磺胺類衍生物及其制備方法與用途
【專利摘要】本發明公開了通式I-V所示的磺胺類衍生物，以及該類化合物的制備方法，路線短、原料商業化程度高、價廉易得、方法簡便，該類化合物具有抗細菌、抗真菌活性，能夠用于制備抗細菌和/或抗真菌的藥物，具有良好的臨床應用前景。
【專利說明】磺胺類衍生物及其制備方法與用途
【技術領域】
[0001]本發明屬于化學【技術領域】，涉及一類新的有機化合物、其制備方法以及制藥用途。【背景技術】
[0002]磺胺類藥物是一類開發較早的人工合成抗菌藥，其化學結構與對氨基苯甲酸(PABA)類似，能與PABA競爭二氫葉酸合成酶，影響二氫葉酸的合成，從而影響核酸前體物(嘌呤、嘧啶)的合成，進而使細菌生長和繁殖受到抑制，目前廣泛用于預防和治療人類和其他動物的細菌感染，具有抗菌譜廣、療效確切、性質穩定、價格便宜等優點。
[0003]目前，對磺胺類化合物的研究主要是對其母體結構(對氨基苯磺酰胺)中的苯胺基或者磺酰胺基進行結構修飾和改造，以期改善磺胺類化合物的理化性質從而提高其生物活性，拓寬抗微生物譜。例如，在磺酰胺基上引入含氮雜環如嘧啶、噠嗪、噻唑、異噁唑等基團得到的化合物磺胺嘧啶、磺胺氯噠嗪、磺胺噻唑、磺胺異噁唑等，抗菌活性強于磺胺，已成功用于臨床。

【發明內容】

[0004]有鑒于此，本發明的目的之一在于提供新穎的磺胺類衍生物，其抗微生物活性強于磺胺；目的之二在于提供該磺胺類衍生物的制備方法，路線短、原料商業化程度高、價廉易得、方法簡便；目的之三在于該磺胺類衍生物的制藥用途。
[0005]為達到上述目的，經研究，本發明提供如下技術方案:
[0006]1.通式1-V所示的磺胺類衍生物:
[0007]
【權利要求】
1.通式1-V所示的磺胺類衍生物:
2.根據權利要求1所述的通式1-V所示的磺胺類衍生物，其特征在于，R1為氫或乙酰基；R2 為 2_ 氣、3_ 氣、4_ 氣、2，3- 二氣、2，4- 二氣、3，4- 二氣、2-氣、3-氣、4-氣、2，3- 二氣、2，4-二氯或3，4-二氯；Im為1，2，4-三唑基、4-硝基咪唑基、2-硝基咪唑基、2-甲基咪唑基或2-甲基-5-硝基咪唑基；n為0至3的整數。
3.根據權利要求2所述的通式1-V所示的磺胺類衍生物，其特征在于，為下述化合物中的任一種: 化合物1-1:N-(4-(N, N-雙(環氧乙烷-2-基甲基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺； 化合物I1-1 =N-(4-(嗪-1-基磺酰基)苯基)乙酰胺； 化合物I1-2 =N-(4-(吖啶-1-基磺酰基)苯基)乙酰胺； 化合物II1-1 =N-(4-(嗪-1-基磺酰基)苯基)-N-(2，4- 二氟芐基)乙酰胺； 化合物II1-2:N-(4-(嗪-1-基磺酰基)苯基)-N-(2，4- 二氯芐基)乙酰胺； 化合物II1-3 =N-(4-(吖啶-1-基磺酰基)苯基)-N-(2，4- 二氯芐基)乙酰胺； 化合物II1-4:N-(4-(吖啶-1-基磺酰基)苯基)-N-(3，4- 二氯芐基)乙酰胺； 化合物IV-1:N-(4-(N-(2-(lH-l,2,4-三唑-1-基)乙基)氨磺酰基)苯基)-N- (2, 4- 二氟芐基)乙酰胺； 化合物IV-2:N-(4-(N-(2-(lH-l, 2，4-三唑-1-基)乙基)氨磺酰基)苯基)-N- (2, 4- 二氯芐基)乙酰胺； 化合物IV-3:N-(4-(N-(3-(lH-l, 2，4-三唑-1-基)丙基)氨磺酰基)苯基)-N- (2, 4- 二氯芐基)乙酰胺； 化合物IV-4:N- (3- (1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基)-4- (3，4- 二氯芐氨基)苯磺酰胺；化合物v-l:N-(4-(N, N-雙(2-羥基-3-(1Η-1，2，4-三唑-1-基)丙基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺； 化合物V-2:N- (4- (N, N-雙(2-羥基-3- (4-硝基-1H-咪唑-1-基)丙基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺； 化合物V-3:N-(4-(N, N-雙(2-羥基-3-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑_1_基)丙基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺。
