本發明屬于生物醫藥領域，涉及一種合成手性有機胺類化合物的方法。
背景技術：
：為了獲得高位阻的二級胺類化合物，往往需要使用過渡金屬(鈀、銅等)催化有機胺類化合物與鹵代芳香烴化合物反應，構建C-N鍵(Buchwald偶聯反應)，這種方法受反應物的位阻影響很大，大量相關結構的胺類化合物無法采用該策略進行合成。JINGHANGUI等人提出一個合成高位阻有機胺類化合物的方法(SCIENCE，348，886(2015))，如下式所示：他們提出，采用芳香硝基化合物為起始原料，與烯烴在有機鐵化合物的催化下、在苯硅烷及鋅粉/鹽酸存在的體系中，反應得到高位阻的二級胺類化合物。大量以往采用Buchwald偶聯策略以及合成胺類常用的還原胺化策略無法完成的高位阻的二級胺類化合物，通過采用這一合成策略能夠輕松完成。然而，對于含有手性中心的有機胺類化合物的合成，目前仍缺少較好的研究。在有機胺類化合物中，具有高位阻的二級胺結構的非天然氨基酸是應用比較廣泛的一類物質。氨基酸分為天然氨基酸和非天然氨基酸。非天然氨基酸有的是分子設計的結果，利用手性誘導、手性拆分等手段得到所需構型的氨基酸；有一些則是利用天然氨基酸進行修飾，在其側鏈引入某些基團以改變其性質。非天然氨基酸被廣泛應用于醫藥、化妝品添加劑、日用化工等諸多領域。具有光學活性的非天然氨基酸更是廣泛應用于新的生物活性肽的合成開發中，是探索蛋白質結構和功能的一種有效手段。然而，具有高位阻的二級胺結構的非天然氨基酸因其合成難度很大，相關研究也很少。技術實現要素：本發明目的之一在于提供一種合成手性有機胺類化合物的方法。本發明的進一步目的在于提供一種合成高位阻的手性胺類化合物的方法。本發明的進一步目的在于提供一種合成具有二級胺結構的非天然氨基酸的方法。本發明通過以下技術方案實現上述目的：發明提供了一種合成手性有機胺類化合物的方法，其采用具有手性結構的芳香硝基化合物作為起始原料，與烯烴在有機鐵化合物的催化下，在苯硅烷存在的反應體系中進行反應，尤其地，反應體系中存在還原金屬或金屬離子，以及提供質子的弱酸性化合物。作為一種優選的方案，所述的弱酸性化合物選自：含有銨根離子的化合物、甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸中的一種或多種。最為一種最優選的方案，所用的弱酸性化合物為含有銨根離子的化合物，例如，可以是氯化銨、硫酸銨、硫酸氫銨、磷酸二氫銨、磷酸氫二銨或甲酸銨。在本發明的一個優選的實施例中，采用的弱酸性化合物為氯化銨。本發明在JINGHANGUI等人的合成高位阻有機胺類化合物的基礎上，針對手性有機胺的特定作了改進。JINGHANGUI的方案中采用鋅粉與鹽酸在高溫條件下(60℃)作為還原試劑，對于含有手性中心的化合物而言，消旋化副反應將無法避免，這嚴重影響了該方法在手性胺類化合物中的應用。發明人發現，在反應的第二階段，需要改用還原金屬及特定的弱酸性化合物作為還原劑，能大大減少了消旋的發生。強酸強堿及高溫條件都是在制備手性化合物以及手性化合物參與反應的時候需要極力避免的。本發明采用了弱酸性的化合物可以極大地降低消旋化反應。進一步地，發明人發現不同的弱酸性化合物的選擇仍然會很大程度上影響反應的手性純度。這是因為不同化合物電離產生的質子將與手性中心的質子產生不同程度的SN2機理的取代反應，從而不同程度地導致導致手性化合物的手性中心部分消旋。為了降低酸性化合物對產物手性純度的影響，需要對反應的試劑進行嚴格篩選。在這方面，發明人作了多次方案的篩選。盡管存在多種可接受的方案，但最優的選擇為含有銨根離子的化合物。