一種奧美沙坦酯的制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種奧美沙坦酯的制備方法，涉及醫藥【技術領域】。該方法由4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯和N-(三苯甲基)-5-(4’-溴甲基聯苯-2-)四氮唑出發，采用“一鍋煮”的方法直接得到1-[[[27-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]聯苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3二氧環戊烯-4-基)甲酯。與現有技術相比，本發明的制備方法具有制備工藝簡單，收率高，成本低等特點，更利于實現大規模工業化生產。
【專利說明】一種奧美沙坦酯的制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及醫藥【技術領域】，具體地說是一種奧美沙坦酯的制備方法。
【背景技術】
[0002]奧美沙坦酯，分子式=C29H3tlO6N6 ;分子量:558.60
[0003]結構式:
[0004]
【權利要求】
1.一種奧美沙坦酯的制備方法，包括: (1)制備1-[[[27-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]聯苯-4-基]甲基]_2_丙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3 二氧環戊烯-4-基)甲酯； (2)1-[ [ [27-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]聯苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3 二氧環戊烯-4-基)甲酯脫去三苯甲基得到奧美沙坦酯； 其特征在于:步驟(I)由4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯和N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基聯苯-2-基)四氮唑出發，在溶劑中，堿性條件下，得到含有化合物4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸乙酯的反應液；向反應液中加入氫氧化鈉進行水解反應，得到含有化合物4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸鈉的反應液；再向反應液加入碳酸銫和4-氯甲基-5-甲基-1, 3-二氧雜環戊烯-2-酮，反應得到1-[[[27-(三苯甲基)-2!1-四氮唑-5-基]聯苯-4-基]甲基]_2_丙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3 二氧環戊烯-4-基)甲酯。
2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(I)包括: a.反應容器中加入4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯、氫氧化鈉和溶劑，再加入N-(三苯甲基)-5-(4’ -溴甲基聯苯-2-)四氮唑，加料完畢后，將反應體系升溫至40?80°C，保溫反應8?12小時，反應完畢后停止加熱，得到含有化合物4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸乙酯的反應液； 所述4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯與N-(三苯甲基)-5-(4’_溴甲基聯苯-2-)四氮唑的摩爾比為1:1?1.4， 所述氫氧化鈉與4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的摩爾比為.1.5 ?2.0: I ； b.向步驟a所得反應液中直接加入氫氧化鈉，溫度升至60?70°C，保溫反應1-3小時，得到含有化合物4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸鈉的反應液； 所述氫氧化鈉與4-(1-羥基-1- 甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的摩爾比.1.05 ?1.2: I ； c.將步驟b所得反應液冷卻至O?5°C，加入碳酸銫，在O?5 °C下滴加4-氯甲基-5-甲基-1，3- 二氧雜環戊烯-2-酮，常溫反應I?3h ; 所述4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸鈉、碳酸銫和4-氯甲基-5-甲基-1，3- 二氧雜環戊烯-2-酮的摩爾比 1:1 ?2: 1.5 ?2 ; d.將步驟c所得反應液冷卻至10?20°C，加入乙酸乙酯和飽和食鹽水，萃取分層，得到有機相用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干后加入溶劑，O?5°C下攪拌2?4h，抽濾后得固體即為1-[[[27-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]聯苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3 二氧環戊烯-4-基)甲酯。
3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟a中所述溶劑為N，N-二甲基甲酰胺，N, N- 二甲基乙酰胺或二氧六環。
4.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟d中所述溶劑為乙腈、無水乙醇、丙酮 或甲醇。
【文檔編號】C07D405/14GK103435602SQ201310342981
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2013年7月31日 優先權日:2013年7月31日
【發明者】孫敬勇, 孫捷, 汪海洋, 竇春水, 趙朕雄, 王延風, 趙愛慧, 姚慶強 申請人:山東省醫學科學院藥物研究所