例如在WO 2013/069731中描述了使用手性催化劑來制備旋光異噁唑啉化合物的方法。具有環絲氨酸取代基的旋光異噁唑啉化合物顯示出了兩種立構中心，立構中心構型對于化合物的生物活性十分重要。根據WO 2013/069731的單體的催化劑是基于金雞納生物堿并且針對異噁唑啉的形成顯示出了高度的對映體選擇性。然而，可以觀察到環絲氨酸立構中心的顯著的外消旋作用，該外消旋作用減少了反應的選擇性并且因此減少了所希望的旋光產物的產量。尤其針對大規模生產這是一個顯著的缺點。
因此，本發明的目的是提供一種用于制備具有環絲氨酸取代基的旋光異噁唑啉化合物的方法，該方法通過使用新型催化劑來改善所希望產物的對映體選擇性。
因此，根據本發明，提供了一種用于制備具有式I的化合物的方法
其中
A1和A2是C-H，或A1和A2中之一是C-H并且另一個是N；
R1是C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基或C3-C6環烷基；
每個R2獨立地是溴、氯、氟或三氟甲基；
R3是氫；
R4是氫、鹵素、甲基、鹵甲基或氰基；
或R3和R4一起形成一個橋接1,3-丁二烯基團；
R5是氯二氟甲基或三氟甲基；
n是2或3；
通過以下來制備：使一種具有式II的化合物
其中
A1、A2、R1、R2、R3、R4、R5和n是如在上述式I之下所定義的，
與羥胺、一種堿和一種手性催化劑反應，其特征在于該手性催化劑是一種具有式III的二聚手性催化劑
其中
每個R6是乙基或乙烯基；
R7、R8、R9和R10是鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵烷硫基、C1-C6烷基磺?；駽1-C6鹵烷基磺?；?/p>
并且X是一種鹵素陰離子、BF4-、PF6-、HSO4-或一種C1-C3烷基磺酸鹽、苯磺酸鹽或甲基-苯磺酸鹽。
取代基的定義中出現的烷基基團可以是直連或支鏈并且例如是甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基。烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、烷基磺?；望u烷基磺酰基基團是衍生自所提及的烷基基團。
鹵素通常是氟、氯、溴或碘，優選是氟、溴或氯。相應地，這也應用于與其他含義相結合的鹵素，例如鹵烷基或鹵烷氧基。
鹵烷基基團優選地具有一個從1至4個碳原子的鏈長。鹵烷基是，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、五氟乙基、1,1-二氟-2,2,2-三氯乙基、2,2,3,3-四氟乙基和2,2,2-三氯乙基；優選三氯甲基、二氟氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、以及二氯氟甲基。
烷氧基是，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基；優選是甲氧基和乙氧基。鹵烷氧基是，例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2,2-二氟乙氧基和2,2,2-三氯乙氧基，優選是二氟甲氧基、2-氯乙氧基和三氟甲氧基。烷硫基是，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基或叔丁硫基，優選是甲硫基和乙硫基。
在本發明的方法中，具有式III的化合物是優選的，其中X是鹵代氨基、BF4-或HSO4-。
優選的C1-C3烷基磺酸鹽和甲基-苯磺酸鹽是甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、丙磺酸鹽、苯磺酸鹽和4-甲基-苯磺酸鹽。
如果n是2，具有式I的化合物優選是由具有式Ia的化合物表示的
根據本發明的方法尤其適用于制備具有式I的化合物，其中
A1和A2是C-H；
R1是C1-C4烷基；
每個R2獨立地是氯、氟或少三氟甲基；優選是氯或氟；
R3是氫；
R4是氫、鹵素、甲基、鹵甲基或氰基；優選是甲基；
R5是三氟甲基；并且
n是2或3。
具有式III的二聚手性催化劑
其中
每個R6是乙基或乙烯基；
R7、R8、R9和R10是鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵烷硫基、C1-C6烷基磺?；駽1-C6鹵烷基磺酰基；
