一種亞氨基芪的合成方法
【專利摘要】本發明公開了一種亞氨基芪的合成方法，其特征在于，在催化量銅化合物和L-脯氨酸以及堿的存在下，鄰甲苯胺與鄰鹵代甲苯在有機溶劑中加熱反應，制得目的物亞氨基芪。本發明的合成亞氨基芪的方法，鄰甲苯胺與鄰鹵代甲苯“一鍋法”反應直接得到亞氨基芪，反應步驟大大縮短，反應可在較低溫度下進行，產率可達40%以上，是一種步驟短、較高產率、低成本的合成化合物亞氨基芪的簡單方法。
【專利說明】一種亞氨基芪的合成方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于藥物合成領域，涉及一種卡馬西平的關鍵中間體亞氨基芪的合成方法。
【背景技術】
[0002]卡馬西平(I), Carbamazepine,化學名為5H-二苯并[b, f]氮雜卓_5_甲酰胺，于1950年合成,它是有效治療癲癇的第一代藥物。不僅具有抗癲癇作用，還具有抗外周神經痛，抗利尿，抗躁狂抑郁，抗心律失常等作用。隨著中樞神經系統(CNS)藥物在藥品行業中的快速增長，以及卡馬西平的臨床應用日益廣泛，卡馬西平的用量勢必將大幅增長。因此，如果能開發出一條低成本、低污染的卡馬西平合成路線將有著極大的社會及經濟效益。
[0003]目前關于卡馬西平原料藥的合成路線有較多專利及文獻報道，但是路線均較復雜，步驟冗長，不僅成本高、污染重，而且收率低。通過深入研究已有卡馬西平的合成路線，發現亞氨基芪(2，5H-二苯并[B，F]氮雜)是合成卡馬西平的關鍵原料，如何通過簡單步驟得到此中間體，決定了卡馬西平的合成成本。
【權利要求】
1.一種亞氨基芪的合成方法，其特征在于，在催化量銅化合物和L-脯氨酸以及堿的存在下，鄰甲苯胺與鄰鹵代甲苯在有機溶劑中加熱反應，制得目的物亞氨基芪。
2.根據權利要求1所述的亞氨基芪的合成方法，其特征在于，所述的銅化合物為Cul、CuBr、CuCl、CuBr2 或 CuCl2。
3.根據權利要求1所述的亞氨基芪的合成方法，其特征在于，所述的有機溶劑為DMSO或 DMF。
4.根據權利要求1所述的亞氨基芪的合成方法，其特征在于，所述的堿選自K0H、Na0H、K2CO3、Na2CO3、NaOCH3、NaNH2、CS2CO3 > t-BuOK、t-BuONa 或 K3PO4。
5.根據權利要求1所述的亞氨基芪的合成方法，其特征在于，所述的鄰甲苯胺:鄰鹵代甲苯:堿:銅化合物:L-脯氨酸的摩爾比為:1:1-1.5:2-3:0.05-0.15:0.15-0.25。
6.根據權利要求1所述的亞氨基芪的合成方法，其特征在于，所述的反應溫度為90-120°C，反應時間為48-96小時。
7.根據權利要求1所述的亞氨基芪的合成方法，其特征在于，所述有機溶劑加入量與鄰甲苯胺的體積摩爾比為:1500-2500mL/lmol。
8.根據權利要求1所述的亞氨基芪的合成方法，其特征在于，所述的鄰鹵代甲苯為鄰氯甲苯、鄰溴甲苯或鄰 碘甲苯。
【文檔編號】C07D223/22GK103483257SQ201310401872
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2013年9月6日 優先權日:2013年9月6日
【發明者】宋國強, 唐龍, 馮筱晴, 曹引梅, 鄒振榮, 殷屹峰, 錢振青, 周小軍 申請人:江蘇同禾藥業有限公司