專利名稱：L-芐基-谷氨酸酯聚合物的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種化工技術領域的方法，具體地，涉及一種端炔基化不同拓撲 結構的L-芐基-谷氨酸酯聚合物的合成方法。
背景技術：
聚肽或聚氨基酸通常是指一種或幾種氨基酸通過聚合反應得到的均聚物或 共聚物，具有和天然蛋白質類似的二級結構(包括oc-螺旋、e-折疊等)，且在 一定條件下(如溫度、pH、離子強度等)分子鏈的構象會發生相互轉變。同時， 聚氨基酸具有良好的生物相容性、可降解性、自組裝性能、以及可調控的力學性 能，已成為一類重要的生物醫用材料。因此，制備易于功能化的、不同拓撲結構 的可降解聚肽，為設計新型的可降解生物活性材料、藥物控釋載體等提供了切實 有效的途徑。
"點擊化學"(click chemistry),又譯"鏈接化學"、"速配接合組合式化 學"，它通過一系列可靠的化學反應成功構建新的藥效團。所謂可靠的化學反應 意指這些反應能夠產生高立體選擇性的產物，且其副產物無害而對氧氣和水不敏 感，這意味著產物具有相當高的穩定性。"點擊化學"主要用于研發和制造可用 于醫學診斷和新藥開發的新型生化標記物。目前，它被認為是一項非常理想的技 術，已經被應用于藥物開發。最近，"點擊化學"在高分子合成、生物雜化材料 合成、器件表面修飾等領域受到科學家的廣泛關注，并取得了巨大的成功。因此， 把可點擊的功能化炔基和拓撲結構賦予可降解聚肽中，為方便地制備不同拓撲結 構的、不同組成的生物活性高分子提供了強有力的途徑。
經對現有技術的文獻檢索發現，Agut等在2007年《Macromolecules》(化 學通訊)第40期5653-5661頁上發表的"A Versatile Synthetic Approach to Polypeptide Based Rod-Coil Block Copolymers by Click Chemistry" (— 種通用的合稱方法"點擊化學"制備聚肽基"棒-線團"嵌段共聚物)，該文提 出由炔胺引發Y-芐基-L-谷氨酸-N-羧基酸酐的開環聚合制備線型L-芐基-谷氨酸酯聚合物，再利用"點擊化學"，制備其嵌段聚合物。其不足之處在于1.文 獻沒有提出不同拓撲結構的炔基化L-芐基-谷氨酸酯聚合物的制備方法，使其不 能通過大分子拓撲結構控制來調節聚肽的物化性能；2.由于線型聚肽只有一個 端胺基，難于用來制備生物活性分子功能化聚肽；3.由于不能制備不同拓撲結 構的聚肽基生物材料，因此不利于在實驗室和工業生產中應用。

發明內容
本發明的目的在于克服現有技術的不足，提供一種L-芐基-谷氨酸酯聚合物 的合成方法，使其利用不同代數的炔基化酰胺-胺聚合物引發Y-芐基-L-谷氨酸 -N-羧基酸酐(BLG-NCA)的溶液開環聚合制備端炔基化不同拓撲結構的L-芐基-谷氨酸酯聚合物，為制備易于"點擊"功能化的可降解聚肽基生物材料提供了一 種簡單而有效的途徑。設計合理，操作方便，有望適用于工業化生產。
本發明是通過以下技術方案實現的
本發明中的制備方法由 一步反應完成，即由不同代數的炔基化酰胺-胺聚合 物作為引發劑，引發Y-芐基-L-谷氨酸-N-羧基酸酐(BLG-NCA)的溶液開環聚 合制備端炔基化不同拓撲結構的L-芐基-谷氨酸酯聚合物；Y-芐基-L-谷氨酸 -N-羧基酸酐單體與炔基化酰胺-胺聚合物引發劑中一級氨基的摩爾比為5至 100，溶液聚合反應在25 'C條件下進行，聚合反應時間為48小時。
所述的不同代數的炔基化酰胺-胺聚合物是指炔丙基胺(PA)、 一代炔基化 酰胺-胺聚合物(PA-PAMAM-G1)、 二代炔基化酰胺-胺聚合物(PA-PA區M-G2)、三 代炔基化酰胺-胺聚合物(PA-PAMAM-G3)等，相應的，炔基化L-芐基-谷氨酸酯 聚合物的支臂數分別為l、 2、 4、 8等，其支臂長度由核磁共振氫譜計算為4至 84個重復單元。聚合反應在25 'C條件下進行，聚合反應時間為48小時。