并且
X是鹵代氨基、BF4-或PF6-；是新穎的并且是尤其被開發用于根據本發明的方法。因此，具有式III的二聚手性催化劑代表了本發明的另外的目的。
優選的具有式III的催化劑是以下那些，其中
每個R6是乙烯基；
取代基R7、R8、R9和R10中的每一個具有相同的含義并且代表鹵素，并且X是氯化物、溴化物或BF4-，特別是氯化物或溴化物。
尤其優選的具有式III的催化劑是以下那些，其中
每個R6是乙烯基；
取代基R7、R8、R9和R10中的每一個具有相同的含義并且代表氟或氯，尤其是氟；并且X是氯化物或溴化物。
具有式III的催化劑可以通過以下來制備
使一種具有式IV的化合物
其中
R6是乙基或乙烯基；
與一種具有式V的化合物發生反應
其中R6、R7、R8、R9、R10和X是如針對以上具有式III的化合物所定義的。該方法優選在有機溶劑中進行，例如甲苯或乙腈或甲醇。例如在WO2013/069731中，描述了單體手性催化劑的制備方法。根據本發明，所述的方法可類似地用來制備具有式III的催化劑。具有式IV的化合物是已知的，并且是可商購的或可以根據已知的方法來制備。
例如，具有式V的化合物可以通過使具有式(VI)的化合物
與一種適合的鹵化試劑(例如SOCl2、POCl3、SOBr2、POBr3、PBr3、PCl3、HBr或HCl)發生反應來制備。
另外，具有式V的化合物可以例如通過使具有式(VII)的化合物
(其中R7、R8、R9和R10是如在上述式V之下所定義的)與一種適合的鹵化試劑(例如Cl2、Br2、NCS或NBS)發生反應來制備。
另外，具有式V的化合物可以例如通過使具有式(VIII)的化合物
(其中R7、R8、R9和R10是如在上述式V之下所定義的)與一種適合的鹵甲基化試劑(例如CH2O/HCl、CH2O/HCl/ZnCl2、CH2O/HBr)發生反應來制備。
例如可以根據WO 2011/067272，具體是在18、19頁上方案3中顯示的來制備具有式II的化合物。
根據本發明的方法優選是在適合的有機溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、氯苯、氯仿、甲基叔丁基醚、異丙醇、乙醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙腈、丙腈、2-甲基丙腈、丁腈，優選是1,2-二氯乙烷、2-甲基四氫呋喃、乙腈或二氯甲烷)中，在-78℃至60℃之間的溫度(優選在-20℃和+20℃之間)下，并且以例如0.1M至1M之間的稀釋度進行的。該反應時間通常是在30分鐘和48小時之間，優選在1小時和4小時之間。催化劑的量通常是從0.01至0.4摩爾當量，優選是從0.02至0.2摩爾當量。羥胺的量是從1至10當量，優選是從1.0至1.2當量。此類反應通常是在一種堿的存在下進行。適合的堿包括堿性氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，優選氫氧化鈉，以在0.05和2當量之間的常用量。優選地，使用的堿的量是從0.05至1.0當量。該反應可以在水的存在下進行。
制備實例：
以下縮寫用于本節：s＝單峰；bs＝寬單峰；d＝二重峰；dd＝雙二重峰；dt＝雙三重峰；t＝三重峰；tt＝三三重峰；q＝四重峰；sept＝七重峰；m＝多重峰；Me＝甲基；Et＝乙基；Pr＝丙基；Bu＝丁基；M.p.＝熔點；RT＝保留時間；M＝分子質量。
以下的LC-MS方法用來表征這些化合物：
方法A
光譜記錄在來自沃特斯公司的質譜儀(SQD或ZQ單四極桿質譜儀)上，其裝備有一種電噴射源(極性：正離子或負離子，毛細管：3.00kV，錐孔范圍：30-60V，萃取器：2.00V，源溫度：150℃，去溶劑化溫度：350℃，錐孔氣體流量：0L/Hr，去溶劑化氣體流量：650L/Hr，質量范圍：100至900Da)和一種來自沃特斯公司的Acquity UPLC：二元泵，加熱柱室以及二極管陣列檢測器。溶劑脫氣裝置，二元泵，加熱柱室以及二極管陣列檢測器。柱：沃特斯UPLC HSS T3，1.8μm，30x2.1mm，溫度：60℃，DAD波長范圍(nm)：210至500，溶劑梯度：A＝水+5％MeOH+0.05％HCOOH，B＝乙腈+0.05％HCOOH：梯度：梯度：0min 0％B，100％A；1.2-1.5min 100％B；流量(ml/min)0.85。
