頭孢西丁鈉的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種頭孢西丁鈉的制備方法，包括：（1）采用NBS試劑將如頭孢噻吩主核的7位溴化，形成溴化化合物；再利用甲氧基對5位的溴原子親核取代，生產(chǎn)中間體IV；步驟（2）中間體IV的3位進(jìn)行水解酰基得到中間體V；步驟（3）利用氯磺酰異氰酸酯取代羥基上的氫原子，然后再水解，既得頭孢西丁鈉。該方法工藝簡單，產(chǎn)品收率高，純度高，反應(yīng)選擇性高，生產(chǎn)不用任何特殊設(shè)備，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】頭孢西丁鈉的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及原料藥物制備領(lǐng)域，具體涉及一種頭孢西丁鈉的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]頭孢西丁鈉，化學(xué)名稱為:(6R，7S) -3-氨基甲酰基氧甲基-7-甲氧基-8-氧代-7-[2 (2-噻吩、乙酰胺基)]-5_硫雜-1-雜氮雙環(huán)-[4，2，O] -辛-2-烯-甲酸鈉鹽，分子式=C16H16N3NaO7S2,分子量:449.43,化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種頭孢西丁鈉的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: (O在有機溶劑中，甲磺酸存在的條件下，頭孢噻吩與NBS和甲醇鈉依次進(jìn)行取代反應(yīng)得到甲氧基取代的中間產(chǎn)物，該中間產(chǎn)物酸化后與環(huán)己胺成鹽得到7-α-甲氧基-7- [ (2-噻吩基)乙酰氨基]-4-頭孢烷酸環(huán)己胺鹽； (2)將步驟(I)得到的7-α-甲氧基-7-[(2-噻吩基)乙酰氨基]_4_頭孢烷酸環(huán)己胺鹽在堿性條件下進(jìn)行水解反應(yīng)得到水解產(chǎn)物，該水解產(chǎn)物經(jīng)過酸化后與醋酸芐星成鹽得到3-羥基甲-7- α - [ (2-噻吩基)乙酰氨基]-4-頭孢烷酸醋酸芐星鹽； (3)將步驟(2)得到的3-羥基甲-7-α- [(2-噻吩基)乙酰氨基]_4_頭孢烷酸醋酸芐星鹽與氯磺酰異氰酸酯進(jìn)行酰化反應(yīng)，反應(yīng)完全后經(jīng)過后處理得到頭孢西丁酸，頭孢西丁酸與乳酸鈉成鹽后得到所述的頭孢西丁鈉。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢西丁鈉的制備方法，其特征在于，所述的有機溶劑為二氯甲烷和甲醇的混合溶劑，所述的二氯甲烷和甲醇的體積比為9:1-13:1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的頭孢西丁鈉的制備方法，其特征在于，步驟(I)中，取代反應(yīng)的溫度為-75--55°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的頭孢西丁鈉的制備方法，其特征在于，步驟(I)中，所述的頭孢噻吩與NBS的物質(zhì)的量之比為1:1.5-1:2 ;所述的頭孢噻吩與甲醇鈉的物質(zhì)的量之比為1:20-1:30。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢西丁鈉的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，水解反應(yīng)在水和甲醇的混合溶劑中進(jìn)行，水和甲醇的體積比為1:1-1:2。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢西丁鈉的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，所述的堿性條件的PH值為8-10。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢西丁鈉的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，所述的水解反應(yīng)的溫度為20-30°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢西丁鈉的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，酰化反應(yīng)在THF中進(jìn)行。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢西丁鈉的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，所述的氯代磺酰異氰酸酯采用滴加的方式進(jìn)行投料，滴加的速度為8-12d滴/分鐘。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢西丁鈉的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，酰化反應(yīng)的溫度為-65--55°C。
【文檔編號】C07D501/57GK103450225SQ201310369951
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2013年8月22日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月22日
【發(fā)明者】劉全國, 陳克領(lǐng) 申請人:海南葫蘆娃制藥有限公司