本發明具有如下優點1)采用不同代數的炔基化酰胺-胺聚合物引發L-芐
基-谷氨酸酐的溶液開環聚合， 一步法方便地制備端炔基化不同拓撲結構的(線 型和扇形結構)L-芐基-谷氨酸酯聚合物；2) L-芐基-谷氨酸酯聚合物的拓撲結 構由不同代數的炔基化酰胺-胺聚合物引發劑精確地控制；3)為制備可"點擊" 功能化的可降解聚肽基生物材料提供了一種簡單而有效的途徑，為設計新型的可 降解生物活性材料、藥物控釋載體等提供了切實有效的途徑。


圖l本發明合成路線圖
具體實施例方式
以下結合附圖對本發明的實施例作詳細說明本實施例在以本發明技術方案 為前提下進行實施，給出了詳細的實施方式和過程，但本發明的保護范圍不限于 下述的實施例。
以下實施例具體實施的路線如圖1所示。
實施例1:由零代炔基化酰胺-胺聚合物合成炔基化L-芐基-谷氨酸酯聚合物
用微量進樣器移取炔丙基胺(PA， 4. luL， 0.061mmo1)加入到一個含有磁 子的25mL充分干燥的圓底燒瓶，用0. 5mL無水DMF溶解；在另一 25mL充分干 燥的圓底燒瓶中加入Y -芐基-L-谷氨酸-N-羧基酸酐(BLG-NCA)單體(800. 5 mg， 3. 04咖ol)，并用8mL無水DMF溶解。兩燒瓶均抽真空通氮氣3次后，在氮氣 氛下用真空線將BLG-NCA轉移裝有PA的燒瓶中，然后轉移至25 T油浴中反應 48小時。反應完成后，減壓旋轉蒸發除去大部分溶劑，用THF (4mL)溶解所得 產物，在無水乙醚(50mL)中沉淀，棄去上清液后，真空干燥得到l個支臂的線 型結構的炔基化L-芐基-谷氨酸酯聚合物(526.6mg，產率:79.0 %)，其支臂長 度由核磁共振氫譜計算為為39個重復單元。
實施例2:由一代炔基化酰胺-胺聚合物合成炔基化L-芐基-谷氨酸酯聚合物 稱取一代炔基化酰胺-胺聚合物(PA-PAMAM-G1， 3.9mg， 0.014腿o1)加入 到一個含有磁子的25mL充分干燥的圓底燒瓶，用lmL無水DMF溶解；在另一 25mL 充分干燥的圓底燒瓶中加入Y-芐基-L-谷氨酸-N-羧基酸酐(BLG-NCA)單體 (734. 0 mg， 2. 79腿ol)，并用7mL無水DMF溶解.兩燒瓶均抽真空通氮氣3次 后，在氮氣氛下用真空線將BLG-NCA轉移裝有PA-PAMAM-G1的燒瓶中，然后轉移 至25 oC油浴中反應48小時。反應完成后，旋轉蒸發除去大部分溶劑，用THF (4mL)溶解所得產物，在無水乙醚(50mL)中沉淀，棄去上清液后，真空干燥 得到2個支臂的扇型結構的炔基化L-芐基-谷氨酸酯聚合物(520.9mg，產 率:84. 1%)，其支臂長度由核磁共振氫譜計算為為84個重復單元。
實施例3:由二代炔基化酰胺-胺聚合物合成炔基化L-芐基-谷氨酸酯聚合物 稱取二代炔基化酰胺-胺聚合物(PA-PAMAM-G2, 102. 0 mg， 0. 14 mmol)加 入到一個含有磁子的25mL充分干燥的圓底燒瓶，用lmL無水DMF溶解；在另一 25mL充分干燥的圓底燒瓶中加入Y-芐基-L-谷氨酸-N-羧基酸酐(BLG-NCA)單 體(727. 2 mg, 2. 76 mmol)，并用7mL無水DMF溶解.兩燒瓶均抽真空通氮氣3次后，在氮氣氛下用真空線將BLG-NCA轉移裝有PA-PAMAM-G2的燒瓶中，然后轉 移至25 oC油浴中反應48小時。反應完成后，減壓旋轉蒸發除去大部分溶劑， 用THF (4mL)溶解所得產物，在無水乙醚(50mL)中沉淀，棄去上清液后，真 空干燥得到4個支臂的扇型結構的炔基化L-芐基-谷氨酸酯聚合物(501.0mg， 產率:81.4 %)，其支臂長度由核磁共振氫譜計算為為4個重復單元。