方法B
光譜記錄在來自沃特斯公司的質譜儀(SQD或ZQ單四極桿質譜儀)上，其裝備有一種電噴射源(極性：正離子或負離子，毛細管：3.00kV，錐孔范圍：30-60V，萃取器：2.00V，源溫度：150℃，去溶劑化溫度：350℃，錐孔氣體流量：0L/Hr，去溶劑化氣體流量：650L/Hr，質量范圍：100至900Da)和一種來自沃特斯公司的Acquity UPLC：二元泵，加熱柱室以及二極管陣列檢測器。溶劑脫氣裝置，二元泵，加熱柱室以及二極管陣列檢測器。柱：沃特斯UPLC HSS T3，1.8μm，30x2.1mm，溫度：60℃，DAD波長范圍(nm)：210至500，溶劑梯度：A＝水+5％MeOH+0.05％HCOOH，B＝乙腈+0.05％HCOOH：梯度：梯度：0min 0％B，100％A；2.7-3.0min 100％B；流量(ml/min)0.85。
手性HPLC是在沃特斯UPLC–Hclass，DAD檢測器沃特斯UPLC上進行，采用柱DaicelID，5μl，0.46cm x 25cm，流動相：Hept/EtOAc 70/30，流速：1.0mL/min，檢測：265nm，樣品濃度：1mg/mL在DCM/iPrOH 50/50中，注入：2μl。自由基代表甲基基團。
根據WO 2013/069731來制備(XI)。
將[2,3,5,6-四氟-4-(羥甲基)苯基]甲醇XV(5.0g)與在乙酸中的HBr(5.7mol/L，41ml)混合。將該合成的深橙色溶液在環境溫度下攪拌16小時。添加10mL的乙酸并且攪拌再繼續20小時。處理(work up)：將橙色懸浮液用乙酸乙酯進行稀釋-->橙色溶液。將該溶液轉移至另外的漏斗中并且將其滴加至冷的飽和Na2CO3溶液中(氣體釋放)。在添加結束時，將該反應化合物再攪拌20分鐘。然后將水層(懸浮液)用乙酸乙酯萃取兩次。將該有機層用飽和的Na2CO3溶液洗滌兩次并且用鹽水洗滌一次。然后將其經Na2SO4干燥、過濾并且蒸發以給出呈淡黃色固體的7.5g的產物XVI。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝4.52(s,4H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝142.36。
將無水乙腈(200ml)添加至奎寧(6.5g，西格瑪奧德里奇(Sigma Aldrich))和1,4-雙(溴甲基)-2,3,5,6-四氟-苯(12.5g)的混合物中并且將其在40℃下，在氬氣下攪拌過夜。將固體過濾，并且用乙腈洗滌兩次并用二乙醚洗滌一次。將其在減壓下干燥以給出呈米色固體的18.0g的產物XVII。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝8.83(d,2H,J＝4.4),8.02(d,2H,J＝8.3),7.80-7.79(m,2H),7.51(d,2H,J＝4.9),7.44(br.s,2H),6.81(br.s,2H),6.58(br.s,2H),5.82-5.76(m,2H),5.62(d,2H,J＝12.8),5.13-5.03(m,4H),4.83(d,2H,J＝12.8),4.20(br.s,6H),4.03(s,6H),3.86(br.s,2H),3.68(br.s,2H),2.87(br.s,2H),2.24(br.s,2H),2.17(br.s,2H),2.05(d,2H),1.89(br.s,2H),1.44(t,2H)。
LC-MS(ES+):m/z＝413(M-569)RT＝0.76(方法A)
將1,2,4,5-四氯-3,6-雙(氯甲基)苯(482mg)和奎寧(1.0g，西格瑪奧德里奇(Sigma Aldrich))與無水乙腈(15ml)進行混合。將該反應混合物在室溫下攪拌一晚并且在65℃下攪拌5天。然后將其進行過濾并且將固體用冷的乙腈洗滌兩次以給出呈米色固體的959mg的產物XIX。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝8.83(d,2H,J＝4.4),8.02(d,2H,J＝9.2),7.80(d,2H,J＝4.4),7.50(d,2H),7.40(m,2H),6.99(d,2H),6.60(br.s,2H),5.89-5.74(m,4H),5.08-5.00(m,6H),4.51-4.45(m,3H),4.26-4.24(m,2H),4.07-4.00(m,7H),3.77(br.s,2H),2.78(d,2H),2.17(br.s,2H),2.07(m,4H),1.98(br.s,2H),1.84(br.s,2H),1.41-1.38(m,2H)。LC-MS(ES-):m/z＝445(M-513)RT＝0.83(方法A)
