢性軟組織放射性纖維化。
[0042]在優選的實施方式中，考慮到甘草次酸或甘草酸能降低放療所帶來的副作用，提高患者的生活質量，可將甘草次酸或甘草酸制備成放療輔助藥物。與未施用甘草次酸或甘草酸的患者相比，施用甘草次酸或甘草酸的患者對放療的耐受程度更高，從而能在應用甘草次酸或甘草酸的同時提高放療的劑量，進而提高放療的療效。[0043]此外，鑒于本文的教導和現有技術，本領域技術人員不難明白，可以按照常規的方法將甘草次酸或甘草酸制備成(但不限于)片劑、膠囊、溶液、透皮敷貼、顆粒劑或針劑等藥物劑型；或制備成(但不限于)飲料、沖劑等劑型。
[0044]本領域技術人員還應知道，可根據具體的需要選擇一種或多種藥學上或食品或營養學上可接受的載體，所述載體包括但不限于稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑，等等。
[0045]本發明的優點:
[0046]1.本發明所用的甘草次酸和甘草酸有抗軟組織損傷(急性炎癥反應和慢性纖維化)，特別是抗放射性軟組織損傷的作用；
[0047]2.本發明所用的甘草次酸和甘草酸成本低、療效確切、長期應用毒性小；
[0048]3.本發明所用的甘草次酸或甘草酸可制備成預防或治療放射性軟組織損傷的保健品、食品或食品添加劑，易于服用。
[0049]實施例1
[0050]實驗動物:8周齡C57BL/6雄性小鼠(購自上海生命科學院實驗動物中心)。給藥前在飼養觀察室內觀察3天，動物隨機分組，平均每籠4只群養，室溫25度，相對濕度為50-70%，光暗周期為12小時。
[0051]照射儀器:電子直線加速器(德國SMENS，PRIMUS600型)，所產生的X射線劑量率為2Gy/分鐘。
[0052]動物造模及藥物干預:實驗動物隨機分為4組:正常對照組、模型溶劑組、甘草次酸治療組和陽性藥西樂葆治療組各8只。模型溶劑組、甘草次酸治療組和西樂葆治療組接受右后肢單次照射30Gy，照射時老鼠被固定在專門設計的夾具中，照射后甘草次酸治療組當日給甘草次酸30mg/kg(PBS緩沖液助溶)，西樂葆治療組當日給西樂葆30mg/kg，正常對照組和模型溶劑組給予同等0.2mlPBS緩沖液，每周三次，給藥時間共24天。
[0053]照射后24天，由4位研究人員分別觀察右后肢皮膚反應情況，炎癥評分取其平均值，放射性皮炎的分級標準如下:[0054]
【權利要求】
1.甘草次酸或甘草酸在制備預防或治療放射性軟組織損傷的藥物、保健品、食品或食品添加劑中的應用。
2. 如權利要求1所述的應用，其特征在于，所述藥物、保健品、食品或食品添加劑用于放療的輔助治療。
3.如權利要求1或2所述的應用，其特征在于，所述放射性軟組織損傷包括輻射導致的皮膚、皮下組織、肌肉或骨骼的損傷。
4.如權利要求3所述的應用，其特征在于，所述放射性軟組織損傷包括急性放射性皮膚、皮下組織、肌肉或骨骼的損傷。
5.如權利要求4所述的應用，其特征在于，所述放射性軟組織損傷包括急性放射性皮膚、皮下組織、肌肉或骨骼的炎性反應、潰瘍或壞死。
6.如權利要求3所述的應用，其特征在于，所述放射性軟組織損傷包括慢性放射性皮膚、皮下組織、肌肉或骨骼的損傷。
7.如權利要求6所述的應用，其特征在于，所述放射性軟組織損傷包括慢性放射性皮膚、皮下組織、肌肉或骨骼的潰瘍、壞死、炎性反應或纖維化。
8.甘草次酸或甘草酸在制備提高放療療效的輔助性藥物、保健品、食品或食品添加劑中的應用。
【文檔編號】A61P29/00GK103908458SQ201310001367
【公開日】2014年7月9日 申請日期:2013年1月4日 優先權日:2013年1月4日
【發明者】張緯建, 洪金省, 張亨山, 韓德平, 呂文龍 申請人:廈門鷺佳生物科技有限公司