實施例4:由三代炔基化酰胺-胺聚合物合成炔基化L-芐基-谷氨酸酯聚合物 稱取三代炔基化酰胺-胺聚合物(PA-PAMAM-G3， 26.0 mg， 0.016腿ol)加 入到一個含有磁子的25 mL充分干燥的圓底燒瓶，用lmL無水DMF溶解；在另 一25 raL充分干燥的圓底燒瓶中加入Y-芐基-L-谷氨酸-N-羧基酸酐(BLG-NCA) 單體(160.0 mg， 0.61 mraol)，并用2mL無水DMF溶解。兩燒瓶均抽真空通氮 氣3次后，在氮氣氛下用真空線將BLG-NCA轉移裝有PA-PAMAM-G3的燒瓶中，然 后轉移至25 oC油浴中反應48小時。反應完成后，減壓旋轉蒸發除去大部分溶 劑，用THF (2mL)溶解所得產物，在無水乙醚(20mL)中沉淀，棄去上清液后， 真空干燥得到8個支臂的扇型結構的炔基化L-芐基-谷氨酸酯聚合物(127. 6 mg， 產率:77. 1 %)，其支臂長度由核磁共振氫譜計算為為4個重復單元。
權利要求
1、一種L-芐基-谷氨酸酯聚合物的合成方法，其特征在于，由一步反應完成，即由0到3代的炔基化酰胺-胺聚合物作為引發劑，引發γ-芐基-L-谷氨酸-N-羧基酸酐的溶液開環聚合制備端炔基化不同拓撲結構的L-芐基-谷氨酸酯聚合物，且γ-芐基-L-谷氨酸-N-羧基酸酐單體與炔基化酰胺-胺聚合物引發劑中一級氨基的摩爾比為5至100。
2. 根據權利要求1所述的L-芐基-谷氨酸酯聚合物的合成方法，其特征 是，聚合反應在25 'C條件下進行，聚合反應時間為48小時。
3 .根據權利要求1所述的L-芐基-谷氨酸酯聚合物的合成方法，其特征 是，所述的炔基化酰胺-胺聚合物引發劑為零代炔基化酰胺-胺聚合物，制備的炔 基化L-芐基-谷氨酸酯聚合物為線型結構，且具有l個支臂。
4 .根據權利要求1所述的L-芐基-谷氨酸酯聚合物的合成方法，其特征 是，所述的炔基化酰胺-胺聚合物引發劑為一代炔基化酰胺-胺聚合物，制備的炔 基化L-芐基-谷氨酸酯聚合物為扇型結構，且具有2個支臂。
5 .根據權利要求1所述的L-芐基-谷氨酸酯聚合物的合成方法，其特征 是，所述的炔基化酰胺-胺聚合物引發劑為二代炔基化酰胺-胺聚合物，制備的炔 基化L-節基-谷氨酸酯聚合物為扇型結構，且具有4個支臂。
6 .根據權利要求1所述的L-芐基-谷氨酸酯聚合物的合成方法，其特征 是，所述的炔基化酰胺-胺聚合物引發劑為三代炔基化酰胺-胺聚合物，制備的炔 基化L-節基-谷氨酸酯聚合物為扇型結構，且具有8個支臂。
7.根據權利要求2所述的L-芐基-谷氨酸酯聚合物的合成方法，其特征 是，炔基化不同拓撲結構的L-芐基-谷氨酸酯聚合物的支臂長度為4至84個重 復單元。
全文摘要
本發明提供了一種端炔基化不同拓撲結構的L-芐基-谷氨酸酯聚合物的合成方法。本發明的方法由一步反應完成，即由不同代數的炔基化酰胺-胺聚合物作為引發劑，引發γ-芐基-L-谷氨酸-N-羧基酸酐的溶液開環聚合制備端炔基化不同拓撲結構的L-芐基-谷氨酸酯聚合物；γ-芐基-L-谷氨酸-N-羧基酸酐單體與炔基化酰胺-胺聚合物引發劑中一級氨基的摩爾比為5至100，溶液聚合反應在25℃條件下進行，聚合反應時間為48小時。本發明的方法為制備可“點擊”功能化的可降解聚肽基生物材料提供了一種簡單而有效的途徑，為設計新型的可降解生物活性材料、藥物控釋載體等提供了切實有效的途徑。
文檔編號C08G69/00GK101319047SQ20081004045
公開日2008年12月10日 申請日期2008年7月10日 優先權日2008年7月10日
發明者崇 華, 彭松明, 董常明 申請人:上海交通大學