將1,4-雙(氯甲基)-2,3,5,6-四甲基-苯(428mg)和奎寧(1.2g，西格瑪奧德里奇(Sigma Aldrich))與無水乙腈(18.5mL)在氬氣下進行混合。將其在室溫下攪拌過夜并且在55℃下攪拌2天。將反應混合物冷卻至室溫并且緩慢倒入二乙醚中。將懸浮液過濾以給出呈淺棕色固體的1.07g的XXI。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝8.85-8.83(m,2H),8.02(d,3H,J＝9.2),7.82(t,2H,J＝2x5.4),7.52-7.49(m,4H),7.04(d,1H,J＝3.7),6.98(d,1H,J＝3.7),6.78(d,2H,J＝12.1),5.81-5.72(m,4H),5.09-5.00(m,5H),4.86(d,2H,J＝14.3),4.23(br.s,4H),4.04(d,6H,J＝12.1),3.55(d,4H,J＝9.9),3.37-1.37(m,24H)。LC-MS(ES-):m/z＝484(M-394)RT＝0.72(方法A)
向在乙腈(4ml)中的XVII的懸浮液(500mg，0.508mmol)中添加KBF4(0.320g，2.54mmol)。將該反應混合物在室溫攪拌2.5天。將乙醚添加至反應混合物中。將生成的沉淀物濾出并且用水洗滌。將該沉淀物溶解于甲醇和二氯甲烷的混合物中，并且在減壓下蒸發以提供呈米色固體的XXXII(474mg)。
IR(薄膜)1621、1496、1292、1241、1025cm-1
向在乙腈(4ml)中的催化劑XVII的懸浮液(500mg，0.508mmol)中添加KPF6(0.467g，2.54mmol)。將該反應混合物在室溫攪拌2.5天。將乙醚添加至反應混合物中。將生成的沉淀物濾出并且用水洗滌。將該沉淀物溶解于甲醇和二氯甲烷的混合物中，并且在減壓下蒸發以提供呈棕色固體的XXXIII(433mg)。
IR(薄膜)1621、1497、1293、1241、1026、928、826cm-1
將根據本發明的催化劑的選擇性與根據現有技術的結構上接近的催化劑進行比較。結果在下表1中給出(自由基代表甲基基團)：
通用程序(基于WO 2013/069731)：
將0.32mmol的XXIV(E/Z>99:1，R/S＝99:1)溶解于4mL的二氯甲烷中。添加0.06mmol或0.03mmol的催化劑(如下所示)。將反應混合物冷卻至-20℃，順序地添加0.7mmol的10M氫氧化鈉溶液、0.054ml的水和0.64mmol的50％的水性羥胺。將反應混合物在-20℃下大力攪拌20h并且通過手性HPLC(非對映異構體的比例)和1H NMR(轉化)進行分析。
表1：與現有技術中已知的催化劑的對比數據：
(*)起始材料的86％的轉化。對于所有其他運行，觀察到了起始材料的高于>95％的轉化。
根據WO 2011/104089和WO 2011/067272的化合物XXX
根據WO 2002/05953的化合物XXXI
表2：在不同的反應條件下根據本發明的催化劑的實例
通用程序：
將0.32mmol的XXIV(E/Z>99:1，R/S＝99:1)溶解于4mL的二氯甲烷中。添加催化劑0.06mmol。將反應混合物冷卻至-20℃，順序地添加0.7mmol的10M氫氧化鈉溶液、0.054ml的水和0.64mmol的50％的水性羥胺。將反應混合物在-20℃下大力攪拌20h并且通過手性HPLC(非對映異構體的比例)和1H NMR(轉化)進行分析。
對于所有運行，觀察到了起始材料的高于>95％的轉化。
表3：在不同的反應條件下根據本發明的催化劑的選擇性：
通用程序：
將XXVI(E/Z>99:1，R/S>99:1)和催化劑XVII在給定溶劑中在反應溫度下進行攪拌。順序地添加堿的水性5-10M溶液和50％的水性羥胺。將該反應混合物在給定溫度下大力攪拌。對其通過手性HPLC(非對映異構體的比例)和1H NMR使用1,3,5-三甲氧基苯作為標準品(產量確定)進行分析。