在本發明的特別優選的實施例中，采用含有銨根離子的化合物作為弱酸性化合物使用，此時產物的手性純度可高達98.5％-99.3％，這樣的手性純度完全可以作為優質產品使用。而當采用其他弱酸性化合物時(例如，甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸等)，盡管可以較大程度地降低消旋化反應，但產物的手性純度無法達到如前者接近100％的情況，而是在90％左右徘徊。作為非限制性的例子，所述的還原金屬或金屬離子為Fe、Zn、二價鐵離子、二價錫離子，例如氯化亞鐵、氯化亞錫等。作為本發明的一種實施方式，起始原料采用了手性氨基酸。在本發明的一個實施例中，本發明采用有機鐵作為催化劑，在苯硅烷、乙醇體系中硝基化合物與烯烴反應，在還原金屬/氯化銨的作用下，得到目標產物含有高位阻的二級胺結構的非天然氨基酸。本發明所述方法的反應條件可在可接受的條件下進行。作為可選的實施方式，反應溫度為25～80℃，優選50-70℃，更優選60℃；反應時間為30～180min，優選40-70min，更優選60min。弱酸性化合物的用量為：：5～50equ.,優選20～40equ.更優選35equ.。下表顯示了本發明中涉及的縮寫及相應含義。表1.本發明涉及的英文縮寫含義縮寫及英文含義Fmoc9-芴甲氧羰基Fe(acac)3三乙酰丙酮鐵(III)PhSiH3苯硅烷Fe鐵粉NH4ClL氯化銨Buchwald偶聯反應人名反應與現有技術相比，本發明具有以下有益效果：本發明首次針對具有手性結構的有機胺類化合物的合成，摸索出適合的反應體系，以阻止反應過程的消旋化反應，使得反應產物的手性純度可達到高達99％以上。本發明的方法可以適用于合成含有高位阻的二級胺結構的非天然氨基酸，這具有極大的現實意義。具體實施方式實施例1：(S)-Fmoc-3-(4-(1-甲基環戊-1-胺基)吲哚)丙氨酸甲酯的合成Fmoc-S-4-硝基色氨酸(4.85g,10mmol)、Fe(acac)3(1.06g,3mmol,30mol％)及乙醇(50mL)加入到三口圓底燒瓶中，室溫條件下攪拌5分鐘，加入亞甲基環戊烷(2.50g,30mmol),然后緩慢加入苯硅烷(2.16g，20mmol)。將裝有混合溶液圓底燒瓶轉移至預熱至60℃的油浴加熱器中，保溫攪拌1.0小時。然后體系自然冷卻至室溫，向反應體系中加入還原鐵粉(16.8g，300mmol)及氯化銨飽和溶液(50mL)，然后升溫至60℃，保溫攪拌1.0小時。體系中加入乙醇(50mL)，趁熱用鋪有硅藻土的過濾裝置過濾，濾餅用熱的乙醇洗滌，濾液冷至室溫，再次過濾，濾液濃縮至干，加入100mL乙酸乙酯溶解殘余物，加入50mL飽和碳酸氫鈉洗滌乙酸乙酯溶液，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮至干，殘余物用硅膠柱層析純化，得到白色固體3.0g，收率56.1％。手性純度99.2％。實施例2：(S)-Fmoc-3-(4-(1-甲基環戊-1-胺基)吲哚)丙氨酸甲酯的合成Fmoc-S-4-硝基色氨酸(4.85g,10mmol)、Fe(acac)3(1.06g,3mmol,30mol％)及乙醇(50mL)加入到三口圓底燒瓶中，室溫條件下攪拌5分鐘，加入亞甲基環戊烷(2.50g,30mmol),然后緩慢加入苯硅烷(2.16g，20mmol)。將裝有混合溶液圓底燒瓶轉移至預熱至60℃的油浴加熱器中，保溫攪拌1.0小時。