一種2-氟-4-硝基苯甲腈的清潔生產方法
【專利摘要】本發明公布一種2-氟-4-硝基苯甲腈的生產方法，尤其涉及一種可作為酪氨酸激酶不可逆抑制劑和蛋白激酶抑制劑的藥物中間體的2-氟-4-硝基苯甲腈的在重氮化溴代反應階段加以改進的清潔生產方法。現有的重氮化溴代反應階段存在一些缺陷，一是該階段所生成的廢液量較大，每生成1T2-氟-4-硝基溴苯的同時，會伴隨產生20～30T的酸性廢液；二是該階段中需使用冷凍設備將反應溫度控制在0～5℃，其生產能耗相對較高。本發明的目的在于提供一種2-氟-4-硝基苯甲腈的清潔生產方法，該方法能有效降低在重氮化溴代反應階段反應所生成的廢液量，而且能將該階段的反應溫度從0～5℃提升至40～80℃從而降低反應的能耗。
【專利說明】一種2-氟-4-硝基苯甲腈的清潔生產方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種2-氟-4-硝基苯甲腈的生產方法，尤其涉及一種可作為酪氨酸激酶不可逆抑制劑和蛋白激酶抑制劑的藥物中間體的2-氟-4-硝基苯甲腈的在重氮化溴代反應階段加以改進的清潔生產方法。
【背景技術】
[0002]2-氟-4-硝基苯甲腈的英文名稱為2-Fluoro-4_nitrobenzonitrile,分子式為C7H3FN202，是一種醫藥中間體，是一種可作為酪氨酸激酶不可逆抑制劑的藥物中間體，該抑制劑可用于治療癌癥、動脈粥樣硬化、再狹窄、子宮內膜異位或牛皮癬等疾病。
[0003]目前關于合成2-氟-4-硝基苯甲腈的幾種方法，詳見趙昊昱等在2010年2月17日公開的發明專利《一種2-氟-4-硝基苯甲腈的合成方法》(專利號為ZL200910034970.2)中的相關內容。
[0004]在上述專利中提到，由3，4-二氟硝基苯為原料，經氨解、重氮化溴代以及氰化反應合成2-氟-4-硝基苯甲腈。合成路線如下所示:
[0005]
【權利要求】
1.一種2-氟-4-硝基苯甲腈的清潔生產方法，其步驟如下:(1)、向反應爸中投入氫溴酸和銅粉，氫溴酸和銅粉的摩爾比為5.0: 1~15.0: 1,攪拌升溫至95~105°C,再保溫2~5h,然后降溫至40~80°C,向此溶液中攪拌下分別加入2-氟-4-硝基苯胺、水和二氯乙燒,2-氟-4-硝基苯胺的加入量與氫溴酸的摩爾比為1:2.2~1: 10.7，2-氟-4-硝基苯胺與水的摩爾比為1: 5.0~1: 20.5，2-氟-4-硝基苯胺與二氯乙烷的摩爾比分別為1: 2.0~1: 7.5，加入完畢后在40~80°C保溫0.5~5h，然后再向此混合溶液中緩慢滴加2-氟-4-硝基苯胺摩爾量1.0~5.5倍濃度為10.0~37.0重量％的NaN02溶液，并且保持反應溫度為40~80°C，滴完后保溫并攪拌0.5~5 h ;然后靜置后油水分層，水層用2-氟-4-硝基苯胺摩爾量1.0~7.5倍用量的二氯乙烷萃取后與油層合并，經干燥及減壓蒸餾去除溶劑二氯乙烷，所得粗品再用2-氟-4-硝基苯胺摩爾量1.0~8.5倍用量的甲苯進行重結晶，得到含量> 99.0%(GC)的棕黃色晶體2-氟-4-硝基溴苯;(2)、將步驟(1)中制得的2-氟-4-硝基溴苯和氰化亞銅在NMP(N-甲基吡咯烷酮)為溶劑的條件下發生氰化反應生成成品2-氟-4-硝基苯甲腈。
【文檔編號】C07C253/14GK103694137SQ201310658793
【公開日】2014年4月2日 申請日期:2013年12月6日 優先權日:2013年12月6日
【發明者】趙昊昱, 劉媛, 蔣濤, 呂瀟 申請人:常州工程職業技術學院