4.權利要求1所述的通式1-V所示的磺胺類衍生物的制備方法，其特征在于， a.通式IX所示化合物的制備:在0°C條件下，將氨水滴加到通式VI所示化合物中，室溫攪拌反應，制得通式IX所示化合物； b.通式I所示磺胺類衍生物的制備:將通式IX所示化合物與環氧氯丙烷在堿試劑存在下回流反應，制得通式I所示磺胺類衍生物；所述堿試劑為碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鉀、氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鈉和氫化招鋰中的任一種或多種混合； C.通式II所示磺胺類衍生物的制備:將通式IX所示化合物和堿試劑溶于有機溶劑中，控溫40~50°C攪拌20~40分鐘，再加入通式VII所示化合物，繼續控溫攪拌反應，制得通式II所示磺胺類衍生物；所述有機溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、甲苯和苯中的任一種或多種混合；所述堿試劑為碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、叔丁醇鈉、氫化鈉和金屬鈉中的任一種或多種混合； d.通式III所示磺胺類衍生物的制備:將通式II所示磺胺類衍生物和堿試劑溶于有機溶劑中，控溫50~70°C攪拌20~40分鐘，再加入通式VIII所示化合物，繼續控溫攪拌反應，制得通式III所示磺胺類衍生物；所述有機溶劑為乙腈、甲醇、乙醇、丙酮、甲苯和苯中的任一種或多種混合；所·述堿試劑為碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、叔丁醇鈉、氫化鈉和金屬鈉中的任一種或多種混合； e.通式IV所示磺胺類衍生物的制備:將唑類化合物ImH和堿試劑溶于有機溶劑中，控溫45~55°C攪拌20~40分鐘，冷卻至室溫，加入通式III所示磺胺類衍生物，再升溫至45~55°C攪拌反應，制得通式IV所示磺胺類衍生物；所述唑類化合物ImH為咪唑、2-甲基咪唑、2-乙基-4-甲基咪唑、2-苯基咪唑、2-硝基咪唑、4-硝基咪唑、2-甲基-5-硝基咪唑、·1，2，4-三唑、2-甲基苯并咪唑、2-甲基-5-硝基苯并咪唑或5，6-二甲基苯并咪唑；所述有機溶劑為乙腈、甲醇、乙醇、丙酮、甲苯和苯中的任一種或多種混合；所述堿試劑為碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、叔丁醇鈉、氫化鈉和金屬鈉中的任一種或多種混合； f.通式V所示磺胺類衍生物的制備:將唑類化合物ImH和堿試劑溶于有機溶劑中，控溫45~55°C攪拌20~40分鐘，冷卻至室溫，加入通式I所示磺胺類衍生物，再升溫回流反應，制得通式V所示磺胺類衍生物；所述唑類化合物ImH為咪唑、2-甲基咪唑、2-乙基-4-甲基咪唑、2-苯基咪唑、2-硝基咪唑、4-硝基咪唑、2-甲基-5-硝基咪唑、1，2，4-三唑、2-甲基苯并咪唑、2-甲基-5-硝基苯并咪唑或5，6- 二甲基苯并咪唑；所述有機溶劑為乙醇、甲苯和苯中的任一種或多種混合；所述堿試劑為碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、叔丁醇鈉、氫化鈉和金屬鈉中的任一種或多種混合；
5.根據權利要求4所述的通式1-V所示的磺胺類衍生物的制備方法，其特征在于，步驟a中通式VI所示化合物與氨水的投料比為Ig: 5~6mL;步驟b中所述堿試劑為碳酸鉀或碳酸鈉，通式IX所示化合物、環氧氯丙烷與堿試劑的摩爾比為1: 2.0~2.6: 1.2~1.4 ;步驟c中所述有機溶劑為丙酮，所述堿試劑為碳酸鉀或碳酸鈉，通式IX所示化合物、通式VII所示化合物與堿試劑的摩爾比為1: 1.0~1.5: 1.2~1.4;步驟d中所述有機溶劑為乙腈，所述堿試劑為碳酸鉀或碳酸鈉，通式II所示磺胺類衍生物、通式VIII所示化合物與堿試劑的摩爾比為1:1: 1.0~1.4 ;步驟e中所述有機溶劑為乙腈,所述堿試劑為碳酸鉀或碳酸鈉，通式III所示磺胺類衍生物、唑類化合物ImH與堿試劑的摩爾比為1:1: 1.0~1.4;步驟 f中所述有機溶劑為乙醇，所述堿試劑為碳酸鉀或碳酸鈉，通式I所示磺胺類衍生物、唑類化合物ImH與堿試劑的摩爾比為1: 2.0~2.5: 2.0~2.4。
6.權利要求1至3任一項所述的通式1-V所示的磺胺類衍生物在制備抗細菌和/或抗真菌藥物中的應用。
7.根據權利要求6所述的應用，其特征在于，所述細菌為金黃色葡萄球菌、藤黃微球菌、枯草桿菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌和變形桿菌中的任一種或多種；所述真菌為產朊假絲酵母菌、黃曲霉菌、啤酒酵母菌、白色念珠菌和假絲酵母菌中的任一種或多種。
【文檔編號】C07D203/24GK103524460SQ201310488903
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2013年10月17日 優先權日:2013年10月17日
【發明者】周成合, 張慧珍 申請人:西南大學