然后體系自然冷卻至室溫，向反應體系中加入鋅粉(19.5g，300mmol)及氯化銨飽和溶液(50mL)，然后升溫至60℃，保溫攪拌1.0小時。體系中加入乙醇(50mL)，趁熱用鋪有硅藻土的過濾裝置過濾，濾餅用熱的乙醇洗滌，濾液冷至室溫，再次過濾，濾液濃縮至干，加入100mL乙酸乙酯溶解殘余物，加入50mL飽和碳酸氫鈉洗滌乙酸乙酯溶液，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮至干，殘余物用硅膠柱層析純化，得到白色固體2.8g，收率53.0％。手性純度98.6％。實施例3：(S)-Fmoc-3-(4-(1，1-二甲基-4-羥基丁-1-胺基)吲哚)丙氨酸甲酯的合成Fmoc-S-4-硝基色氨酸(4.85g,10mmol)、Fe(acac)3(1.06g,3mmol,30mol％)及乙醇(50mL)加入到三口圓底燒瓶中，室溫條件下攪拌5分鐘，加入4-甲基戊-4-烯-1-醇(3.0g,30mmol),然后緩慢加入苯硅烷(2.16g，20mmol)。將裝有混合溶液圓底燒瓶轉移至預熱至60℃的油浴加熱器中，保溫攪拌1.0小時。然后體系自然冷卻至室溫，向反應體系中加入還原鐵粉(16.8g，300mmol)及氯化銨飽和溶液(50mL)，然后升溫至60℃，保溫攪拌1.0小時。反應液冷至室溫，過濾，濾液中加入100mL乙酸乙酯，然后加入50mL飽和碳酸氫鈉，混合分層后，收集乙酸乙酯層并用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮至干，殘余物用硅膠柱層析純化，得到白色固體2.27g，收率41.0％。手性純度98.7％。實施例4：(S)-Fmoc-3-(3-(1，1-二甲基-4-羥基丁-1-胺基)-4-羥基苯基)丙氨酸甲酯的合成Fmoc-S-4-硝基酪氨酸(4.62g,10mmol)、Fe(acac)3(1.06g,3mmol,30mol％)及乙醇(50mL)加入到三口圓底燒瓶中，室溫條件下攪拌5分鐘，加入4-甲基戊-4-烯-1-醇(3.0g,30mmol),然后緩慢加入苯硅烷(2.16g，20mmol)。將裝有混合溶液圓底燒瓶轉移至預熱至60℃的油浴加熱器中，保溫攪拌1.0小時。然后體系自然冷卻至室溫，向反應體系中加入還原鐵粉(11.2g，200mmol)及氯化銨飽和溶液(40mL)，然后升溫至60℃，保溫攪拌1.0小時。反應液冷至室溫，過濾，濾液中加入100mL乙酸乙酯，然后加入50mL飽和碳酸氫鈉，混合分層后，收集乙酸乙酯層并用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮至干，殘余物用硅膠柱層析純化，得到白色固體1.65g，收率31.0％。手性純度98.5％。實施例5：(S)-Fmoc-3-(3-(1，1-二甲基-4-羥基丁-1-胺基)-4-羥基苯基)丙氨酸甲酯的合成Fmoc-S-4-硝基酪氨酸(4.62g,10mmol)、Fe(acac)3(1.06g,3mmol,30mol％)及乙醇(50mL)加入到三口圓底燒瓶中，室溫條件下攪拌5分鐘，加入4-甲基戊-4-烯-1-醇(3.0g,30mmol),然后緩慢加入苯硅烷(2.16g，20mmol)。將裝有混合溶液圓底燒瓶轉移至預熱至60℃的油浴加熱器中，保溫攪拌1.0小時。然后體系自然冷卻至室溫，向反應體系中加入鋅粉(13.0g，200mmol)及氯化銨飽和溶液(40mL)，然后升溫至60℃，保溫攪拌1.0小時。反應液冷至室溫，過濾，濾液中加入100mL乙酸乙酯，然后加入50mL飽和碳酸氫鈉，混合分層后，收集乙酸乙酯層并用用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮至干，殘余物用硅膠柱層析純化，得到白色固體2.39g，收率45.0％。手性純度98.9％。實施例6：(S)-Fmoc-3-(4-(1-甲基環戊-1-胺基)吲哚)丙氨酸甲酯的合成Fmoc-S-4-硝基色氨酸(4.85g,10mmol)、Fe(acac)3(1.06g,3mmol,30mol％)及乙醇(50mL)加入到三口圓底燒瓶中，室溫條件下攪拌5分鐘，加入亞甲基環戊烷(2.50g,30mmol),然后緩慢加入苯硅烷(2.16g，20mmol)。將裝有混合溶液圓底燒瓶轉移至預熱至60℃的油浴加熱器中，保溫攪拌1.0小時。然后體系自然冷卻至室溫，向反應體系中加入還原鐵粉(16.8g，300mmol)及硫酸銨飽和溶液(50mL，20equ.)，然后升溫至60℃，保溫攪拌1.0小時。體系中加入乙醇(50mL)，趁熱用鋪有硅藻土的過濾裝置過濾，濾餅用熱的乙醇洗滌，濾液冷至室溫，再次過濾，濾液濃縮至干，加入100mL乙酸乙酯溶解殘余物，加入50mL飽和碳酸氫鈉洗滌乙酸乙酯溶液，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮至干，殘余物用硅膠柱層析純化，得到白色固體2.8g，收率52.4％。手性純度99.1％。實施例7：(S)-Fmoc-3-(4-(1-甲基環戊-1-胺基)吲哚)丙氨酸甲酯的合成Fmoc-S-4-硝基色氨酸(4.85g,10mmol)、Fe(acac)3(1.06g,3mmol,30mol％)及乙醇(50mL)加入到三口圓底燒瓶中，室溫條件下攪拌5分鐘，加入亞甲基環戊烷(2.50g,30mmol),然后緩慢加入苯硅烷(2.16g，20mmol)。將裝有混合溶液圓底燒瓶轉移至預熱至60℃的油浴加熱器中，保溫攪拌1.0小時。然后體系自然冷卻至室溫，減壓濃縮移除溶劑，殘余固體中加入甲酸(50mL)，攪拌溶解后向混合溶液中加入還原鐵粉(16.8g，300mmol)，然后升溫至60℃，保溫攪拌1.0小時。體系中趁熱用鋪有硅藻土的過濾裝置過濾，濾餅用甲酸洗滌，濾液冷至室溫，再次過濾，濾液濃縮至干，加入100mL乙酸乙酯溶解殘余物，加入50mL飽和碳酸氫鈉洗滌乙酸乙酯溶液，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮至干，殘余物用硅膠柱層析純化，得到白色固體2.2g，收率41.4％。手性純度90.3％。實施例8：(S)-Fmoc-3-(3-(1，1-二甲基-4-羥基丁-1-胺基)-4-羥基苯基)丙氨酸甲酯的合成Fmoc-S-4-硝基酪氨酸(4.62g,10mmol)、Fe(acac)3(1.06g,3mmol,30mol％)及乙醇(50mL)加入到三口圓底燒瓶中，室溫條件下攪拌5分鐘，加入4-甲基戊-4-烯-1-醇(3.0g,30mmol),然后緩慢加入苯硅烷(2.16g，20mmol)。將裝有混合溶液圓底燒瓶轉移至預熱至60℃的油浴加熱器中，保溫攪拌1.0小時。然后體系自然冷卻至室溫，向反應體系中加入鋅粉(13.0g，200mmol)及氯化銨飽和溶液(40mL)，然后升溫至50℃，保溫攪拌2.0小時。反應液冷至室溫，過濾，濾液中加入100mL乙酸乙酯，然后加入50mL飽和碳酸氫鈉，混合分層后，收集乙酸乙酯層并用用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮至干，殘余物用硅膠柱層析純化，得到白色固體2.25g，收率42.4％。手性純度97.2％。實施例9：(S)-Fmoc-3-(3-(1，1-二甲基-4-羥基丁-1-胺基)-4-羥基苯基)丙氨酸甲酯的合成Fmoc-S-4-硝基酪氨酸(4.62g,10mmol)、Fe(acac)3(1.06g,3mmol,30mol％)及乙醇(50mL)加入到三口圓底燒瓶中，室溫條件下攪拌5分鐘，加入4-甲基戊-4-烯-1-醇(3.0g,30mmol),然后緩慢加入苯硅烷(2.16g，20mmol)。將裝有混合溶液圓底燒瓶轉移至預熱至60℃的油浴加熱器中，保溫攪拌1.0小時。然后體系自然冷卻至室溫，向反應體系中加入鋅粉(13.0g，200mmol)及甲酸銨溶液(40mL，20％w/w)，然后升溫至60℃，保溫攪拌1.0小時。反應液冷至室溫，過濾，濾液中加入100mL乙酸乙酯，然后加入50mL飽和碳酸氫鈉，混合分層后，收集乙酸乙酯層并用用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮至干，殘余物用硅膠柱層析純化，得到白色固體1.11g，收率21.0％。手性純度99.3％。實施例10：(S)-Fmoc-3-(4-(1-甲基環戊-1-胺基)吲哚)丙氨酸甲酯的合成Fmoc-S-4-硝基色氨酸(4.85g,10mmol)、Fe(acac)3(1.06g,3mmol,30mol％)及乙醇(50mL)加入到三口圓底燒瓶中，室溫條件下攪拌5分鐘，加入亞甲基環戊烷(2.50g,30mmol),然后緩慢加入苯硅烷(2.16g，20mmol)。將裝有混合溶液圓底燒瓶轉移至預熱至60℃的油浴加熱器中，保溫攪拌1.0小時。然后體系自然冷卻至室溫，減壓濃縮移除溶劑，殘余固體中加入乙酸(50mL)，攪拌溶解后向混合溶液中加入還原鐵粉(16.8g，300mmol)，然后升溫至60℃，保溫攪拌1.0小時。趁熱用鋪有硅藻土的過濾裝置過濾，濾餅用乙酸洗滌，濾液冷至室溫，再次過濾，濾液濃縮至干，加入100mL乙酸乙酯溶解殘余物，加入50mL飽和碳酸氫鈉洗滌乙酸乙酯溶液，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮至干，殘余物用硅膠柱層析純化，得到白色固體1.8g，收率33.6％。手性純度89.1％。實施例11：(S)-Fmoc-3-(4-(1-甲基環戊-1-胺基)吲哚)丙氨酸甲酯的合成Fmoc-S-4-硝基色氨酸(4.85g,10mmol)、Fe(acac)3(1.06g,3mmol,30mol％)及乙醇(50mL)加入到三口圓底燒瓶中，室溫條件下攪拌5分鐘，加入亞甲基環戊烷(2.50g,30mmol),然后緩慢加入苯硅烷(2.16g，20mmol)。將裝有混合溶液圓底燒瓶轉移至預熱至60℃的油浴加熱器中，保溫攪拌1.0小時。然后體系自然冷卻至室溫，減壓濃縮移除溶劑，殘余固體中加入甲酸(50mL)，攪拌溶解后向混合溶液中加入鋅粉(19.6g，300mmol)，然后升溫至60℃，保溫攪拌1.0小時。體系中趁熱用鋪有硅藻土的過濾裝置過濾，濾餅用甲酸洗滌，濾液冷至室溫，再次過濾，濾液濃縮至干，加入100mL乙酸乙酯溶解殘余物，加入50mL飽和碳酸氫鈉洗滌乙酸乙酯溶液，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮至干，殘余物用硅膠柱層析純化，得到白色固體1.9g，收率35.7％。手性純度91.0％。當前第1頁1 2 3